PUNTOS CLAVE
• La urticaria se caracteriza por ronchas y/o angioedema y puede ser aguda (<6 sema nas) o crónica (espontánea o inducible).
• El diagnóstico es clínico.
• Es autolimitada, pero conlleva una impor tante repercusión en la calidad de vida.
• El tratamiento es sintomático y escalonado.
• Las herramientas de registro de la actividad de la urticaria crónica resultan cruciales para el seguimiento y el manejo terapéu tico.
La urticaria es un patrón distintivo de res puesta inflamatoria de la piel y/o las mucosas caracterizado por la aparición súbita de ronchas evanescentes, pruriginosas, angioedema o ambos1. Su etiopatogenia es compleja, con un rol predominante de los mastocitos, y puede clasifi carse en diferentes subtipos2.
Las ronchas o habones son sobreelevaciones eritemato edematosas, que en su inicio pueden presentar palidez central, cursan con prurito de intensidad variable y una respuesta de rascado por frotamiento que no daña la piel. Las mismas son de tamaño variable, y pueden confluir for mando placas irregulares o policíclicas. La ca racterística fundamental de estas lesiones es su transitoriedad: son evanescentes, duran de mi nutos a horas (menos de 24 horas) y, luego del brote, la piel se aprecia normal. Las ronchas es tán principalmente causadas por vasodilatación en la dermis superficial, lo que lleva a edema lo cal y a la concurrente activación sensorial, aso ciada al prurito1,3.
El angioedema se manifiesta como tumefac ción que puede provocar deformidad y afecta áreas de tejido laxo del rostro, las manos, los pies y la región genital. Refleja un edema más profundo (dermis reticular y tejido celular sub cutáneo). El prurito puede no estar presente, pero puede existir ardor o dolor. Su resolución suele ser más lenta (hasta 72 horas)4.
Las ronchas y el angioedema pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, con una distribu ción usualmente asimétrica y su clínica es simi lar en todos los grupos de edad, género y etnias (aunque el eritema es más difícil de detectar en pieles más pigmentadas)4.
Las ronchas se presentan como la única ma nifestación de la urticaria en 40% a 50% de los casos, se acompañan de angioedema en 40% y éste puede ocurrir de forma aislada en 10 a 20% de los pacientes5.
Cuando la enfermedad tiene una duración menor a 6 semanas se denomina urticaria agu da (UA). Esta es una afección común, tiene una prevalencia de entre el 12% y el 23.5% en la po blación general y es más frecuente en los indi viduos atópicos. El o los causales de UA (a veces es una combinación), pueden identificarse en el 80% de los casos. Las infecciones, especialmente virales y sobre todo en los niños, y los medica mentos como antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o antibióticos (particularmente los beta lactámicos) son los más frecuentes. Los alimen tos son la causa más probable en la infancia, y menos frecuente en la adultez. Otros incluyen a picaduras de insectos, alergia por contacto, transfusiones y vacunas. El mecanismo alérgico debe ser considerado y estudiado dependiendo del contexto6,7.
Cuando los brotes se presentan durante un periodo de tiempo superior a 6 semanas se clasi fica a la urticaria como crónica (UC). Esta afecta a todas las etnias y su prevalencia puntual (pre valencia de 1 año en la mayoría de los estudios), es de 0.1 a 1% a nivel mundial; con una gran va riabilidad geográfica (≤1.5% en EE. UU. y Europa, y entre el 3 y el 4% en México, Corea y China)4. Es más frecuente en mujeres que en hombres (1.3 frente a 0,8%) y entre los 20 y los 40 años de edad8,9. En Argentina sólo se han publicado da tos epidemiológicos de un centro médico priva do, que mostró una prevalencia de UC de 0.34% en adultos y 0.15% en niños10.
A su vez, la UC se clasifica de acuerdo a su etiología en urticaria crónica espontánea (UCE) cuando se produce sin un desencadenante defi nido y urticaria crónica inducible (UCInd) cuan do es desencadenada por un estímulo específico (Tabla 1)1,3.
La UCE es el subtipo más común de urticaria crónica y se define por la aparición de ronchas y/o angioedema sin un estímulo particular.
Su prevalencia puntual oscila entre el 0.5% y el 1%1. En la población pediátrica es menos fre cuente que en los adultos. Si bien diversos es tudios sugieren una prevalencia de 0.1% al 0.3% en niños, otros más recientes enfatizan que ésta podría ser más alta, y que sería la forma más común de UC en este grupo etario11-15.
La UCE se caracteriza por la presencia de ron chas de forma y tamaño variable, que duran des de algunos minutos hasta 24 horas, y angioede ma. Su diagnóstico es clínico.
La UCInd se define por la necesidad de un estímulo específico, físico o no-físico, para pro vocar las ronchas, el angioedema o ambos. Su prevalencia varía de 0.1 a 0.5% en la población general16. La UCInd puede coexistir con la UCE (más del 36% de los pacientes)17-19. A su vez, varios tipos de UCInd pueden asociarse en un mismo paciente19. En este tipo de urticaria las ronchas suelen tener una duración menor a una hora, excepto en la urticaria retardada por presión.
En la Tabla 1 se detalla la clasificación, los subtipos, los desencadenantes, las manifesta ciones clínicas y el diagnóstico de la UCInd20-29.
Este trabajo de actualización sobre la patoge nia, el diagnóstico y el tratamiento de la urtica ria se realizó de forma conjunta por expertos de la Sociedad Argentina de Dermatología (SAD) y la Asociación Argentina de Alergia e Inmunolo gía Clínica (AAAeIC), a través de la revisión de la literatura actualizada hasta la fecha, la valora ción crítica de la misma y la síntesis de la mejor evidencia disponible.
Inmunopatogenia de la urticaria crónica
La UC es una enfermedad autoinmune. Su in munopatogenia es compleja y continúa siendo en parte desconocida (Fig. 1).
El mastocito es el “actor principal” en la mis ma. Este se ubica normalmente en la dermis, el tejido subcutáneo, alrededor de los vasos san guíneos y los nervios sensoriales y expresa en su superficie diversos receptores como FcεRI (re ceptor de alta afinidad para IgE), MRGPRX2, C5aR, PAR1, PAR2, CRTh2 y receptores de citoquinas30,31. En los pacientes con UCE se ha identificado que estos receptores se encuentran aumentados, y su activación y su subsiguiente desgranulación conlleva a la liberación de sus mediadores. La histamina es el principal mediador mastocita rio, el cual al actuar sobre los receptores H1 lo calizados en las células endoteliales da lugar a la formación de ronchas y angioedema, y a nivel de las terminaciones nerviosas sensitivas indu ce el prurito32-35. Otros mediadores producidos por esta célula son la triptasa, la prostaglandi na D2 (PGD2), TNF, IL-4, IL-5, IL-13, IL- 17 e IL-31. Estos ejercen efectos vasoactivos y proinflama torios sobre las células de la piel, eosinófilos, ba sófilos y células T31.
Otras células involucradas en la UC son los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T (pre dominantemente Th2, en menor medida Th1 y 17) y los basófilos que se activan por diversos mecanismos y liberan determinadas citoquinas (IFNγ, TNF, TGFβ, IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17, IL-23, IL-24, IL-31 e IL-33)31,33. Los niveles séricos de TNF, IL-6, IL-17, IL-23 e IL-24 se han correlacionado con la actividad de la enferme dad, mientras que los de IL-17 se han relacio nado con la positividad de la prueba del suero autólogo (TSA)8,33.
La activación de los mastocitos y demás célu las en la UCE se produciría por diferentes causas y a través de distintos mecanismos. Estos se pue den agrupar principalmente en 2 endotipos, en los cuales participan diferentes tipos de autoan ticuerpos. Estos endotipos han sido nombrados sobre la base de la clasificación de reacciones de hipersensibilidad de Gell & Coombs. Debido a que la hipersensibilidad tipo I se caracteriza por la producción de anticuerpos del tipo IgE, los pacientes que presentan autoanticuerpos de tipo IgE se clasifican en el endotipo autoinmune tipo I de UCE (UCE ai Tipo I), también llamado UCE autoalérgica. A diferencia de la hipersensi bilidad y la alergia clásicas de tipo I, que involucran alérgenos exógenos, la UCE ai de tipo I se caracteriza por anticuerpos IgE dirigidos contra antígenos propios (también llamados auto alér genos). En hasta dos tercios de los pacientes se han demostrado anticuerpos IgE contra autoan tígenos, por ejemplo, peroxidasa tiroidea (TPO), peroxidasa de eosinófilos (EPO), ADN de doble cadena, factor tisular, ECP, FcεRI, tiroglobulina e IL-24. Estudios sobre la IgE anti-IL-24 y la IgE an ti-TPO, demostraron capacidad de activación de mastocitos y/o basófilos in vitro4. El segundo en dotipo descrito se relacionaría con la hipersen sibilidad de tipo IIb, dado que se produciría por un proceso dependiente de anticuerpos de tipo IgG o IgM (IgG-anti -FcεRI, IgG-anti-IgE) capaces de activar y producir la degranulación del mastocito36. Ambos endotipos no son excluyentes y pueden superponerse en un mismo paciente.
El diagnóstico de la UCE ai tipo I se puede realizar con la determinación sérica de autoan ticuerpos IgE, los cuales no están disponibles en la práctica clínica habitual. La UCE ai tipo IIb se sospecha en pacientes con resultado positi vo del TSA, junto con un resultado positivo de la prueba de activación de basófilos y el dosa je IgG-anti -FcεRI y/o IgG-anti-IgE. Estas últimas pruebas actualmente no están disponibles en Argentina36,37.
Por otro lado, estudios recientes indican que la histamina y otros mediadores pueden aumen tar la expresión de factor tisular en eosinófilos y células endoteliales, y activar la cascada de coagulación extrínseca con producción de facto res de coagulación activados, como el factor Xa (FXa) y FIIa (trombina) (Fig. 1). Estos ocasionarían la degranulación de los mastocitos mediante su acción sobre PAR1 y PAR2, y junto con la plasmi na producir C5a y C5b que activan a mastocitos y basófilos33,38. Esto conlleva un incremento de los niveles séricos de dímero D, el cual se ha re lacionado con UCE grave, aunque no implica un aumento del riesgo de eventos trombóticos ya que el incremento depende principalmente de un proceso local39.
El vínculo estrecho entre los mecanismos de autoinmunidad, las distintas vías de inflama ción, la actividad del complemento y la cascada de la coagulación en la patogénesis de la UCE, tienen su soporte en el aumento de los niveles de proteína C reactiva (PCR), que a su vez se co rrelaciona con un aumento de los niveles de dí mero D, IL-6, C3 y C4, así como con la actividad de la UCE y la positividad de TSA4,39.
A su vez, se ha descrito que, sobre estos me canismos inmunopatogénicos pueden interve nir distintos moduladores y cofactores activa dores40-46. Una revisión sistemática reciente ha demostrado que en el estrés existe un incre mento significativo de mediadores (sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcito nina (CGRP), IL 6 e IL 18), que ocasionan un au mento de la hormona liberadora de corticotropi na (CRH) lo cual podría explicar la relación que existe entre éste y la exacerbación de la UC47. Asimismo el empeoramiento de la enfermedad puede estar relacionado con la ingesta de seu do-alérgenos dietarios (colorantes, preservan tes, salicilatos), alimentos con alto contenido de histamina y AINEs48,49.
La patogenia de la UCInd es en gran parte desconocida y parece diferir de acuerdo al de-sencadenante40-43.
Abordaje diagnóstico de los pacientes con urticaria
El diagnóstico de la urticaria es clínico. En primer lugar, se sugiere llevar a cabo un inte rrogatorio completo y una anamnesis detalla da. En segundo lugar, se debe realizar la exploración física para identificar las características de las lesiones. Sin embargo, dado que muchas veces las ronchas y el angioedema son transi torios y pueden no estar presentes al momento de la consulta, es importante complementar el examen con documentación aportada por los pacientes (imágenes de las lesiones cutáneas) que permitan constatar tanto las características de las lesiones como su evanescencia (mediante una secuencia iconográfica de la misma lesión).
En la UCInd deben realizarse, de ser posible, las pruebas de provocación para confirmar el diagnóstico y establecer el umbral de estímu lo necesario de cada caso, dadas las implican cias laborales y en la calidad de vida de estos pacientes. Los pacientes con formas graves de UCInd pueden desarrollar signos y síntomas sistémicos durante las mismas, por lo que se recomienda que sean efectuadas en centros con instalaciones para el manejo de la emer gencia20,21. Es importante mencionar que los tratamientos en curso pueden influir en sus re sultados, por lo que resulta ideal realizarlas an tes de que los pacientes los reciban o luego de suspenderlos (3 días antes los antihistamínicos H1 de segunda generación (AH1sg) y 7 días an tes los corticoides). En ocasiones puede ser de utilidad realizarlas durante el tratamiento para reflejar la actividad, la modificación del umbral y la respuesta a la terapia. Los sitios de la piel que, para el paciente, se hayan visto afectados previamente, pero no recientemente (en los úl timos 3 días) son ideales para efectuarlas21. En algunos casos, el diagnóstico de UCInd no pue de confirmarse mediante las pruebas de provo cación estándar.
La guía internacional de urticaria actual1 ha introducido el concepto de las 7C: siete puntos claves del abordaje diagnóstico de los pacientes con UCE1. Las 7C incluyen: 1. descartar diagnós ticos diferenciales (confirmar); 2. buscar marca dores de urticaria autoinmune (causa); 3. iden tificar desencadenantes potenciales (cofactores) como control de autoinmunidad, trastornos de salud mental y otras comorbilidades; 4. detectar problemas con el sueño, angustia, salud sexual y desempeño social (consecuencias); 5. evaluar biomarcadores potenciales; 6. predictores de respuesta al tratamiento (componentes); y 7. realizar el seguimiento de la actividad, impacto y control de la UCE (curso)1. Los autores del pre sente trabajo proponemos resumir estas 7C en 6 puntos.
1. Descartar diagnósticos diferenciales (confirmar)
La exclusión primaria de otras enfermedades que pueden presentarse con manifestaciones si milares a la urticaria (diagnósticos diferenciales) se realiza a través de los datos recabados en el interrogatorio, la anamnesis, el examen físico y los registros iconográficos (Fig. 2). Los estudios complementarios serán dirigidos, de acuerdo a los hallazgos y colaborarán con la confirmación del diagnóstico apropiado en cada caso50-52.
Es importante considerar que las ronchas y el angioedema pueden constituir la forma de presentación de la anafilaxia. En estos casos se presentan asociados a compromiso respiratorio, gastrointestinal, neurológico o hemodinámico, lo que constituye una situación de emergencia. El posible compromiso de la vía aérea, que es un motivo de preocupación para los pacientes, es patrimonio casi exclusivo de este escenario1, 3.
En los pacientes con UA no se recomienda realizar estudios de laboratorio. En todos los pa cientes con UC se sugiere solicitar hemograma completo, PCR y/o VES, IgE total e IgG anti TPO y otros biomarcadores si corresponde. Ante la sospecha de vasculitis urticariana se recomien da solicitar determinaciones séricas de comple mento (anti C1q, C3, C4, CH50) y en las masto citosis y anafilaxia se sugiere realizar triptasa sérica entre otros estudios. En los casos en los cuales se considere al angioedema hereditario se deben realizar estudios que permitan evaluar la cantidad y función de C1-INH.
La biopsia de piel está indicada cuando las le siones cutáneas duren más de 24 horas y ésta resulta útil para el diagnóstico de entidades que cuentan con hallazgos histológicos carac terísticos como penfigoide ampollar, vasculitis urticariana, mastocitosis, síndrome de Wells, síndrome de Sweet y eritema anular centrífugo, entre otras51,53. Los hallazgos histológicos de las biopsias de las ronchas de urticaria, tanto aguda como crónica, se caracterizan por edema leve en la dermis papilar acompañado por un infiltrado superficial perivascular compuesto por linfoci tos, eosinófilos y neutrófilos. El infiltrado puede ser también, ocasionalmente, intersticial y pro fundo12.
Para la confirmación diagnóstica nos ayuda plantear, en principio, tres escenarios:
1) Ante solo ronchas (40% de las UC) o símil ronchas diferenciar de : a) vasculitis urticariana: si las lesiones duran más de 24 h, duelen más que pican y dejan hiperpigmentación residual; b) si además de las lesiones, ocurre fiebre recu rrente, artralgias u otros síntomas sistémicos, considerar la rara posibilidad de trastornos au toinflamatorios; c) si la lesión que urtica tiene hiperpigmentación, plantear el diagnóstico de mastocitosis maculopapular; d) si hay asocia ción sincrónica o asincrónica con ampollas pen sar en penfigoide ampollar.
2) La presencia de ronchas asociadas a angio edema (40% de las UC) sugiere UCInd si hay un desencadenante específico o espontánea si no lo hay, pudiendo estas lesiones ser causadas por fármacos como los AINEs; y
3) Ante sólo lesiones tipo angioedema (20% de las UC) se debería descartar farmacoder mia por IECA, entre otros fármacos, o las va riantes de angioedema hereditario y adquirido.
2. Determinar causalidad (indicadores de autoalergia o autoinmunidad)
Las causas de la UCE incluyen a la autoin munidad tipo I (UCEaiTI, o “UCE autoalérgica”; con autoanticuerpos IgE contra autoantígenos) y la autoinmunidad tipo IIb (UCEaiTIIb; con au toanticuerpos tipo IgG contra receptores de alta afinidad de los mastocitos). En la UCEaiTI, la PCR está elevada con mayor frecuencia, y los niveles de eosinófilos y basófilos se encuentran con fre cuencia reducidos en UCEaiTIIb1,49.
3. Detectar cofactores (moduladores de actividad)
Existen distintas condiciones que pueden modificar la actividad de la enfermedad y/o exa cerbarla, como los medicamentos, los alimen tos, el estrés y las infecciones.
Los fármacos, especialmente los AINEs, pue den desencadenar la exacerbación de la UCE en el 15% de los casos. Se ha sugerido que la reac ción a estos fármacos representa un fenóme no independiente de la patogenia de la enfer medad. El paracetamol (inhibidor débil COX-1/ COX-2) y/o los inhibidores selectivos de la COX-2 como el celecoxib, podrían ser las alternativas más seguras en los casos en los cuales esto se observe54.
Ciertos alimentos como tomates, hierbas, mariscos, alcohol y aditivos alimentarios, entre otros, pueden empeorar el cuadro en algunos pacientes. Las dietas bajas en pseudoalérgenos e histamina pueden considerarse como una me dida diagnóstica adicional individualizada, sólo por un tiempo limitado (3 a 4 semanas) y sin re trasar el tratamiento efectivo1,55.
Asimismo, se considera la posibilidad de eva luar las concentraciones séricas de la vitamina D en estos pacientes y sólo efectuar recomenda ciones de suplementación en el caso de déficit56.
El estrés puede agravar la UCE en hasta un tercio de los casos, por lo que su abordaje y tra tamiento puede ser útil. Por otro lado, la depre sión, la ansiedad, la disfunción sexual y los tras tornos del sueño son consecuencias comunes de la UC. Su evaluación se puede efectuar median te cuestionarios específicos1,49.
Las infecciones virales agudas pueden ser causa de urticaria o provocar exacerbaciones de la UC. De forma reciente se describió como el COVID-19 se asoció con urticaria en el 16% de los pacientes en el registro internacional de manifestaciones cutáneas por SARS-CoV-2, y en el 20.5% según el registro latinoamericano; mientras que esta virosis fue responsable de la exacerbación de la UC en 36% de los pacien tes con diagnóstico COVID-1952. Los datos sobre la relación de la urticaria con las infecciones bacterianas o parasitarias crónicas son contro versiales, pero se debe pesquisarlas mediante la anamnesis y sospechar estas últimas en casos de residencia, permanencia o viaje a sitios endémicos de parasitosis, fundamentalmente en los niños49.
4. Reconocer comorbilidades
Un tercio de los pacientes con UCE presen ta al menos un trastorno autoinmune, mien tras que el 2% puede tener dos o más. De estos las tiroidopatías, especialmente la tiroiditis de Hashimoto, son las enfermedades autoinmu nes más frecuentes y afectan hasta el 30% de los pacientes con UCE. Con menor frecuencia se observa anemia perniciosa (>5%), artritis reumatoide (>1%), psoriasis (>1%), enfermedad celíaca (>1%) y diabetes mellitus insulinode pendiente (> 1%). Por otra parte, la prevalencia de la UCE es mayor en pacientes de lupus erite matoso sistémico (LES), artritis reumatoide, en fermedades tiroideas autoinmunes y enferme dad celíaca en comparación con la población general57.
La relación entre UC y los trastornos atópicos como dermatitis atópica, asma y rinoconjun tivitis alérgica es discutida. Si bien un recien te metaanálisis demostró que las prevalencias puntuales agrupadas de los trastornos atópicos en UC fueron semejantes a las de la población general, con gran heterogeneidad en todos los análisis; los estudios que compararon estas pre valencias con controles de la misma población, encontraron un riesgo significativamente mayor de trastornos atópicos en UC58.
5. Componentes (evaluar biomarcadores)
Un biomarcador puede ser usado como un in dicador de procesos biológicos normales o pato lógicos, así como para el diagnóstico, la evolu ción y el pronóstico de una enfermedad8,50. A su vez, en ocasiones permite identificar diferentes grupos de pacientes, clasificarlos según el meca nismo fisiopatológico subyacente y encontrar la mejor opción terapéutica para cada caso. En los últimos años se ha investigado para encontrar biomarcadores (genes, proteínas y moléculas pequeñas, parámetros clínicos, de laboratorio, etc.) confiables en la UCE8. La problemática de los mismos radica en su especificidad, su utili dad en la práctica clínica y su disponibilidad.
Por otro lado, no está claro si la inflamación, la autoinmunidad, y los procesos de coagulación en la UCE se superponen o si alguno de estos factores juega un papel dominante en la pato génesis. A su vez, la variabilidad entre pacientes sugeriría la existencia de diferentes fenotipos de enfermedad59.
Desde el punto de vista clínico, se han ana lizado diversos biomarcadores. La edad podría estar inversamente asociada con la gravedad de la enfermedad, ser mujer es un posible predictor de una mayor duración del cuadro y deterioro de la calidad de vida. La presencia de angioedema concomitante y la asociación con UInd estarían asociados a una mayor duración de la afección60.
La PCR, un parámetro de inflamación aguda, se ha propuesto como marcador de la actividad de la UCE y/o de la respuesta al tratamiento (sus niveles aumentan significativamente ante fra caso de los AH1sg y se ha demostrado su dismi nución en los pacientes tratados con omalizu mab)61. El dosaje de Ig E sérica total permitiría predecir la respuesta a omalizumab, ya que se ha observado que niveles bajos se asocian a res puesta deficiente o nula62. Los autoanticuerpos antitiroideos se han visto elevados en los pa cientes con UCE, especialmente los anti TPO IgE. Estos tendrían un rol en el mecanismo autoalér gico de la UCE, por lo que se lo proponen como indicador de dicho mecanismo63. Estas determi naciones, exceptuando IgE anti TPO (en la mayo ría de los laboratorios se dosan las Ig totales anti TPO), están disponibles en nuestro medio. Mu chos otros biomarcadores potenciales han sido propuestos como: la: positividad de CD63 me diante el test activación de basófilos (BAT), IL-6, IL-17, IL -31, IL- 33, dímero D, fragmento de pro trombina 1+2, volumen plaquetario promedio, TSA, eosinopenia y basopenia8,61,64.
6. Registrar la actividad, el impacto en la calidad de vida y el control de la enfermedad
Ante una clínica que puede no ser visible al momento de la consulta y un síntoma, el pruri to, que promueve una respuesta de rascado por frotación que no orada la piel, medir signos y síntomas resulta crucial para el seguimiento y la toma de decisiones terapéuticas. Los resulta dos percibidos por el paciente (patient reported outcome measures, PROMs) son herramientas validadas, disponibles en múltiples idiomas, que cuentan con un sistema de puntuación uni ficado, sencillo y útil para evaluar la actividad, el impacto sobre la calidad de vida del paciente y el control de la enfermedad (Figura 3)65. Su rea lización forma parte de la rutina de seguimiento de UC66-69 (Anexos 1, 2, 3, y 4).
Tratamiento de la urticaria crónica
El tratamiento de la urticaria tiene el objetivo de brindar un control sintomático de la patolo gía hasta que resuelva de forma espontánea1. Un trabajo de revisión reciente observó que den tro del primer año 21 a 47% de los pacientes al canzan la remisión, mientras que a los 5 años lo hacen entre el 34% y el 45%. A su vez, las estimaciones promedio de pacientes que remiten en los años 1, 5 y 20 fueron del 17%, 45% y 73%, respectivamente15.
A pesar de ser una condición autolimitada, la urticaria y en particular la UC, conlleva un alto impacto en la calidad de vida, en la pro ductividad general y en los costos relaciona dos con la afección1,3,13,14. Por este motivo, de acuerdo a las recomendaciones internacio nales, el tratamiento deberá ser tan enérgico como sea necesario para que el paciente se mantenga libre de síntomas, pero con la me nor cantidad y dosis de fármacos posibles. La respuesta al tratamiento farmacológico debe rá ser evaluada periódicamente (Fig. 4)1.
Los AH1sg constituyen la primera línea o escalón de tratamiento. Estos son agonistas inversos de los receptores H1 de la histamina, llevan al mismo a un estado inactivo estable evitando su activación tanto extrínseca como intrínseca1. Se deben indicar inicialmente en dosis convencionales, de forma diaria y regu lar (Tabla 2). Los que actualmente se encuen tran en Argentina son cetirizina, loratadina, levocetirizina, desloratadina, rupatadina y fexofenadina. La elección del AH1sg depende de la experiencia personal del médico tratan te, así como de los antecedentes y las comor bilidades del paciente1. En la actualidad no existe evidencia que respalde la elección de un fármaco por sobre otro. Sin embargo, un tra bajo de investigación reciente que incluyó 22 estudios con 3943 pacientes y donde se anali zó la eficacia de los distintos AH1sg concluyó que olopatadina, fexofenadina y rupatadina se podrían considerar de alta eficacia y moderada aceptabilidad, mientras que mizolastina, bilas tina, levocetirizina, loratadina y desloratadina de alta aceptabilidad y moderada eficacia42.
En la UA el tratamiento con dosis convencio nales de AH1sg, permite una resolución rápida del cuadro (56-70% en una semana; 78.5-86% en 2 y 91-96%, en 3 a 4 semanas)6,7.
En la UC la respuesta al tratamiento se debe objetivar luego de 2 a 4 semanas. Cuando se pre sente una respuesta completa o los scores evi dencien control de la enfermedad, se recomien da continuar con el tratamiento por 3 meses, reevaluando de forma periódica la eficacia y el requerimiento del mismo. Luego de este periodo de tiempo, en pacientes con control completo de los síntomas se podrá considerar la suspensión (gradual o abrupta) para valorar su remisión1.
La refractariedad al tratamiento con AH1sg en dosis convencionales ocurre en 40 a 60% de los casos. En este escenario clínico las guías inter nacionales, los expertos y los autores de esta guía consideran que se debe aumentar la dosis del fármaco elegido, de manera escalonada, has ta 4 veces la misma. Los AH1sg en estas dosis son seguros y se recomiendan dado que su efica cia es mayor. Se desaconseja la combinación de distintos tipos de AH1sg o bien de estos con los de primera generación1,43.
En aquellos casos en los que no se logra el control de la enfermedad (20 a 60% de los pa cientes que reciben dosis supra máximas de AH1sg) se recomienda la adición de omalizumab1. El omalizumab es un anticuerpo mono clonal de tipo IgG humanizado, que se une a la IgE circulante y forma en la sangre trímeros y hexámeros. Si bien su mecanismo de acción no se conoce por completo se considera que en la urticaria reduce la densidad y también la excitabilidad de receptores de IgE de la superficie de los mastocitos44. Se aplica de forma subcutánea y la dosis aprobada es 300 mg cada 4 semanas, sin requerimiento de controles laboratoriales especiales. La respuesta al mismo puede ser rápida, cuando se objetiva dentro de los primeros 28 días, lenta cuando se produce en los primeros 3 meses o muy lenta cuando se evidencia dentro de los 6 meses. Esta se debe evaluar de forma periódica y de acuerdo a cada caso, mediante las herramientas antes mencio nadas. En los pacientes en los cuales se objetiva respuesta completa o control de la enfermedad se recomienda sostener el tratamiento por 6 a 12 meses. En caso de respuesta parcial, se pue de incrementar la dosis de omalizumab (hasta 600 mg) o disminuir el intervalo entre las do sis (hasta 14 días) de acuerdo a las característi cas del paciente (obesidad, angioedema grave, etc.) y al comportamiento de la enfermedad (por ejemplo, respuesta variable de acuerdo a la proximidad a la aplicación del fármaco). En los pacientes que evolucionan con control com pleto, se proponen tres opciones: suspender el tratamiento, incrementar paulatinamente el intervalo entre las aplicaciones hasta cada 8 semanas o disminuir la dosis gradualmente1.
Por otro lado, en aquellos casos en los cuales no se alcanza el control de la enfermedad con este tratamiento, está indicado agregar ciclospo rina a los AH1sg. La ciclosporina es inmunosu presora y tiene un efecto directo sobre la libe ración de mediadores de mastocitos45. El uso de ciclosporina en urticaria es off label y solo para pacientes con enfermedad grave refractaria. Las dosis son 3.5 a 5 mg/kg/día (dividido en dos do sis cada 12 horas, con una relación constante respecto de las comidas) siendo recomendable utilizar la dosis efectiva más baja. No es un tra tamiento de primera línea debido a sus efectos adversos (hipertensión arterial, insuficiencia renal, infecciones, etc.)1. Antes de iniciar trata miento deben solicitarse serologías virales, (HIV, HCV y HBV) radiografía de tórax y PPD. Está con traindicada en neoplasias malignas concurren tes (excepto carcinoma de piel no melanoma), hipertensión arterial no controlada, infecciones no controladas e hipersensibilidad. Se descono ce la duración óptima del tratamiento con ci closporina, una vez logrado un control comple to o parcial, se disminuirá de forma paulatina, según la tolerancia. Los autores de esta revisión sugieren adoptar una de las opciones recomen dadas para discontinuar el omalizumab.
Los corticoides sistémicos se deben utilizar por períodos cortos (no más de 10 días), para manejo sintomático y en carácter de rescate, de acuerdo a las guías mencionadas, en cualquier punto del tratamiento70. Los corticoides en dosis bajas actuarían, en este contexto disminuyendo la inflamación, ya que previenen la degranulación mastocitaria y por ende la liberación de histamina.
A pesar de los avances en las terapias dis ponibles en la actualidad, algunos pacientes siguen teniendo necesidades insatisfechas. En la actualidad están en marcha ensayos clínicos que investigan la eficacia de los fármacos anti interleuquina 4 y 13 (IL-4 y 13) como dupilumab, los anti IL-5 como benralizumab, mepolizumab y reslizumab; los anti linfopoyetina del estro ma tímico (TSLP) como tezepelumab, los agen tes anti-Siglec-8, las terapias con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (rilzabrutinib y remibrutinib) y los inhibidores de la tirosina quinasa de bazo71,73.
Aspectos particulares del tratamiento de UCInd
El primer paso en el manejo de la UCInd es la identificación y la evitación del estímulo de-sencadenante26. Una revisión reciente evaluó 30 estudios (pacientes con urticaria por frío (UxF), dermografismo sintomático, urticaria por pre sión tardía y urticaria colinérgica (UCol) y con cluyó que, a pesar de que la evidencia disponible es limitada se recomienda utilizar el mismo algoritmo terapéutico de las guías para el ma nejo de la UCE73. La inducción de tolerancia me diante la exposición progresiva y controlada, y el mantenimiento a la exposición al estímulo, se han demostrado posibles en UxF y en urti caria solar22.
Por otro lado, es importante mencionar que, si bien en la mayor parte de los casos las lesiones se limitan a las áreas de la piel expuestas a los estímulos desencadenantes, en ciertos tipos de UCInd pueden producirse reacciones sistémicas, incluida la anafilaxia, por lo que se propone la prescripción de autoinyectores de adrenalina (por parte de médico alergólogo) en pacientes con alto riesgo4.
Tratamiento de urticaria en situaciones especiales
El tratamiento de elección en pediatría son los AH1sg. Los antihistamínicos H1 de primera gene ración tienen un perfil de seguridad inferior y, por lo tanto, no se recomiendan. Este es un aspecto muy importante a remarcar dado que en nuestro medio estos fármacos continúan usándose am pliamente, a pesar de sus riesgos1. La eficacia y seguridad de diversos AH1sg (cetirizina, deslora tadina, fexofenadina, levocetrizina, rupatadina y loratadina) se ha comprobado en población pediá trica. En la tabla 2 se enumeran los antihistamíni cos disponibles en el país y sus correspondientes dosis según la edad74. En los casos refractarios a dosis habituales de antihistamínicos se sugiere su aumento, con la precaución de indicar dosis ajustadas al peso. En caso de ser necesario, el omalizumab está aprobado en pacientes con UCE a partir de los 12 años. Los corticosteroides sólo como rescate y en períodos cortos.
Existen pocos estudios científicos con respec to al tratamiento de la UCE en el embarazo y la lactancia. Se deben evitar los tratamientos sisté micos, especialmente en el primer trimestre1. Al momento se ha publicado un metanálisis para loratadina y un estudio de seguridad para cetiri zina75,76. De acuerdo a la evidencia disponible se sugiere comenzar el tratamiento con loratadina con la posible extrapolación a desloratadina y cetirizina con una posible extrapolación a la le vocetirizina. Deben evitarse siempre los AH1 de primera generación por sus efectos adversos77.
Es importante considerar que todos los AH1sg son excretados en la leche materna en bajas concentraciones1.
El aumento de la dosis AH1sg sólo se pue de sugerir cuidadosamente en el embarazo ya que no se han realizado estudios de seguridad.
El uso de omalizumab pertenece a la catego ría B de riesgo de fármacos en el embarazo (FDA) y se ha informado como seguro. Hasta la fecha, no hay reportes de teratogenicidad1.