Abstract

DE CAMPOS-NEBEL, M; PALMITELLI, M; ACEVEDO, S  and  GONZALEZ-CID, M. Persistent genetic damage induced by topoisomerase II poisons in normal human fibroblasts: generation of chromoso me instability. BAG, J. basic appl. genet. [online]. 2016, vol.27, n.2, pp.25-35. ISSN 1852-6233.

Los venenos de topoisomerasa II (Top2) idarubicina (IDA) y etopósido (ETO) son drogas antitumorales que actúan sobre Top2 estabilizando complejos ADN-enzima y generando rupturas de doble cadena (RDC). Estas lesiones en el ADN son peligrosas debido a que llevan a inestabilidad genómica y a promover tumorigénesis. Estas drogas están asociadas al desarrollo de leucemias caracterizadas por translocaciones del gen MLL en los pacientes tratados. Nuestro objetivo fue analizar el daño genético residual inducido por IDA y ETO en fibroblastos humanos normales a diferentes tiempos. Las células se trataron con concentraciones subletales de IDA y ETO durante 2 hs y se evaluaron RDC persistentes en núcleos interfásicos y aberraciones cromosómicas (AC) en metafases a las 26 hs postratamiento. Además, se determinaron los micronúcleos y los rearreglos del gen MLL en núcleos interfásicos a las 30 hs. Las lesiones persistentes inducidas por IDA y ETO se transformaron en rupturas cromatídicas y cromosómicas por falta de reparación y en figuras de intercambio cromatídico y cromosómico por reparación incorrecta. Junto al aumento de AC existió una marcada reducción del índice mitótico, en particular en los cultivos tratados con IDA, debido a la acumulación de células en la fase G2/M del ciclo celular. Este daño cromosómico progresó hacia la siguiente interfase causando un incremento de micronúcleos y de rearreglos del gen MLL. El daño persistente en el ADN producido por IDA y ETO en células humanas normales juega un rol importante en la posible inducción de neoplasias secundarias debidas al tratamiento con venenos de Top2.

Keywords : Idarubicina; Etopósido; Daño al ADN; Gen MLL; Células humanas normales; Idarubicin; Etoposide; DNA damage; MLL gene; Normal human cells.

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