Monografía

Importancia de la reclasificación postparto de la diabetes gestacional para prevención de las complicaciones a mediano y largo plazo.

 

OLMEDO SOSA MV¹, BARAN JD, ARANGUREN M, BOQUETE HR.

 

Unidad de Endocrinología, Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, CABA, Argentina.

 

Las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional (DG) tienen un alto riesgo de presentar alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado luego del embarazo. Se han identificado diferentes factores que pueden incrementar este riesgo, y a su vez justificar la mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Si bien existen recomendaciones para la reclasificación, una importante proporción de estas mujeres no son estudiadas. Además, el modo y la frecuencia con que deben ser evaluadas, son objeto de discusión. Por otro lado, diferentes estudios han demostrado que el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) puede posponerse o evitarse mediante cambios en el estilo de vida y/o con tratamiento farmacológico, lo cual propone grandes desafíos en la práctica clínica.

 

Tabla 1. Criterios de diabetes gestacional según diferentes sociedades

	IADPSG*	OMS“	ADAU	ALAD»4 SAD u
GPA	> 92 mg/dl (5.1 mmol/T)*	> 92 mg/dl (5.1 mmol/l)*	> 92 mg/dl (5.1 mmol/T)*	100 y 125 mg/dl-
Glucosa PTOG 75 g	180 mg/dl	180 mg/dl	180 mg/dl
1HS	(100 mmol/l)*	(10.0 mmol/l)*	(lO.Ommoi/l)*
2 HS	153 mg/dl (8 5mmo(/!)*	153 mg/dl (85 mmol/T) *	153 mg/dl (8 5 mmol/l) •	>140 mg/dl. *

IADPSG: International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups OMS: Organización Mundial de la Salud ADA: American Diabetes Association

ALAD: Guias de Diagnóstico y Tratamiento de Diabetes Gestacional SAD: Sociedad Argentina de Diabetes

a.    El diagnóstico podrá realizarse con un solo valor patológico tanto en ayunas como post PTOG

b.    valor repetido en 2 determinaciones (en el curso de la misma semana)

C Un solo valor post PTOG

 

INTRODUCCIÓN

Las mujeres con DG presentan un riesgo hasta 7,5 veces superior de desarrollar DM2 luego del embarazo, comparadas con mujeres sin antecedentes™. Se encuentran en discusión diferentes recomendaciones para la reclasificación del metabolismo hidrocarbonado luego del parto, aun sin consenso general. Existe evidencia que el desarrollo de DM2 puede prevenirse o retrasarse mediante diferentes terapéuticas. Por lo tanto, realizar una reevaluación temprana, permite identificar las pacientes con mayor vulnerabilidad, que serían beneficiadas con la implementación de estas medidas.

Esta monografía tiene como objetivo evaluar las distintas recomendaciones y la efectividad de la reclasificación post parto, así como la incidencia, factores de riesgo y medidas preventivas para el desarrollo de DM2. Además, se analizará el riesgo de enfermedad cardiovascular (RECV) que estas pacientes presentan.

DIABETES GESTACIONAL DEFINICIÓN Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Clásicamente la DG se ha definido como la intolerancia a los hidratos de carbono de gravedad variable, iniciada o reconocida por primera vez durante el embarazo^(2,3).

En el año 2010, la IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups), recomendó un cambio en la definición clásica™. Se propuso dividir a la entidad en dos grupos: el primero, diabetes manifiesta o pre gestacional (DPG) y el segundo, DG. Se determinó como DPG al cuadro en que la paciente cumple con alguno de los siguientes criterios en su primer control, especialmente cuando este fue anterior a las 20 semanas de gesta:

•    Glucemia plasmática en ayunas (GPA) >126 mg/dL (7 mmol/L).

•    HbAlc > 6,5%.

•    Glucemia aleatoria > 200 mg/dL (11,1 mmol/L) que se confirma posteriormente con una GPA o una HbAlc

elevada⁽²⁾.

Actualmente la prevalencia de la DG a nivel mundial varía entre 1 a 25% según la población estudiada™. Parte de esta variabilidad se debe a que existen diferentes valores glucémicos propuestos para el diagnóstico de DG, dependiendo de cuál sociedad se considere al momento de la evaluación (tabla 1).

FISIOPATOLOGIA

Existen por lo menos 3 causas posibles que producirían disfunción de las células P pancreáticas en pacientes con DG, las cuales, a su vez, podrían explicar las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado luego del parto™.

En primer lugar, algunas mujeres pueden tener el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) durante la gesta. Mucho menos frecuente, es que presenten variantes genéticas, como los diferentes subtipos de “diabetes del adulto de instauración en la juventud” (MODY Maturity Onset Diabetes of the Young)⁽⁷⁾. Por último, se encuentran las causas más frecuentes por las que se producen los defectos de las células P, como son la obesidad y la resistencia crónica a la insulina™.

Kim⁽⁸⁾ postula que la DG es consecuencia de una alteración en la sensibilidad y secreción de insulina ya presente antes del embarazo, y que, frente a factores metabólicos temporales, sumados a los hábitos de la paciente, determinan el metabolismo glucémico postparto (Figura 1).

 

Figura 1. Fisiopatología del metabolismo glucémico luego el embarazo

 

RECLASIFICACIÓN DE LA DIABETES GESTACIONAL. JUSTIFICACIÓN

La reclasificación postparto en las mujeres con DG es de gran importancia y los motivos se describen en la Tabla 2<⁹⁾:

Tabla 2. Reevaluación luego del parto en mujeres con diabetes gestacional.

1.    Identificar mujeres con alto riesgo de desarrollar DM2 en el futuro.

2.    Retrasar o prevenir el desarrollo de DM2 mediantes cambios de estilo de vida o tratamiento farmacológico.

3.    Pacientes que poseen RECV elevado y las intervenciones pueden reducir la aparición de complicaciones.

4.    Reducir el riesgo de pérdida temprana del feto y malformaciones congénitas en futuros embarazos.

RECOMENDACIONES

Si bien es mundialmente aceptada la importancia de una nueva evaluación al finalizar el embarazo en pacientes con DG, existe falta de consenso sobre indicaciones precisas para la reclasificación postparto. Las diferentes recomendaciones por las distintas sociedades se exponen en la Tabla 3. En general se recomienda realizar una GPA antes del alta hospitalaria para excluir una hiperglucemia persistente en el puerperio inmediato .

La OMS (Organización Mundial de la Salud)<¹⁰⁾ enfatiza en realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con 75 gr de glucosa luego de haber transcurrido por lo menos 6 semanas de la finalización del embarazo. Cabe destacar que la OMS no considera una GPA en el periodo de post parto inmediato, ni proporciona recomendaciones para el seguimiento luego de la reclasificación.

La SAD (Sociedad Argentina de Diabetes)⁰⁰ considera clasificar a la paciente según los resultados que se muestran en el algoritmo diagnostico en la Figura 2.

La ADA (American Diabetes Association) en la guía del 2018<¹²⁾, sugiere efectuar la reevaluación postparto mediante la PTOG entre 4-12 semanas y la misma debe repetirse cada 1-3 años. La frecuencia de las futuras pruebas dependerá de otros factores de riesgo. Las mismas podrían realizarse con cualquier método recomendado (HbA1c, GPA o PTOG)<¹²⁾.

La guía NICE (National Institute for Health and Care Excellence) del año 2015<¹³⁾ se diferencia de las anteriores ya que incorpora la utilización de HbA1c como herramienta diagnostica para la reclasificación posterior, siempre que se realice mediante un método estandarizado. Otra diferencia fundamental de la guía, es que no recomienda solicitar rutinariamente una PTOG.

Las Guías de Diagnóstico y Tratamiento de Diabetes Gestacional: ALAD 2016<¹⁴⁾, sugieren la realización de una PTOG a las 6 semanas post parto, sólo en aquellas mujeres que presenten un metabolismo glucémico alterado en el puerperio inmediato. Cabe destacar que, si bien la guía ALAD 2016 refiere adaptarse a la Guía NICE 2015<¹³⁾, la misma no recomienda la HbA1c para el diagnóstico de DG, herramienta fundamental en esta última. En cuanto al seguimiento, sugieren repetir la PTOG sólo en aquellas pacientes con alguna alteración, no siendoclaras las recomendaciones para las mujeres con metabolismo glucémico normal.

Por otro lado, la guía de la ADA 2018<¹²⁾ recomienda la PTOG sobre la HbA1c al momento de la reclasificación posparto, debido a que esta última, en los primeros meses postparto, puede estar disminuida por el aumento del recambio de glóbulos rojos relacionado con el mismo embarazo, o por la hemorragia en el momento del parto. Del mismo modo, se enfatiza que la PTOG es más sensible para detectar cualquier alteración en el metabolismo hidrocarbonado. Estas diferencias en las recomendaciones entre las distintas sociedades podrían justificarse debido a que no se han realizado estudios que comparen la sensibilidad y la especificidad de las diferentes estrategias^<2).

Tabla 3. Recomendaciones para la reclasificación del metabolismo hidrocarbonado postparto según las distintas sociedades

	OMS 20M 10	SAD 20ÜS11	NICE 2015“	ALAD 2016“	ADA 2018“
Momento de reclasificación		24-43 hs post parto	4S-72 hs post parto	43-72 hs post parto
	6 semanas post parto	6 semanas post parto	S -13 semanas post parto	S semanas post parto solo si presento metabolismo de la glucosa alterado	4-12 semanas post pa rto
Estudio glucémico: Post parto inimediiafo Reclasificación posterior		GPA	GPA o al azar	GPA	GPA
	PTOG 7E gr	PTOG 75 gr	GPA o Hbalc	PTOG 75 gr	PTOG 75 gr
Seguimiento	No dato	Anual #	Anual	Anual #	Cada 3 años si la primer evaluación fue normal. Anual si presenta alteración gl ucémica.

# Se podrá anticipar la evaluación si existe sospecha dinica

 

Figura 2. Algoritmo diagnóstico SAD 2008

 

 

EFECTIVIDAD

Si bien todas las sociedades recomiendan la reclasificación post parto, la misma no llega a ser realizada en un gran porcentaje de pacientes.

Un metaanálisis realizado por Tovar y col.^<15), evidenció que el porcentaje de reclasificación post parto de las mujeres con antecedentes de DG era del 34% al 61%, y que el tiempo transcurrido entre el parto y la reevaluación fue mayor de lo recomendado en la mayoría de los estudios analizados. Los factores predictores para realizarla fueron: edad avanzada, primíparas y mayor nivel socio-económico o educacional. También se observó mayor frecuencia de reclasificación en las mujeres tratadas con insulina, con antecedentes familiares de DM2 y en aquellas que realizaron la consulta a las 6 semanas post parto<¹⁵⁾.

En la Argentina, en un estudio realizado en la Unidad de Endocrinología del Hospital General de Agudos Dr. T. Álvarez<¹⁶⁾, se evaluaron 263 historias clínicas de mujeres con diagnóstico de DG que habían sido atendidas en los últimos 3 años. Sólo el 33% de las pacientes fueron reevaluadas y reclasificadas, en su mayoría, luego de que se las citara telefónicamente en varias oportunidades y otorgándoles gran flexibilidad en la atención médica. No se encontraron diferencias entre las diferentes variables sociales que justifiquen la falta de reclasificación.

PERSISTENCIA DE ALTERACIONES EN EL METABOLISMO HIDROCARBONADO PREVALENCIA

La prevalencia de las alteraciones del metabolismo glucémico luego del embarazo presenta gran variación dependiendo, entre otras variables, de los criterios diagnósticos utilizados para DG, el tiempo de seguimiento y la población estudiada<¹⁷⁾. Kitzmiller y col., analizaron más de 20 estudios observacionales de diferentes regiones incluyendo Norteamérica, Europa, Asia y Oceanía<⁹⁾. El tiempo de seguimiento luego del parto varió en los diferentes ensayos, desde 6 semanas a 15 años. La prevalencia de alteración en mujeres que padecieron DG fue la siguiente: glucemia alterada en ayunas <GAA): 0.5-9.4%. Tolerancia a la glucosa alterada <TGA): 7-29% y DM: 3-37%.

En el estudio realizado en la Unidad de Endocrinología del Hospital Dr. T. Álvarez<¹⁶⁾, del total de las 83 pacientes incluidas, 81.6% presentaron PTOG normal, mientras que el 17.9% presentaron alguna alteración glucémica <TGA: 9, GAA: 2, TGA y GAA: 2 y DM2: 1).

 

FACTORES DE RIESGO

Existen factores independientes asociados con el desarrollo de alteración en el metabolismo glucémico luego del parto en mujeres con DG, entre los que se han descripto: el grado de hiperglucemia durante el embarazo {siendo la GPA la que muestra la asociación más fuerte comparada con otras variables)<¹⁸⁾, el índice de masa corporal previo al embarazo<¹⁹⁾, el requerimiento de tratamiento con insulina<²⁰⁾, la edad gestacional<²¹⁾ y la etnia<²²⁾.

Si bien los antecedentes familiares de DM2, la edad materna y la multiparidad se encuentran relacionados con el desarrollo futuro de DM2, los resultados en diversos estudios son inconsistentes<^{23, 24)}. Por otra parte, se observó que la lactancia materna se asocia con mejores índices glucémicos en el período

postparto temprano^<25).

RIESGO CARDIOVASCULAR EN MUJERES CON DIABETES GESTACIONAL PREVIA

Las pacientes con DG habitualmente presentan mayor RECV, como hipertensión arterial <HTA) y dislipidemia<^2S|. Otro factor muy importante a considerar es el síndrome metabólico <SM), el cual se encontró con una prevalencia de hasta 3 veces superior en mujeres con antecedentes de DG^<27). Además, se debe considerar que los pacientes diabéticos tienen un RECV de 2 a 4 veces mayor que la población general. En cuanto al desarrollo de enfermedad cardiovascular <ECV), diversos estudios han demostrado que una historia de DG aumenta el riesgo de la misma, y a su vez, estaría relacionado con la progresión a DM2<^{28 29)}. Sin embargo, Goueslard y col.<³⁰⁾, demuestran que la mayor tasa de ECV en mujeres con DG sería independiente al desarrollo posterior de DM2. Los autores diseñaron un estudio retrospectivo donde evaluaron mujeres con y sin antecedentes de DG, por un periodo de seguimiento de 7 años. Sólo el 2% de las pacientes con DG desarrolló DM posterior. La angina de pecho y el infarto de miocardio fueron significativamente más frecuentes en el grupo con DG, no encontrando una mayor probabilidad de accidente cerebrovascular. El estudio concluye que el antecedente de DG debe ser considerado como factor independiente de riesgo para ECV.

La bibliografía actual propone que las mujeres con antecedentes de DG presentan un mayor RECV, sin dilucidarse todavía, si es sólo por dicho antecedente o por su progresión a DM2. Además, estas mujeres presentan con mayor frecuencia HTA, obesidad y dislipemia. Un enfoque inicial del manejo del RECV, debería basarse en reducir la progresión a DM2, así como minimizar otros factores de riesgo, como los componentes del SM.

PREVENCION DE ALTERACIONES EN EL METABOLISMO HIDROCARBONADO LUEGO DE DIABETES GESTACIONAL

Existen diferentes estrategias para la prevención de DM2 en pacientes con antecedentes de DG. Entre ellas merecen destacarse, la implementación de un estilo de vida saludable, incluyendo plan alimentario y actividad física regular, la promoción de lactancia materna, así como, la incorporación de farmacoterapia.

Existen limitados ensayos clínicos aleatorizados que hayan estudiado la efectividad de diferentes fármacos en la prevención de DM2 en mujeres con antecedentes de DG.

Tanto el estudio TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes)^<31), como el posterior ensayo PIPOD (Pioglitazone in Prevention of Diabetes)<³²⁾, demostraron que tanto la Troglitazona, como la Pioglitazona fueron eficaces para disminuir la incidencia de DM2 en pacientes con antecedentes de DG. Los autores justificaron dichos resultados, por la probable reducción de la insulino-resitencia mediante la utilización de estos fármacos. Cabe mencionar que la Troglitazona fue retirada del mercado por hepatotoxicidad.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP: Diabetes Prevention Program)<³³⁾, ha sido uno de los mayores estudios diseñados para demostrar la efectividad de la intervención del estilo de vida, con dieta y ejercicio, en disminuir la incidencia de DM2. Este ensayo de intervención aleatorizado, multicéntrico, incluyó 3234 personas obesas con GAA y/o TGA, las mismas fueron divididas en tres grupos: 1) recomendaciones habituales sobre estilo de vida más metformina (MTF) 850 mg dos veces por día; 2) recomendaciones habituales sobre estilo de vida más placebo; 3) programa intensivo para modificar el estilo de vida, que consistía 150 minutos de actividad física por semana con el objetivo de pérdida de peso del 7%. Se observó una reducción de la incidencia de DM2 en un 58% en el grupo de intervención intensiva en modificaciones en el estilo de vida, y en un 31% en el grupo que recibió MTF, en comparación con el grupo de placebo.

Se analizaron los resultados de las mujeres con y sin antecedentes de DG de este mismo estudio⁽³⁴⁾, y se observó que los cambios en el estilo de vida fueron igualmente efectivos en la reducción del riesgo de DM2 en mujeres con y sin antecedentes de DG. Curiosamente, la MTF fue más efectiva en mujeres con un historial de DG que sin él (50% versus 14%, respectivamente) (Figura 3)⁽³⁴⁾. Por lo tanto, la MTF podría ser particularmente efectiva para reducir el riesgo de DM2 en mujeres con antecedentes de DG⁽³⁴⁾.

CONCLUSION

Las mujeres con antecedentes de DG, tienen mayor riesgo postparto de presentar cualquier tipo de alteración en el metabolismo hidrocarbonado, incluyendo el desarrollo de DM2.

En la actualidad existe discrepancia sobre el momento y forma de realizar la reclasificación entre las distintas sociedades. En Argentina se siguen las directrices de la SAD, no existiendo hasta la actualidad, estudios epidemiológicos representativos que demuestren la tasa de mujeres que realizan la reclasificación postparto ni su progresión a DM2.

 

Resulta fundamental que la reclasificación de estas mujeres sea considerada como la oportunidad de poder identificar tempranamente una alteración en el metabolismo glucémico y desarrollar medidas preventivas para evitar el desarrollo de DM2 y sus complicaciones, considerando que la epidemia de DM2 continúa en aumento, en particular en los países en desarrollo.

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