REVISIÓN SISTEMÁTICA

Prevención y tratamiento de la osteoporosis en cáncer de próstata. Recomendaciones

Prevention and treatment of osteoporosis in prostate cancer. Recommendations

PARTE III

 

Drnovsek M.⁽¹⁾, Echín M.⁽²⁾, Ercolano M.⁽¹⁾, Rubín Z.⁽³⁾

⁽¹⁾Htal. Ramos Mejía
⁽²⁾Htal. Rivadavia,
⁽³⁾Htal. de Clínicas
Departamento de Metabolismo Fosfocálcico. Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo. CABA. Argentina

Correspondencia: Mónica Ercolano. Belgrano 1249 1º A, CABA, Argentina. aoyacobi@intramed.net

Recibido: 22-09-2011
Aceptado: 12-10-2011

 

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RESUMEN

La osteoporosis y las fracturas óseas son observadas con frecuencia como una complicación de la terapia de deprivación androgénica en hombres con cáncer de próstata.
Varias terapias utilizadas en el tratamiento del cáncer de próstata, en particular la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata, están asociadas con una significativa pérdida de la masa ósea y con aumento en el riesgo de fractura. El uso de bifosfonatos parece atenuar la pérdida ósea, aunque el impacto a largo plazo sigue siendo incierto debido al insuficiente seguimiento. Varios agentes, tales como denosumab y toremifene, han mostrado ser prometedores en la reducción del riesgo de fractura en estos pacientes. El tratamiento adyuvante endocrino con deprivación androgénica puede considerarse un factor de riesgo para el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fractura ósea, pudiendo ser mitigada por el tratamiento apropiado de bifosfonatos. La identificación de factores de riesgo para osteoporosis en cada paciente podría colaborar en la toma de decisión acerca del inicio del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con la terapia de deprivación androgénica. Los pacientes deben ser instruidos sobre aquellos factores relacionados con este riesgo. Modificaciones en estilo de vida podrían beneficiar su salud general y ósea.

Los autores declaran no poseer conflictos de interés

Palabras clave: Cáncer de próstata; Tratamiento de deprivación androgénica; Osteoporosis

ABSTRACT

Osteoporosis and bone fractures are frequently overlooked complications of androgen deprivation therapy in men with non-metastatic prostate cancer.
Several therapies commonly used in the treatment of prostate cancers, particularly in androgen deprivation therapy for prostate cancer, are associated with significant bone loss and with an increase in fracture risk. The use of bisphosphonates seems to attenuate bone loss, although the long-term impact remains unclear because of insufficient follow-up. Several agents, such as denosumab and toremifene, have shown to be promising in reducing fracture risk in these patients. Adjuvant endocrine therapy with androgen deprivation can be considered a risk factor for the development of osteopenia, osteoporosis, and bone fracture, which can be mitigated by appropriate bisphosphonate therapy. Clear identification of risk factors for osteoporosis in individual patients could help in decision-making about whether to initiate treatment with bisphosphonates in patients under androgen deprivation therapy. Patients need to be educated about this risk and other measures to avoid this complication, including lifestyle modifications that may benefit their general and bone health.

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Prostate cancer; Treatment of androgen deprivation; Osteoporosis

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INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata en el hombre es el cáncer más común y es la 2ª causa de muerte⁽¹⁾. Los pacientes con esta patología reciben frecuentemente tratamientos antihormonales con el objetivo de disminuir la progresión de la enfermedad o prevenir su recurrencia. El tratamiento de deprivación androgénica (TDA) está indicado para la prevención de recurrencia en la enfermedad metastásica y no metastásica. El uso del TDA para el cáncer de próstata localizado ha incrementado de un 3,7 % en 1991 a 30,9 % en 1999.
La sobrevida de los hombres con cáncer de próstata no mestástasico tratados con tratamientos antihormonales es prolongada (media de sobrevida mayor a 7 años)⁽²⁾, por lo cual la pérdida de masa ósea inducida por el TDA es una importante preocupación clínica en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible que reciben este tratamiento por largo tiempo.
El TDA se logró inicialmente a través de la orquidectomía, con o sin antiandrógeno no esteroideo. Más recientemente, la castración médica con análogos de hormona liberadora de gonadotrofinas (a-LHRH), con o sin antiandrógenos, es el enfoque preferido. La reducción de la testosterona a niveles de castración tiene un impacto significativo sobre la salud ósea, en parte debido a la reducción de estrógenos provenientes de la aromatización periférica de la testosterona. Los estrógenos son esenciales en el hombre normal para mantener la masa ósea, inhibiendo la resorción y promoviendo su formación^(3,4). Asimismo, los niveles bajos se asocian con la pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) y riesgo de fracturas^(5-7).
Por lo tanto, el TDA en última instancia, acelera la pérdida ósea más allá de los niveles observados con el envejecimiento (1-2 % por año^(8,9). Ésto es especialmente preocupante pues los pacientes con cáncer de próstata generalmente tienen una DMO baja incluso antes de recibir TDA, ya sea por la edad o por la presencia de comorbilidades⁽¹⁰⁾. En un estudio realizado en 174 hombres con cáncer avanzado de próstata se encontró que, previo al inicio del TDA, el 42 % presentaban osteoporosis en comparación con el 27 % de los controles de edad similar (n = 106; p = 0,022)^(11).

PÉRDIDA ÓSEA ASOCIADOS CON EL TDA EN CÁNCER DE PRÓSTATA TEMPRANO

Densidad mineral ósea

Varios estudios observacionales han investigado la pérdida de masa ósea y la tasa de fractura relacionada con el TDA en el cáncer de próstata precoz (tabla 1)^(12-24) y (Tabla 2)^(26-42).

TABLA 1. Cambios de la DMO durante el TDA en cáncer de próstata temprano.

TABLA 2. Fracturas durante el TDA en cáncer de próstata temprano

Los estudios transversales muestran que el TDA en los pacientes con cáncer de próstata se asocia a un descenso significativo de la DMO. Un estudio retrospectivo realizado en 390 pacientes con cáncer de próstata no metastásico encontró que el porcentaje de pacientes con DMO normal disminuyó progresivamente con el aumento de la duración del TDA, de un 20 % aproximadamente en los pacientes vírgenes de TDA a un 0 % después de 10 años de TDA⁽⁴⁵⁾.
Del mismo modo, en un estudio prospectivo en el cual se compararon pacientes que recibieron TDA durante 12 meses (n: 53) con un grupo control de edades similares y virgen de TDA, se encontró en los primeros un porcentaje significativamente menor de pacientes con DMO normal versus los que no lo recibían (13 % vs. 28 %, respectivamente, p 0,035) ⁽⁴⁶⁾. Otros estudios de cohorte confirman asimismo la progresiva reducción de la DMO con la mayor duración de TDA^(44,47-49).
Los trabajos prospectivos longitudinales han reportado después del primer año de tratamiento desde cambios no significativos a descenso del 4,8 % y 3,8 % en la DMO de columna vertebral y cadera total respectivamente (Tabla 1)^(12-24). La pérdida de la DMO con TDA fue en general significativamente mayor en comparación con los pacientes con cáncer de próstata vírgenes de TDA o controles sanos^{(13,15,16,21)}. La mayoría de los estudios longitudinales informan pérdida progresiva y en grado variable de la DMO^{(14,18,19,22,23)}, y pocos estudios sugieren estabilización de la pérdida ósea después del primer año de tratamiento^(12,13). Un estudio reciente con a-LHRH mostró una pérdida significativa y progresiva de la DMO⁽²⁵⁾.
Entre los estudios de cohorte prospectivos que han evaluado la pérdida ósea relacionada con la TDA, solo unos pocos han seguido a pacientes durante al menos 2 años después del inicio de la misma^(18,19,22).
La bicalutamida, un agente autorizado para el tratamiento del cáncer de próstata, es un antiinflamatorio no esteroide antiandrogénico. Se une a los receptores de andrógenos en los tejidos diana, inhibiendo competitivamente el efecto de los andrógenos y producen aumento de la concentración sérica de estradiol. En un estudio realizado a 12 meses en el cual se comparó el efecto del leuprolide versus bicalutamida (150 mg diarios) en 52 hombres con cáncer de próstata sin metástasis mostró que la bicalutamida aumentó la densidad ósea en, raquis (bicalutamida +2,5 %, leuprolide −2,5 %; p < 0,001). Con bicalutamida también observaron disminución de la masa grasa, fatiga, pérdida de la libido y sofocos en comparación con leuprolide y mayor frecuencia de mastalgia y ginecomastia⁽¹⁵⁾. Finalmente, un estudio reciente prospectivo cuya población incluye a 253 pacientes con cáncer de próstata con osteoporosis mostró que el tratamiento con bicalutamida mantiene DMO durante 6 años⁽²⁵⁾.

RIESGO DE FRACTURA

La prevención de las fracturas sigue siendo el objetivo clínico más importante relacionado con la pérdida de masa ósea asociada al TDA. Por otra parte, la fractura es un predictor negativo independiente de sobrevida en pacientes con carcinoma de de próstata⁽³⁹⁾. Aún no hay datos prospectivos sobre el impacto de TDA en la tasa de fracturas, sin embargo, varios análisis retrospectivos proporcionan evidencia de incremento del riesgo de fractura.
En un estudio de cohorte con una media de seguimiento de 6,47 años, la TDA se asoció a un mayor riesgo de fractura por fragilidad (RR, 1,65; 95 % CI, 1,53 a 1,77), observándose ya a partir de los 6 meses de TDA⁽²⁶⁾.
Otro importante estudio (15716 hombres con fracturas y 47.149 controles del mismo país), el cáncer de próstata se asoció con mayor riesgo de fractura (odds ratio [OR] 1,8; 95 % IC: 1,6 a 2,1), siendo el riesgo mayor para la fractura de cadera (OR=3,7, IC 95 %: 3,1 a 4,4)⁽²⁷⁾ . Sin embargo, no se asoció a un aumento del riesgo de fracturas vertebrales, probablemente debido a la falta de evaluación radiológica sistemática de la columna vertebral. Cuando se ajustó para el antecedente de cáncer de próstata, edad, y antecedente de fractura, el aumento del riesgo se observó tanto para los usuarios de a-LHRH, con o sin antiandrógenos no esteroideos (OR=1,7, IC 95 %: 1,2 a 2,5; p= 0 ,01), como para la orquidectomía (OR=1,7, IC 95 %: 1,2 a 2,4; p= 0,01). Varios estudios de cohorte han observado un aumento del riesgo de fractura entre los hombres tratados con TDA.
En una revisión retrospectiva de los 50.613 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata, el 19,4 % de los que recibieron TDA presentaron al menos una fractura, en comparación con el 12,6 % de los que no recibieron dicho tratamiento (p <0,001) luego de cinco años de iniciado el tratamiento. La duración del tratamiento fue un predictor independiente para el riesgo de fractura. Los hombres que recibieron 9 o más dosis de a-LHRH en el año posterior al diagnóstico y los hombres que habían sido sometidos a orquidectomía tenían un riesgo relativo de fractura de 1,45 (IC 95%: 1,36 a 1,56)⁽³²⁾.
En una pequeña revisión de 8.577 hombres con cáncer de próstata también se encontró que los pacientes tratados con TDA tuvieron una tasa significativamente mayor de fractura después de 3 años de seguimiento versus aquellos que no habían sido tratados con TDA (18,7 % vs. 14,6 %, respectivamente, p< 0,001)⁽²⁸⁾.
Dos análisis adicionales de bases de datos han reportado aumento del riesgo de fracturas asociadas con la terapia con a-LHRH. El análisis de 12.120 hombres con cáncer de próstata reportó una tasa de fractura para los pacientes tratados con a-LHRH versus los controles que nunca recibieron TDA de 7,91 y 6,55 por 100 personas-año, respectivamente (P< 0,001)⁽³⁰⁾. Un análisis de los datos del Medicare sobre 10.617 hombres, informaron resultados similares, los hombres que recibieron a-LHRH, en comparación con los controles presentaron un riesgo mayor de fracturas (7,88 y 6,51 por 100 personas-año, respectivamente; p< 0,001), con una relación significativa entre la duración del tratamiento y el riesgo de fracturas⁽³³⁾. Dickman y col. estudiaron 18.000 personas tratadas por cáncer de próstata con orquidectomía bilateral en comparación con 360.000 controles sanos; la tasa de fractura en cuello de fémur a los 10 años fue de 12 % y 5 % respectivamente⁽³⁶⁾.
Estudios de cohortes más pequeños confirman el aumento del riesgo de fractura con el uso de a-LHRH con o sin antiandrógenos^{(29,31,34,38,40)} por orquidectomía^(36,38,42) y con la mayor duración del tratamiento^(35,37,39).
En un reciente metaanálisis que incluyó treinta y dos artículos (116911 participantes) concluyó que los pacientes con cáncer de próstata y TDA tenían mayor riesgo de osteoporosis (RR, 1,30; p < 0,00001) y mayor riesgo de fracturas (RR, 1,17; p < 0,00001) en comparación con los pacientes sin TDA^(43).
Sin embargo, estos estudios presentan limitaciones pues las fracturas no fueron catalogadas en todos los casos como fracturas por fragilidad o patológicos, y no se realizó el análisis en función de la DMO.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS ASOCIADA AL TDA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA

Bifosfonatos

Varios estudios randomizados controlados han evaluado la eficacia de los bifosfonatos para evitar la pérdida de la masa ósea inducida por el TDA en hombres con cáncer de próstata (Tabla 3)^(50-61). Todos muestran de manera consistente su efecto protector sobre la pérdida de la masa ósea luego de un año de tratamiento. Los más frecuentemente evaluados en el cáncer de próstata son los bifosfonatos por vía intravenosa.

TABLA 3. Bifosfonatos en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes con cáncer de próstata con TDA

Con el ácido zoledrónico (administrado en una dosis de 4 mg cada 3 meses durante 1 año), en varios estudios randomizados y controlados se observó un aumento significativo de la DMO del 3,3 % al 5,6 % en la columna lumbar y del 0,7 % al 1,6 % en cadera total en los pacientes que recibieron el bifosfonato, independientemente de si al inicio de la investigación ya estaban con TDA^(51,54-55) o lo iniciaban al mismo tiempo^(52,59).
En ensayos más pequeños también se observó que el pamidronato en dosis de 60 mg cada 3 meses, incrementó la DMO en relación al grupo control ^(60-61).
Otro bifosfonato como el alendronato en dosis de 70 mg. semanales por vía oral, mostró luego de un año de tratamiento un incremento significativo de la masa ósea en columna y cuello de fémur de 3,7 % y 1,7 % respectivamente, en relación a la pérdida observada en el grupo placebo⁵³. En el trabajo de Planas y col. en el que fueron seleccionados 61 pacientes con cáncer de próstata tratados con TDA, 31 fueron tratados con alendronato 70 mg. una vez por semana y 30 pacientes formaron el grupo control. El grupo con alendronato en relación al grupo control tuvo un aumento significativo de la densidad ósea al año de tratamiento, en columna lumbar [0,05 ± 0,07 versus 0,01 + 0,10 (P = 0,001)], en cuello femoral [0,01 ± 0,04 versus −0,002 ± 0,03 (P = 0,04)] y en cadera total [0,01 ± 0,04 versus −0,01± 0,02 g/cm² (P = 0,001)]⁵⁰.
El neridronato intramuscular 25 mg mensual previno asimismo la pérdida de masa ósea al año de tratamiento en relación al grupo control^57,58.
El risedronato también fue valorado en dos pequeños estudios, sesenta y un pacientes con cáncer de próstata con una edad media 79 ± 6 años que había recibido TDA fueron tratados con 2,5 mg de risedronato diario durante seis meses. La DMO permaneció estable en el cuello femoral y radio durante el tratamiento, mientras que en columna lumbar mostró un aumento significativo de 1069 ± 488 mg/cm² a 1112 ± 497 mg/cm² (P < 0,001), que representa una ganancia de 4,9 ± 8,9 %(62). En otro estudio en pacientes japoneses tratados con TDA por más de 6 meses el porcentaje de cambios de la DMO de los grupos risedronato y control fue +2,6 ± 4,5 % y -2,8 ±/- 2,6 % después de un año, respectivamente (P =,0001)⁽⁶³⁾.
Estos estudios proporcionan evidencias claras sobre el efecto protector de los bifosfonatos deteniendo la pérdida ósea asociada con TDA, aunque datos a largo plazo sobre el efecto antifractura no están aún disponibles.

Nuevos agentes

Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos (SERM).
El raloxifeno, un agente aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, ha demostrado ser útil para evitar la pérdida de hueso asociada a TDA en hombres con cáncer de próstata. Smith y col. estudiaron 48 hombres con cáncer de próstata no metastático que estaban recibiendo TDA. Los sujetos tenían una media de edad de 70 años y fueron asignados al azar para recibir raloxifeno o TDA sola. El raloxifeno se asoció con DMO significativamente mayor en cadera total y trocánter (p < 001 en ambos sitios) en comparación con el grupo de TDA sola⁽⁶⁴⁾.
El Citrato de toremifene, un SERM de segunda generación, también puede ser un agente relevante en la prevención de la pérdida ósea en hombres mayores bajo TDA por cáncer de próstata. Toremifene parece imitar los efectos del tamoxifeno en el hueso. El efecto sobre la densidad ósea del citrato de toremifene, fue probado en un estudio placebo control, de prevención de fractura en fase III que incluyó 1.389 sujetos de 50 años o mayores, recibiendo TDA y con riesgo alto de fracturas (edad de 70 años o densidad ósea baja). Se les asignó al azar 80 mg diarios de toremifene por vía oral o placebo durante dos años. Los hombres tratados con toremifene experimentaron significativamente menor número de fracturas vertebrales nuevas que los asignados al placebo (2,5 versus 4,9 %; RR 0,50, p < 0,05). En comparación con el grupo placebo, el grupo con toremifene presentó significativamente mayor densidad ósea en columna lumbar y cadera (2 y 1,6 % respectivamente)⁽⁶⁵⁾. En un estudio más reciente doble ciego, placebo control en fase III, 646 hombres bajo TDA fueron asignados a toremifene (80 mg por vía oral diariamente) y 638 fueron asignados a placebo, durante 2 años. La incidencia a 2 años de nuevas fracturas vertebrales fue del 4,9 % en el grupo placebo versus 2,5 % en el grupo toremifene, con una reducción significativa de riesgo relativo del 50 % (IC 95 %: -1,5 a 75,0;
p = 0,05). El toremifene aumentó significativamente la densidad mineral ósea en la columna lumbar, cuello de fémur y cadera versus placebo (p < 0,0001 para todas las comparaciones)⁽⁶⁶⁾.
Toremifene también disminuyó significativamente las lipoproteínas de baja densidad, los triglicéridos, aumentó las lipoproteínas de alta densidad y redujo la mastalgia. Además, redujo la frecuencia de las oleadas de calor^(67,68).
Denosumab: un anticuerpo monoclonal completamente humano cuyo blanco específico es el RANKL (receptor activator of nuclear factor k-Β ligand).
El protocolo de Amgen 138 reclutó 1468 hombres con cáncer de próstata con TDA y riesgo elevado de fractura (edad 70 años, historia de fracturas osteoporóticas o densidad ósea baja). Éstos fueron asignados al azar a 3 años de denosumab (60 mg por vía subcutánea cada 6 meses) o placebo. La DMO a los 24 meses aumentó significativamente en la columna lumbar (6,7 %; IC 95 %, 6,2-7.1), cadera total (4,8 %; IC 95 %, 4,4-5,1) y en radio 33 % (5,5 %; IC 95 % 4,5-6,6). El denosumab a los 3 años redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 62 % (p = 0,006), fracturas en algún sitio en un 28 % (p = 0,10) y de fracturas múltiples en un 72 % (p = 0,006). Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos⁽⁶⁹⁾.

APÉNDICE

RECOMENDACIONES

En virtud de la prolongación de la sobrevida de los pacientes con estadio temprano de carcinoma de mama y de próstata es de suma importancia tomar en consideración la salud esquelética que puede verse afectada debido al tratamiento oncológico específico.
En este sentido han sido desarrolladas varias guías con recomendaciones para la detección y tratamiento de la pérdida de la masa ósea y fractura ósea relacionada con el cáncer, aunque no se llegó a consenso entre grupos^(1-7). La mayoría de éstas sugiere realizar medición de la densidad mineral ósea (DMO) basal y valoración de los factores de riesgo para fractura en toda mujer sometida a castración farmacológica o tratamiento con inhibidores de la aromatasa, así como en todos los hombres con carcinoma de próstata que comiencen terapia de deprivación androgénica.
En los casos de osteoporosis u osteopenia la DMO se repetirá a los 12-24 meses y en aquellos casos cuya DMO basal es normal algunos autores proponen repetirla cada 2-5 años según la presencia de otros factores de riesgo de fractura. En todos los casos dicho estudio debe ser precedido de una radiografía simple de columna dorsal y lumbar.
Todas las normativas publicadas proponen, modificar factores dependientes del estilo de vida (actividad física, evitar el consumo de alcohol y tabaco), y asegurar una ingesta de calcio adecuada y vitamina D a fin de mantener niveles séricos de 25(OH) VD > 30 ng/ml.
El uso de bifosfonatos se recomienda en aquellos pacientes con que presenten valores de DMO T-score <-2,0 y/o antecedentes de fractura por fragilidad ósea. En los pacientes con osteopenia se recomienda considerar este tratamiento en el caso de existir algún factor de riesgo de fractura, si la tasa de pérdida ósea anual es mayor a 4-5 %, o bien si la DMO cae por debajo de T-score <2.0.
Aunque los bifosfonatos son recomendados para la prevención primaria de fractura con un T-score < −1,5 en osteoporosis inducida por glucocorticoides, la evidencia actual es insuficiente para recomendar dicho corte para la osteoporosis inducida por tumores⁽⁸⁾.
Al momento no hay estudios suficientes que avalen esquemas de tratamiento con otras drogas en este grupo de pacientes.

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