ACTUALIZACIÓN
Enfermedades autoinflamatorias en pediatría
Autoinflammatory diseases in pediatrics
Dra. Silvia M. Meiorina, Dra. Graciela Espadaa y Dr. Carlos Rosèb
a. Servicio de
Reumatología.
Hospital de Niños "Ricardo Gutiérrez" Argentina
b. Nemours/Alfred I.
duPont Hospital for
Children. Delaware,
Estados Unidos.
Correspondencia: Dra. Silvia Mónica Meiorin: smeiorin@hotmail.com Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 21-1-2013
Aprobado: 1-2-2013
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2013.237
RESUMEN
Los síndromes autoinflamatorios monogénicos están causados por mutaciones en los genes que codifican proteínas que tienen un papel fundamental en la regulación de la respuesta inflamatoria. Debido a su origen genético, suelen iniciarse en la niñez. Clínicamente se caracterizan por episodios recurrentes de inflamación sistémica (fiebre junto con diferentes manifestaciones clínicas, como exantema, serositis o artritis), asociados a la elevación de los reactantes de fase aguda. Durante los intervalos asintomáticos, se alcanza el bienestar clínico y la normalización de los parámetros inflamatorios. La amiloidosis representa una grave complicación a largo plazo. Se analizará la presentación clínica y las estrategias terapéuticas de estas enfermedades en pediatría.
Palabras clave: Enfermedades autoinflamatorias hereditarias; Fiebres periódicas hereditarias; Inflamasoma.
ABSTRACT
Monogenic autoinflammatory syndromes are caused by mutations in protein-coding genes that have a pivotal role in the regulation of the inflammatory response. Due to their genetic nature, most of these syndromes usually begin during childhood. They are clinically characterized by recurrent episodes of systemic inflammation (fever with different clinical manifestations, such as skin rash, serositis or arthritis) associated with elevation of acute phase reactants. During symptom-free intervals, patients achieve clinical well-being and normalize infammatory parameters. Amyloidosis is a serious long-term complication. In this update we will discuss the clinical presentation and therapeutic strategies for these diseases in pediatrics.
Key words: Hereditary autoinflammatory diseases; Hereditary periodic fever syndromes; Inflammasome.
Los síndromes autoinflamatorios
incluyen enfermedades secundarias
a mutaciones en genes codificantes
de proteínas que cumplen un
papel clave en la regulación de la
respuesta inflamatoria. Debido a
su naturaleza genética, la mayoría
tienen un inicio temprano, en algunos
casos dentro de las primeras horas
de vida, mientras que muy rara vez
comienzan en la edad adulta. Debido
a su baja frecuencia y a su reciente
identificación, es habitual el retraso en
el diagnóstico.1,2
Clínicamente, la mayoría de
los pacientes presentan episodios
recurrentes de inflamación sistémica,
consistentes en fiebre, asociada a
reactantes de fase aguda elevados
y diversas manifestaciones clínicas,
como serositis, artritis y exantema,
separados por intervalos sin síntomas,
con la recuperación del bienestar físico
y la normalización de los parámetros
de laboratorio.1,2
Las características clínicas son
similares a las de las infecciones o
las enfermedades autoinmunitarias;
sin embargo, no hay evidencia de
patógenos, autoanticuerpos o
células T antígeno-específicas. El
avance en la comprensión de las
bases moleculares y celulares de la
inmunidad innata permitió reconocer
la distinción entre enfermedad
autoinmunitaria y autoinflamatoria.
Desde el punto de vista patogénico,
ambas se caracterizan por la
activación crónica del sistema
inmunitario, que eventualmente
conduce a la inflamación tisular
en un huésped genéticamente
predispuesto. Sin embargo, los
efectores de daño son diferentes en
los dos grupos de enfermedades:
en las autoinflamatorias, el sistema
inmunitario innato directamente
causa inflamación, mientras que en
las autoinmunitarias, el sistema innato
activa al adaptativo que, a su vez, es el
responsable de la inflamación.3-5
Inflamasoma
Los patógenos y las señales
de peligro son reconocidos por
receptores de patrones (TLR-NLR),
los cuales activan diferentes cascadas
de señalización que conducen a la
respuesta inflamatoria. Uno de ellos,
NALP3, es de particular interés
porque forma el andamiaje central de
una proteína compleja denominada
inflamasoma. El inflamasoma es una
plataforma molecular responsable
de la activación de las citocinas
proinflamatorias IL-1ß e IL-18. La
activación de la proteína NALP3 por
diferentes agonistas despliega esta
molécula y permite su ensamblaje con
otros componentes del inflamasoma
(cardinal, ASC y procaspasa 1). Esta
oligomerización del inflamasoma
induce la degradación de la
procaspasa 1 a su forma activa, lo que da lugar a la generación de IL-1ß activa desde
su precursor inactivo pro-IL1ß. Esta citocina
se libera del citoplasma y desencadena una
respuesta inflamatoria, que incluye la producción
de reactantes de fase aguda por el hígado, induce
fiebre (a través del centro termorregulador
en el hipotálamo), estimula la activación de
linfocitos y neutrófilos, y también actúa sobre
el hueso estimulando su resorción y el daño del
cartílago. Cuando las proteínas reguladoras del
inflamasoma se encuentran mutadas alteran el
normal funcionamiento de este, lo que conduce a
un estado anormal de hiperinflamación.6-8
Debido a la identificación de nuevos
genes y proteínas disfuncionales, el espectro
y el reconocimiento de los síndromes
autoinflamatorios se hallan en constante
expansión (Tabla 1).
Tabla 1. Enfermedades autoinflamatorias. Clasificación, genes y modelo de transmisión
PAPA: síndrome de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné.
DIRA: síndrome de deficiencia del antagonista.
Fiebres periódicas hereditarias
Fiebre mediterránea familiar
Es la más frecuente de las enfermedades
autoinflamatorias, de herencia autosómica
recesiva relacionada con mutaciones en el gen MEFV (fiebre mediterránea), que codifica
la proteína pirina, la cual tiene una función
reguladora sobre el inflamasoma. La presencia
de la proteína mutada favorecería el ensamblaje
del inflamasoma y permitiría la liberación masiva
de IL-1ß.8 Esta enfermedad tiene una típica
distribución étnica y predomina en turcos, judíos
no askenazíes, árabes y armenios, pero también se
presenta en poblaciones del norte de África y del
Mediterráneo oriental. Entre los dos primeros la
frecuencia de portadores de mutaciones es muy
alta y varía de 1:3 a 1:6.1,2
En más del 60% de los casos, la enfermedad
se inicia antes de los 5 años de edad y para los 20
años el 90% de los pacientes ya han presentado
manifestaciones clínicas.9 Los episodios de fiebre
son breves (1 a 3 días), casi siempre asociados a
dolor peritoneal o pleural debido a la aparición
de serositis. El 75% de los pacientes presentan
oligoartritis asimétrica y no destructiva, mientras
que un eritema de tipo erisipela sobre el tobillo o
el dorso del pie es un hallazgo infrecuente, pero
altamente sugestivo de la enfermedad. Puede
observarse mialgia durante el episodio febril, y rara vez prolongarse con una duración de 6
semanas. Las manifestaciones neurológicas son
infrecuentes en la niñez.1,2,9 Se ha comunicado
una mayor frecuencia de vasculitis (púrpura
de Schoenlein- Henoch, panarteritis nudosa y
enfermedad de Behçet), como también nefropatía
por IgA y glomerulonefritis proliferativa difusa.10 Durante los episodios febriles se observa
neutrofilia y elevación de los reactantes de fase
aguda.
La complicación a largo plazo más grave es la
amiloidosis, cuya manifestación más común es la
proteinuria, y eventualmente falla renal, que se
observa después de un tiempo variable del curso
de la enfermedad.
La mayoría de las mutaciones se localizan
en el exón 10,11 en particular las alteraciones
moleculares fundadoras, como V726A, M694V,
M694I y M608I. La presencia de la mutación
M694V se ha asociado a una enfermedad
más grave y, en particular, a la aparición de
amiloidosis; sin embargo, esta asociación no está presente en todas las poblaciones.12
El tratamiento de elección es la colchicina,13 en dosis de 1 mg/día en los adultos, hasta un
máximo de 2 mg/día en los que no responden.
En los niños menores de 5 años, la dosis inicial es< 0,5 mg/día.
El uso de colchicina reduce en gran medida
la incidencia de amiloidosis y previene la
recurrencia de los ataques de la enfermedad. En
la era precolchicina, la prevalencia de amiloidosis
era de 60% a 80%.1 En las dos terceras partes de
los pacientes los episodios febriles remiten por
completo, mientras que en un 20% a 30% hay
una mejoría significativa, con reducción de su
frecuencia y gravedad. Un pequeño porcentaje
(5% a 10%) no responde a la medicación, debido
principalmente a la baja adherencia al tratamiento.
Los tratamientos biológicos, los bloqueantes de
TNF-a y especialmente los inhibidores de IL-1
son una alternativa para los pacientes refractarios
a la colchicina o con intolerancia a ella, y también
en el caso de complicaciones (amiloidosis) o
asociación con vasculitis.14,18
Fiebre periódica asociada a deficiencia
de mevalonato-cinasa
Se la reconoce también con el nombre de
síndrome de hiper-IgD, puesto que ese hallazgo
se asoció inicialmente al desarrollo de esta forma
clínica. Predomina en las poblaciones del norte
de Europa, principalmente Holanda y Francia.
Es de herencia autosómica recesiva vinculada a mutaciones en el gen que codifica la enzima
mevalonato-cinasa, esencial en la vía de la
síntesis del colesterol y de los isoprenoides, que
participan en diferentes procesos celulares.1,2 Su
actividad disminuida y, por ende, la deficiencia
de los factores finales de esta vía, causaría un
incremento en la secreción de IL-1ß.19 Esta
enfermedad no constituye una inflamosomopatía
propiamente dicha, ya que la enzima mevalonato-cinasa no forma parte de esa estructura.
Suele iniciarse en el primer año de vida y
muchas veces los episodios son desencadenados
por las inmunizaciones. La fiebre comienza de
manera abrupta, dura 4 a 6 días y se acompaña de
irritabilidad, dolor abdominal, vómitos y diarrea.
Es frecuente la aparición de linfadenopatías
y esplenomegalia. Las manifestaciones
mucocutáneas son comunes e incluyen máculas
eritematosas, lesiones urticarianas y aftas
bucales. Predominan las artralgias sobre la
artritis simétrica. Los brotes de la enfermedad
recurren cada dos meses aproximadamente.20-21 Los síntomas suelen aliviarse con el desarrollo,
pero pueden progresar en la edad adulta. La
amiloidosis como complicación se describió rara
vez.22,23 Durante los ataques se observa neutrofilia
y aumento de los parámetros inflamatorios. Los
valores séricos elevados de IgD (>100 UI/mL),
tanto de manera basal como durante los ataques,
se consideraban en el pasado un marcador de la
enfermedad.20 También se comunica un aumento
concomitante de IgA. Durante los episodios
febriles hay un incremento de la excreción deácido mevalónico en la orina.
La mutación más común en el gen MVK es
la variante V377I, habitualmente asociada a un
fenotipo leve.
Los ataques febriles suelen responder
notablemente a la administración de un curso
corto de corticosteroides (metilprednisona 1 mg/kg/día); sin embargo, dada la alta frecuencia de
las crisis, algunos pacientes requieren tratamiento
continuo. En estas circunstancias, el uso de
fármacos biológicos (etanercept, inhibidores de
IL-1) ha permitido controlar la recurrencia de los
ataques en algunos informes anecdóticos.14,21,24,27 Otros tratamientos, como talidomida, colchicina
y simvastatina, no mostraron eficacia.28,29
Síndrome autoinflamatorio asociado al receptor
de TNF (TRAPS)
Es un trastorno de herencia autosómica
dominante causado por mutaciones en el receptor
de TNF, codificado por el gen TNFRSF1A. Afecta mayormente a personas del norte europeo, si
bien se lo describió en casi todos los gruposétnicos.1
La mitad de las mutaciones relacionadas
con la enfermedad dan lugar a sustituciones de
aminoácidos en los dominios ricos en cisteína del
receptor TNF maduro, produciendo cambios en
la estructura terciaria de este. Estas mutaciones
muestran mayor penetrancia con un fenotipo y
un curso más graves de la enfermedad. Por el
contrario, las mutaciones como R92Q y P46L se
asocian a menor penetrancia y a un curso más
leve.1,30
En condiciones normales, la activación del
receptor TNF por TNF causa la activación de
una proteasa que permite el desprendimiento
del receptor de la superficie celular. Este proceso
produce una disminución de la señalización
celular del TNF, y el receptor desprendido
puede unirse a TNF libre y limitar la respuesta
inflamatoria. En los pacientes afectados por el
síndrome, hay un defecto del desprendimiento
del receptor que produce una continua
señalización por TNF que deviene en una
respuesta inflamatoria.30,31
Otros mecanismos involucrados señalan que
el receptor mutado es retenido en el retículo
endoplásmico en vez de tener un tráfico
normal hacia la superficie de la célula, donde
podría activar señales estimulatorias o inducir
estrés intracelular y tal vez la activación del
inflamasoma. Todos ellos ocasionan el estado
hiperinflamatorio característico de los pacientes
con TRAPS.30,31
Comienza en la edad pediátrica, con fiebre
prolongada de 1 a 3 semanas, con intervalos
sin síntomas de duración variable. Son
frecuentes el dolor abdominal y torácico debido
a la inflamación de las serosas y la erupción
macular migratoria que aparece en el torso o
las extremidades. Estas lesiones son dolorosas
y calientes, y cuando afectan los miembros
se asocian a mialgias debido al desarrollo de
una fascitis monocítica subyacente. También
pueden observarse placas o parches anulares.
La afectación ocular se caracteriza por edema
periorbitario y conjuntivitis. Las artralgias y la
artritis comprometen las grandes articulaciones.
Los ataques se asocian a un aumento de los
parámetros inflamatorios, incluido el nivel de
amiloide A sérico (SAA). La elevación persistente
de SAA y PCR en los intervalos asintomáticos
denota un curso subcrónico de la enfermedad. La
amiloidosis renal representa la complicación más
grave a largo plazo (prevalencia 14% a 25%).1,2
Los episodios febriles responden
satisfactoriamente al tratamiento con
metilprednisona, pero la duración prolongada
de los ataques y el curso crónico tornan a los
pacientes dependientes de los esteroides. La
toxicidad asociada limita su uso; en estos casos
se ha comunicado la utilización de agentes
biológicos, con diferentes respuestas.14,33,35 Mientras que el etanercept ha sido útil para
prevenir los brotes de la enfermedad y para
el tratamiento de la amiloidosis en algunos
pacientes,33 los anticuerpos monoclonales anti-TNF (adalimumab, infliximab) se han asociado
a un agravamiento de la enfermedad.14,36 Para
los pacientes en quienes la terapia anti-TNF no
es eficaz para controlar la inflamación, otras
alternativas, como los bloqueantes de IL-1,
obtienen una excelente respuesta.14,37,38
Criopirinopatías
Son trastornos autosómicos dominantes
caracterizados por diferentes mutaciones en un
solo gen CIAS1 (también conocido como NALP-3
o PYPAF1), que codifica una proteína llamada
criopirina. Las criopirinopatías agrupan tres
entidades: el síndrome autoinflamatorio familiar
por frío o urticaria familiar por frío, el síndrome
de Muckle-Wells y la enfermedad inflamatoria
multisistémica de inicio neonatal (NOMID, de
acuerdo a sus siglas en inglés), que representan
un espectro clínico de menor a mayor gravedad
respectivamente.
La criopirina es miembro de la subfamilia de
proteínas citoplasmáticas NALP y constituye
el andamiaje del denominado inflamasoma.
Ante la presencia de determinados estímulos, se
oligomeriza y se une a la proteína adaptadora
ASC. Esta asociación activa directamente a la
enzima caspasa 1, la cual convierte pro-IL-1ß en su forma madura IL-1ß. Así, el inflamasoma
activado induce la liberación masiva de esta
citocina proinflamatoria y lleva a un estado de
hiperinflamación.1,2,8
La urticaria familiar por frío es la forma más
leve de criopirinopatía y se caracteriza por fiebre
de corta duración y exantema urticariano, de
menos de 24 horas de duración, inducido por la
exposición al frío. Son comunes las artralgias, la
conjuntivitis, y también la cefalea, las náuseas, la
transpiración y el cansancio.39
Los pacientes con el síndrome de Muckle-Wells tienen episodios recurrentes de fiebre
y urticaria desde la infancia. El cuadro clínico
es similar al de la urticaria familiar, pero no estrictamente desencadenado por el frío. Durante
el curso de la enfermedad puede aparecer sordera
neurosensorial y artritis.39
La enfermedad inflamatoria multisistémica de
inicio neonatal representa el fenotipo más grave;
aparece en las primeras semanas de vida, con una
erupción similar a la urticaria. Los niños afectados
tienen una facies típica y semejante, caracterizada
por prominencia frontal, nariz en silla de montar
e hipoplasia mediofacial. Desarrollan artritis y
sobrecrecimiento óseo, que predomina en las
rodillas y las extremidades distales de las manos
y los pies. Las manifestaciones del SNC incluyen
meningitis aséptica, atrofia cerebral, aumento
en la presión del LCR, sordera neurosensorial,
papiledema crónico y pérdida de la visión.39,40 Tienen una elevación persistente de los reactantes
de fase aguda, leucocitosis y anemia.
El papel clave de la criopirina en la liberación
de la IL-1ß sugiere el criterio racional de
implementar terapias anti-IL-1. Su administración
(anakinra, canakinumab, rilonacept) muestra
un efecto marcado sobre el control de las
manifestaciones inflamatorias clínicas y de
laboratorio. Si bien la eficacia es sostenida, para
los fenotipos más graves se requieren reajustes
en las dosis.14,41,44 En algunos casos se ha logrado
mejorar, o al menos estabilizar, la progresión del
daño en el SNC, ocular y auditivo.45
Trastornos piógenos
Síndrome PAPA
PAPA es el acrónimo en inglés (pyogenic
arthritis pustulosis acne) del síndrome de artritis
piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné quístico. La oligoartritis suele comenzar en la
niñez temprana y se caracteriza por episodios
recurrentes inflamatorios que semejan una
artritis séptica y provoca la acumulación de
material neutrofílico piógeno en las articulaciones
afectadas, que destruyen el cartílago y la sinovial.
Los cultivos son estériles. Las manifestaciones
dérmicas también son episódicas y recurrentes,
se inician en la segunda década de la vida y se
caracterizan por lesiones ulcerativas de la piel,
principalmente en los miembros inferiores,
similares al pioderma gangrenoso.1,2 Se han
identificado hasta el momento tres mutaciones
relacionadas con la enfermedad en el gen CD2BP1,
el cual sintetiza a la proteína homónima.46 Se
propone que la proteína mutada muestra una
mayor afinidad por unirse con la proteína pirina,
lo que conduce a un aumento de la susceptibilidad
a la inflamación. Las manifestaciones clínicas suelen responder a los corticosteroides orales;
sin embargo, para los pacientes resistentes a
estos fármacos se ha observado mejoría con el
tratamiento con anti-IL-1 y bloqueantes TNF.14,46,48
Es la enfermedad autoinflamatoria más difícil de
controlar clínicamente.
Síndrome de deficiencia del antagonista
del receptor de interleucina 1
Es un síndrome autosómico recesivo
recién identificado, debido a la deficiencia del
antagonista del receptor de IL-1, de inicio en el
período neonatal con osteomielitis multifocal,
periostitis y pustulosis. La elevación de los
reactantes de fase aguda se observa desde el
nacimiento. Los pacientes exhiben mutaciones
homocigotas en el gen IL1RN. Como resultado
de estas mutaciones, no se secreta el antagonista
del receptor de IL-1, el cual suele inhibir la acción
proinflamatoria de IL-1. Estos pacientes tienen
una excelente respuesta al tratamiento sustitutivo
con anakinra (antagonista recombinante del
receptor IL-1).14,49,50
Trastornos granulomatosos
Síndrome de Blau
La granulomatosis sistémica juvenil familiar o
síndrome de Blau es una enfermedad autosómica
dominante caracterizada por la formación de
granulomas no caseificantes que afectan las
articulaciones, la piel y el tracto uveal. El gen
responsable, NOD2 (CARD15), codifica una
proteína que contiene un dominio NACHT.
NOD2 pertenece a la superfamilia de receptores
de tipo NOD, que son receptores intracelulares
de peptidoglucanos bacterianos. Luego de la
estimulación, NOD2 puede inducir la activación
de NF-Kß y la liberación de IL-1ß de manera
dependiente de la caspasa-1.51,52 En los pacientes
con síndrome de Blau, la mutación causaría
una ganancia de la función de la proteína que
determina un estado proinflamatorio sostenido. La
enfermedad suele comenzar durante los primeros
años de vida, con artritis poliarticular simétrica,
de característica exuberante, de predominio
en los tobillos y las pequeñas articulaciones de
las manos. La erupción papular color canela y
descamativa (ictiosiforme) se observa casi en el
90% de los pacientes. El compromiso ocular se
caracteriza por uveítis intermedia o panuveítis, y
un 50% sufren complicaciones como cataratas y
glaucoma secundario. El tratamiento se basa en
corticosteroides e inmunosupresores (metotrexato,
ciclosporina A), con resultados variables. Hay informes que sugieren un beneficio sustancial con
la utilización de infliximab y fármacos anti-IL-1.14,53
Análisis molecular
El descubrimiento de nuevos genes y
la identificación de proteínas disfuncionales
relacionadas con los síndromes autoinflamatorios
estimularon el desarrollo de estudios genéticos
que permitieron diagnósticos precoces y nuevas
terapias (como los bloqueantes IL-1), eficaces
para prevenir las complicaciones, incluida la
amiloidosis renal.
Sin embargo, los genes identificados hasta
el momento representan la punta del iceberg y
solo un pequeño porcentaje de pacientes tienen
una enfermedad autoinflamatoria genéticamente
confirmada (11% a 25%). La indicación principal
para realizar análisis genéticos es la presencia
de un patrón clínico compatible con uno o más
de los síndromes mencionados. No es inusual
que ante la superposición de síntomas o de
formas clínicas parciales o atípicas que impiden
un diagnostico clínico exacto, el estudio de los
genes responsables de estas enfermedades pueda
otorgar el diagnóstico. Se elaboraron diagramas
de flujo para orientar o seleccionar los genes por
estudiar,54 pero los estudios no se recomiendan
sin síntomas muy sugestivos, porque su
interpretación puede no ser concluyente o hallar
mutaciones con penetrancia incompleta que no
suelen requerir tratamiento.
La evaluación diagnóstica mínima debería
incluir variantes que sean claramente patogénicas
de la enfermedad y que sean frecuentemente
identificadas en los pacientes. En general se
focalizan en las regiones calientes (conocidas
como hot spots) de cada gen (por ejemplo, exón
2-4 para el gen TNFRSF1A en el caso de TRAPS o
exón 3 para NLRP3 en las criopirinopatías).
Puesto que la interpretación genética es
dificultosa, se definieron recomendaciones
en el estudio e interpretación de las variantes
génicas para el diagnóstico genético de estas
enfermedades con el objetivo de mejorar la
calidad del análisis molecular y promover la
armonización y estandarización de los informes
de laboratorio.55,56
Registros
La baja prevalencia de estas enfermedades,
la variabilidad fenotípica y la fragmentación
de la experiencia clínica con pocos centros en
diferentes países constituyeron la principal
limitación para el estudio de estas entidades. Para contrarrestar este efecto, se crearon diversos
estudios o registros internacionales (Eurofever,
Infevers, Blau Registry) con el objetivo de ampliar
el conocimiento de la presentación clínica, las
complicaciones y el tratamiento, además de
agilizar y mejorar el rápido reconocimiento de
estas enfermedades en la comunidad médica, y
también proveer información a los padres y los
pacientes.57,59
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