Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico observacio nal, retrospectivo, descriptivo y de corte transversal, en el período comprendido entre octubre 2019 y agosto 2021. Los datos fueron obtenidos de las historias clínicas de pacientes (n = 67) de ambos sexos con diagnóstico de IH que presentaban al menos una valoración clínica y bio química y una RMN selar. Fueron excluidos aquellos que presentaron imágenes compatibles con silla turca vacía, anormalidades en imágenes no definidas o no confirma das en estudios posteriores, quienes fueron estudiados por sintomatología compatible con enfermedad hipofisa ria y todos aquellos que tuvieron cefaleas intensas, súbi tas y de frecuencia creciente.

De cada paciente que cumplía con los criterios de in clusión se obtuvieron datos clínicos, epidemiológicos y de seguimiento para su posterior análisis y evaluación:

• Parámetros clínicos: edad al diagnóstico, sexo, sínto mas y signos clínicos que motivaron el estudio.

• Métodos de diagnóstico por imágenes realizados.

• Características radiológicas:

- Tamaño tumoral, naturaleza de la lesión (sólido, quístico, mixto, hemorrágico). Se definió como macro in cidentalomas (macro IH) a las lesiones de diámetro igual o mayor a 10 mm en su eje máximo, siendo los micro in cidentalomas (micro IH) los que tuvieron un tamaño in ferior a 10 mm.

- Grado de invasividad de la lesión: se tuvieron en cuenta las clasificaciones de Hardy (invasión local)⁹ y Knosp (invasión a seno cavernoso)¹⁰.

• Presencia de disfunción endocrina al diagnóstico, ca racterizándose como:

Clínicamente no funcionante o evidencia de hiper función endocrina: prolactinoma, enfermedad de Cus hing, acromegalia, tirotropinoma o gonadotropinoma. El diagnóstico de los diferentes cuadros de hiperfunción endocrina se realizó conforme a los lineamientos de las correspondientes guías clínicas de sociedades nacionales e internacionales. Los adenomas no funcionantes (ANF) se diagnosticaron clínicamente luego de la exclusión de los cuadros de hipersecreción endocrina mencionados previamente. Un valor elevado de prolactina (PRL), pero inadecuado con respecto al tamaño de la lesión, se con sideró como una interferencia en la inhibición normal de la dopamina, que puede resultar del compromiso del tallo hipofisario (hiperprolactinemia por desconexión).

- Hipofunción endocrina: insuficiencia suprarrenal se cundaria, hipotiroidismo, hipogonadismo, déficit de hor mona de crecimiento (GH) o panhipopituitarismo. Se con signó el número de ejes comprometidos. La insuficiencia suprarrenal secundaria se consideró cuando el nivel de cortisol en suero matinal fue < 3 ug/dL, o la respuesta a la estimulacion con 250 mcg de corticotropina (ACTH) fue < 18 ug/dL a los 30 y/o 60 minutos. Un valor de cortisol ma tutino ≥ 18 ug/dL descartó insuficiencia suprarrenal. Defi nimos como hipotiroidismo central la presencia de tiroxi na libre por debajo del valor normal de referencia para el método, con tirotrofina baja o inapropiada. En pacientes con niveles normales de PRL en suero, el hipogonadismo central se diagnosticó a partir de niveles de testosterona por debajo del valor normal de referencia, asociados a go nadotrofinas hipofisarias normales o bajas en el hombre y concentraciones séricas inadecuadamente bajas de las gonadotrofinas en mujeres posmenopáusicas. Una con centración sérica baja de estradiol con hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) coincidentemente bajas en mujeres premenopáusicas, interpretadas en el contexto de la fase del ciclo menstrual, también orien taron el diagnóstico. Se consideró deficiencia de GH a un nivel bajo de IGF1 (factor de crecimiento similar a insuli na tipo 1) para edad y sexo sumado a la presencia de 3 o más déficits hormonales hipofisarios documentados. No se efectuaron pruebas dinámicas con la finalidad de eva luar la funcionalidad del eje de GH en ningún paciente de la muestra en estudio. El panhipopituitarismo se definió como la completa deficiencia de hormonas hipofisarias¹¹.

- Diabetes insípida: se diagnosticó ante la presencia de un síndrome poliuria-polidipsia asociado a hiperosmola ridad plasmática e hipoosmolaridad urinaria, con densi dad urinaria menor a 1005 g/L y/o hipernatremia¹¹.

• Compromiso neurooftalmológico. El campo visual fue definido como normal o anormal utilizando campo visual computarizado.

• Tratamiento indicado:

- Cirugía: vía, indicación, complicaciones postquirúr gicas, y/o

- Médico y/o⁵

- Radioterapia

- Conducta expectante

• Estudio histopatológico e IHQ

• Datos de seguimiento:

- Tiempo total de seguimiento (estimado en meses)

- Imágenes: remanentes, cambios en tamaño tumoral (considerando variación una reducción o aumento de 2 mm en cualquiera de los diámetros)

- Otros tratamientos

Resultados

Se incluyeron 67 pacientes con diagnóstico de IH, de los cuales 45 (67%) fueron de sexo femeni no y 22 (33%) masculino. La mediana de edad al momento del diagnóstico fue de 44 años (rango 14-85 años), observándose una mayor frecuen cia a los 44 años para el sexo femenino (ẋ 44.9 años ± DS 18.86), y a los 61 años para el sexo masculino (ẋ 54.5 años ± DS 16.63).

El método de diagnóstico empleado con ma yor frecuencia fue la RMN (n = 62, 93%), siendo la cefalea el motivo que condujo a la solicitud del estudio de imagen en el 34% de los casos (Tabla 1).

Tabla 1 Motivos de consulta que condujeron al diagnóstico de incidentalomas hipofisarios (IH) 

La mediana del tamaño tumoral de la tota lidad de los IH incluidos fue de 12 mm (rango 3-80 mm), representando los macro IH el 58%. Tanto macro IH como micro IH fueron más pre valentes en el sexo femenino, siendo este predo minio más marcado para las lesiones < 10 mm (32% vs. 9%) (p = 0.05). Al analizar el tamaño tumoral según el diámetro máximo, los hom bres tuvieron lesiones significativamente más grandes que las mujeres (17.6±12 mm vs. 12.8 ± 12.2 mm; p = 0.04) (Fig. 1).

Figura 1 Diámetro máximo al diagnóstico de acuerdo con el sexo. *p = 0.0426 

En relación al aspecto imagenológico, las lesiones fueron predominantemente sólidas (n = 46, 69%), seguidas por las quísticas (n = 11, 16%), hemorrágicas (n = 5, 5.4%) y mixtas (n = 5, 5.4%). Con relación a la invasión extraselar, un 30% fueron Grados 3 y 4 de Hardy y un 45% mos traron extensión a senos cavernosos (Grados 1 a 4 de Knosp). Dentro de este último grupo, 7 (23.3%) casos se clasificaron como Grado 3, y 3 (10%) como Grado 4 de Knosp. En 61 (91%) pa cientes se obtuvo el dato del registro del campo visual computarizado detectándose compromi so neurooftalmólogico en el 21% de los casos. El análisis de correlación demostró una asociación positiva y estadísticamente significativa entre el tamaño tumoral y la edad (r= +0.31, p = 0.001) (Fig. 2).

Figura 2 Correlación entre el tamaño de incidentalomas hipofisarios y la edad al diagnóstico 

De los 67 IH estudiados, 61 (91%) fueron clíni camente no funcionantes, siendo los restantes (n = 6; 9%) prolactinomas. En la Tabla 2 se de tallan las disfunciones hormonales hipofisarias que fueron descritas en la evaluación inicial de 66 pacientes de la serie. Se encontraron deficien cias en una o más hormonas hipofisarias en 13 (19.7%) casos, siendo el hipogonadismo hipo gonadotrófico la disfunción endocrina más fre cuente (12%), en tanto que en 3 (4.5%) pacientes se evidenció panhipopituitarismo. Se demostró hiperprolactinemia por desconexión en 4 (6%) de los pacientes con IH.

Tabla 2 Frecuencia de disfunción endocrina 

Del total de tumores se dispuso del segui miento de 63 de ellos, de los cuales 16 (26%) fue ron operados, siendo el procedimiento realizado con mayor frecuencia la cirugía vía transesfe noidal endoscópica (n = 14, 87.5%). El tratamien to médico fue de primera elección en 14 (22%) pacientes; el fármaco utilizado fue cabergolina en todos los casos, y la dosis media empleada de 2 mg semanales (DS 0.76 mg). Se optó por conducta expectante en el resto de los pacientes (n = 33, 52%).

Las complicaciones postquirúrgicas se pre sentaron en el 25% de los casos, con diabetes insípida permanente en 2 pacientes, secreción inadecuada de hormona antidiurética en uno y nuevos déficits hormonales hipofisarios en 2, uno de los cuales evolucionó con panhipopi tuitarismo residual. De los pacientes operados 6 (38%) tenían compromiso del campo visual, 13 (81%) eran macroadenomas, de los cuales 9 (75%) tenían extensión supraselar (Grados 3 y 4 de Hardy) y 11 (91%) tenían algún grado de inva sión a senos cavernosos. El estudio de IHQ de las muestras tumorales de 10 pacientes reveló que 5 de éstas (50%) no expresaron inmunomarcación, 3 (30%) fueron adenomas plurihormonales, uno (10%) tuvo inmunomarcación focal para FSH y LH y uno (10%) fue hiperplasia focal.

De aquellos sometidos a cirugía, 8 (50%) evi denciaron remanente tumoral en el seguimiento postquirúrgico. De éstos, 4 (50%) recibieron in tervención terapéutica adicional: tratamiento médico en 2 casos (25%), radioterapia en uno (12%) y tratamiento médico más radioterapia posterior en el cuarto (12%). Dos pacientes de bieron ser reintervenidos quirúrgicamente en el seguimiento.

Entre los 37 (55%) pacientes sin tratamiento, 27 (73%) pudieron ser evaluados después de una mediana de seguimiento de 42 meses (rango 6-264 meses). La mayoría de los IH no eviden ciaron cambios en el tamaño tumoral al final del seguimiento (n=19; 70%). En 3 (11%) pacien tes hubo reducción, en tanto que los restantes 5 (19%) mostraron aumento del tamaño tumoral, siendo 3 (11%) macro IH y 2 (8%) micro IH.

Discusión

En nuestra muestra de pacientes fue evidente una mayor frecuencia de macroincidentalomas en la presentación. La prevalencia observada, si bien coincide con lo informado en series ra diológicas^5,7,8,12, difiere sustancialmente de lo reportado en series de autopsias^5,8,12-14. Esto po dría explicarse ya que las exploraciones tanto de RMN como de TC no fueron focalizadas en la región selar, lo que pudo ocasionar la omisión de microlesiones⁵.

Encontramos una elevada proporción de ma cro IH en el sexo masculino, presentando los hombres lesiones significativamente más gran des que las mujeres. Asimismo, se demostró una relación positiva, aunque débil, entre el tamaño tumoral y la edad al diagnóstico. Las diferencias de sexo en cuanto al tamaño del incidentaloma han sido descritas en estudios recientes^5,8,12,13. Fainstein Day y col. demostraron macroadeno mas en el 63% de los 46 IH estudiados, con ma yor prevalencia en el sexo masculino⁵, en tanto que Esteves y col. en su serie de 71 IH concluye ron que los hombres tenían más probabilidad de ser operados, en relación con una mayor preva lencia de macroadenomas no funcionantes².

En nuestro estudio encontramos invasión extraselar en cerca de un tercio de los casos, y casi la mitad de los pacientes evidenció exten sión a senos cavernosos. El compromiso visual fue evidente en el diagnóstico en el 21% de los IH. En la serie de Iglesias y col., de 57 ANF inci dentales, cerca de la mitad demostró extensión supraselar y el 28.1% presentó invasión a senos cavernosos. En cuanto a los defectos visuales, el 33% presentaba compresión quiasmática en la misma cohorte⁸. Otros reportes como el de Losa y col. y Fainstein Day y col. informaron una dis tribución similar a la nuestra en relación con la extensión extraselar y compromiso visual^5,15.

Respecto a la evaluación endocrina, el hipopi tuitarismo estuvo presente en alrededor del 20% en el momento del diagnóstico. Esta prevalen cia fue elevada, aunque menor a lo informado en otras series (36 al 41%)^5,7, sugiriendo que en muchos casos los síntomas asociados al mismo pasan desapercibidos o no son referidos por el paciente. Iglesias y col. reportaron a la deficien cia de GH y el hipogonadismo central como los ejes más comúnmente afectados, siendo la hiperprolactinemia por desconexión un hallazgo común⁸. Por el contrario, nuestros datos mues tran que la disfunción endocrina más frecuente fue el hipogonadismo seguido de insuficiencia suprarrenal secundaria, en tanto se detectó hiperprolactinemia por desconexión en el 9% de los casos.

Las indicaciones más comunes para los estu dios de imágenes iniciales en nuestra serie fue ron las cefaleas, siguiendo en frecuencia dolor cervical o facial, deterioro de memoria, vértigo y síncope. La mayoría de los estudios describieron a la cefalea como el motivo más frecuente de so licitud de imágenes cerebrales^{2,5,8,12,15,16}.

La asociación de las cefaleas con los IH conti núa siendo un tema controvertido. Podría haber una relación causal con este síntoma, como su giere una alta prevalencia de la resolución del dolor de cabeza en algunos pacientes luego de la cirugía y la mayor proporción de macroade nomas en series clínicas con relación a series de autopsias¹⁷. El mecanismo por el cual las le siones hipofisarias se relacionarían con la cefa lea no necesariamente se asocia con aspectos mecánicos, sino también con la hipersecreción hormonal e inflamación local¹⁸. Si existiera una clara asociación causal entre cefalea e IH, sería válido cuestionarse si es correcto definir estas lesiones como “incidentales”.

La frecuencia descrita de ANF oscila entre el 77 al 81% en las diferentes series^2,5,7,19. En nuestra cohorte, el ANF fue la lesión más común, mientras que el prolactinoma representó la hiperfun ción endocrina más frecuente encontrada en el resto de los casos. Fainstein Day y col. reporta ron hallazgos similares, siendo la mayoría de los casos macro IH clínicamente no funcionantes y que fueron posteriormente clasificados como gonadotropinomas o adenomas plurihormona les silentes en el análisis inmunohistoquímico⁵. Nuestros resultados de IHQ coinciden con los de estos autores.

En términos de tratamiento, casi la mitad de nuestros pacientes requirió intervención quirúr gica o tratamiento médico, similar a lo encontra do por Fainstein Day⁵, aunque la frecuencia de pacientes operados fue inferior a lo reportado en las demás series^2,5,8.

El 81% de los pacientes intervenidos quirúr gicamente en nuestra cohorte fueron macro IH y la mayoría presentó extensión supra o para selar al momento del diagnóstico. En la mitad de los casos, se evidenció remanente tumoral en el seguimiento postquirúrgico. Messerer y col. mostraron que los macro IH que eran asintomá ticos tenían significativamente mejores tasas de resección completa y una función visual y en docrina postoperatoria preservada. Llegaron a la conclusión que los IH debieran beneficiarse de la cirugía antes de volverse sintomáticos¹².

Tras una mediana de seguimiento de 42 me ses, la mayoría de nuestros IH que siguieron una conducta expectante no evidenciaron cambios en el tamaño tumoral, y de los que crecieron, la frecuencia de macro IH fue menor a lo reporta do en la literatura. Huang y col. en una revisión de 14 series, sobre 648 pacientes, describieron agrandamiento tumoral en el 18.4%, no presen tando cambios significativos en el tamaño del tumor el 71.1% durante varios años de observa ción²⁰. En relación con la dimensión inicial, se ha observado que el 10% de los 229 pacientes con microadenomas y el 23% de los 419 pacientes con macroadenomas, experimentó agranda miento durante un período de observación de 1-8 años^7,8,20.

En conclusión, los incidentalomas hipofisa rios se observan con frecuencia en la práctica clínica. Los avances recientes en la tecnología de imágenes han dado como resultado un aumento en la detección de estas lesiones. Sin embargo, la denominación “incidentaloma” ya fue cuestionada por Costello, quien introdujo el término “adenomas hipofisarios subclínicos”³. En línea con lo anterior, y como hallazgos so bresalientes de nuestro estudio, destacamos que un porcentaje importante de pacientes se presentan como macroadenomas, surgiendo de la evaluación diagnóstica defectos del cam po visual e hipopituitarismo que previamente fueran inadvertidos. Asimismo, predominaron el hipogonadismo e hipocortisolismo centrales dentro de los cuadros de disfunción endocri na al diagnóstico. Al hallar correlación entre la edad y el tamaño tumoral los síntomas podrían haber resultado enmascarados con aquellos derivados del envejecimiento fisiológico y ser subdiagnosticados. Además, una proporción no despreciable de los incidentalomas estudia dos finalmente se sometió a cirugía. Si bien la mayoría de los tumores no operados permane cieron estables a través del tiempo, y el creci miento representó un evento inusual, existió una alta frecuencia de lesiones clínicamente significativas.

En consecuencia, el adecuado control de las lesiones detectadas incidentalmente está cier tamente justificado, cuidando de no subestimar su potencial importancia clínica.