INTRODUCCIÓN
El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la pandemia por un nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, que causa la enfermedad por coronavirus COVID-19. En Argentina, el número de personas infectadas al 31 de agosto de 2020 ha superado los 415 000 y las muertes acumuladas son 86 601.
En paralelo a la pandemia por COVID-19, emerge otra epidemia que se propaga de forma rápida a través de redes sociales y otros medios virtuales2. Se trata de una infodemia, consecuencia del aumento del volumen de información relacionada con este tema en un período corto, en particular si se considera la multiplicidad de estudios clínicos en curso (ver Gráfico 1)3.
La infodemia, a su vez, repercute sobre la pandemia porque la saturación y la sobreexposición a los artículos científicos dificulta el acceso a la información confiable por el personal de salud y los tomadores de decisión4. Ya sea que cumplan un papel como emisores o receptores de información, el uso e interpretación de la evidencia los enfrenta con desafíos inéditos. No obstante, en plena infodemia, queda expuesta la importancia de conocer y aprender a consultar fuentes de información confiables y libres de conflicto de interés, más allá de los canales de información oficial de cada país.
Entre otras prioridades, la OMS está determinando asociaciones y colaboraciones para apoyar la respuesta frente a la infodemia mediante la elaboración de recursos disponibles en todo el mundo para la comprobación de los hechos (fact checking) y la gestión de la desinformación, la síntesis de los datos científicos y la transferencia del conocimiento (knowledge translation). En el contexto de la pandemia de COVID-19, este artículo intenta ilustrar algunos de los desafíos para el uso de la síntesis de la evidencia científica y propone recursos para la toma de decisiones en salud.
PROBLEMAS EMERGENTES CON LA JERARQUÍA DE LA EVIDENCIA
A la hora de determinar la efectividad de las intervenciones preventivas o terapéuticas, la medicina basada en la evidencia había establecido la preeminencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) por sobre los estudios observacionales y la opinión de expertos. En época reciente, se planteó que las revisiones sistemáticas serían el filtro a través del cual se evaluaría la confianza de los distintos niveles de la evidencia5. Sin embargo, la estructura de esta pirámide se ve amenazada por la infodemia y el predominio de otras fuentes de información, como las recomendaciones de líderes de opinión, quienes a su vez utilizan las redes sociales (la más usada es Twitter®, pero también audios y videos de Whatsapp®) para promocionar el uso masivo de tratamientos experimentales con hidroxicloroquina, dióxido de cloro y agua caliente, entre otros. Las declaraciones de varios jefes de estado en relación con la supuesta eficacia de la hidroxicloroquina6, basada en un único estudio con fallas metodológicas graves, desencadenaron una serie de eventos que llevó a la recomendación de su uso masivo en muchos países, incluida la Argentina. Al mismo tiempo, surgió evidencia que contradecía la supuesta eficacia de esta droga en un estudio de mayor envergadura publicado en The Lancet, que pocos días después fue retractado por dudas sobre la validez de los datos provistos por la compañía que los gestionó (Surgisphere Corp.®)7. Por fortuna, el Ministerio de Salud de Argentina actualizó sus recomendaciones el 29 de mayo y restringió el uso de tratamientos experimentales, incluida la hidroxicloroquina, al contexto de ensayos clínicos8.
Los cimientos de la pirámide se estremecieron aún más con la proliferación de artículos en formato preprint, es decir, sin un proceso formal de revisión por pares. En 2019, surgió medRxiv, un servicio de preprints que permite agilizar el acceso a los avances de investigación mientras se realizan los procesos formales de control de calidad, signados con una advertencia en negrita que aclara que no deben usarse para la toma de decisiones ni el informe en los medios de comunicación9. Sin embargo, medrxiv se ha vuelto una fuente primordial para la diseminación de estudios sobre COVID-19 de lo más variopintos, incluida una investigación en la cual los autores correlacionaban el consumo de repollo por país con la tasa de mortalidad por el nuevo virus10. Esto agrega más confusión al ecosistema de la evidencia, si se tiene en cuenta que PubMed recientemente agregó a sus resultados de búsqueda los preprints financiados por el Instituto de Salud de los Estados Unidos de América.
Es importante destacar que quienes conducen ensayos clínicos en plena pandemia trabajan en un ámbito de demanda alta de servicios de salud y bajo la presión de identificar tratamientos efectivos en el menor tiempo posible. A esta situación, se suman dificultades en el reclutamiento y seguimiento de los pacientes, sobre todo en los países donde muchos ensayos comenzaron casi en simultáneo11. Por último, existen sesgos potenciales en la investigación producida por la industria farmacéutica que son difíciles de detectar mediante las evaluaciones estándares de la evidencia12.
PROLIFERACIÓN DE SÍNTESIS DE EVIDENCIA POCO FIABLE
Las revisiones sistemáticas son resúmenes claros y estructurados de la información disponible orientada a responder una pregunta clínica específica para intervenciones, siguiendo el formato PICO: población, intervención, comparación y desenlace (outcome). Quienes realizan revisiones sistemáticas sobre COVID-19 deben plantearse varias preguntas al inicio: ¿se deben incluir estudios primarios sobre todos los coronavirus, incluidas las epidemias anteriores de SARS y MERS o sólo estudios sobre el nuevo coronavirus?, ¿se deben incluir estudios observacionales (incluidas las series de casos) y estudios en formato preprint? y ¿cuáles son los desenlaces clave para la toma de decisiones? Estas preguntas se deben plasmar en un protocolo de revisión sistemática que puede registrarse en PROSPERO, una base internacional de registro prospectivo de revisiones sistemáticas que ha dispuesto de un procesamiento especial para COVID-1913. Lo ideal sería conformar equipos experimentados para evitar la duplicación de esfuerzos, si se considera la proliferación desmedida de revisiones sistemáticas redundantes sobre el mismo tópico14. Por esto es prioritario seguir ciertos pasos para determinar la necesidad y pertinencia a la hora de realizar nuevas revisiones sistemáticas (ver algoritmo propuesto en el Gráfico 2). Además de las revisiones sistemáticas tradicionales, también existen otros tipos de síntesis de evidencia que pueden informar a la toma de decisiones: revisiones rápidas, revisiones de alcance (scoping reviews), revisiones vivas (living reviews) y revisiones globales (overviews) de revisiones sistemáticas15.
Aún si se registra y publica una revisión sistemática, debe asegurarse que esta sea confiable. A modo ilustrativo, se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas en PubMed/MEDLINE sobre hidroxicloroquina (ver Tabla 1, disponible en Anexo electrónico: http://rasp.msal.gov.ar/rasp/articulos/vol12supl/Anexo-Franco-tabla1.pdf). Se identificaron 13 revisiones sistemáticas que evaluaron el efecto de la hidroxicloroquina en COVID-19 (se detectaron más revisiones sistemáticas que ensayos clínicos) y una gran parte de estas no cumplía con los criterios críticos de calidad establecidos por la herramienta A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR-2)16 (ver Cuadro 1). Estos hallazgos son consistentes con las deficiencias encontradas en las revisiones sistemáticas de otros tópicos17, pero tienen particular importancia en el contexto de una pandemia.
HERRAMIENTAS FRENTE A LA INFODEMIA: LA RESPUESTA COCHRANE Y COVID-END
En la actualidad, Cochrane es una red global independiente de investigadores, profesionales, pacientes, cuidadores y personas interesadas en la salud de más de 130 países. Desde sus inicios, el foco principal de Cochrane estuvo puesto en sintetizar la evidencia proveniente de ensayos clínicos pero, con el tiempo, sumó revisiones sistemáticas sobre la exactitud de pruebas diagnósticas, síntesis de evidencia cualitativa, revisiones sistemáticas sobre pronóstico y revisiones con el enfoque de metaanálisis en red, entre otras18. Las revisiones Cochrane son valoradas por su calidad17 y se publican en la Biblioteca Cochrane. En el contexto de la pandemia de COVID-19, la Biblioteca Cochrane es de libre acceso. Cochrane trabaja en colaboración estrecha con la OMS en la identificación de preguntas prioritarias en relación con el manejo clínico de los pacientes y medidas de salud pública para los diferentes países y contextos. En base a esto, un equipo de especialistas desarrolló una guía de métodos de revisiones sistemáticas rápidas y otros materiales que facilitan los esfuerzos de los equipos de autores para llevar a cabo revisiones con rapidez y eficiencia, con un proceso de gestión editorial que garantiza la calidad actuando de manera expeditiva y que mantiene las actualizaciones periódicas. Las revisiones rápidas aceleran su producción mediante la racionalización u omisión de métodos específicos, impulsadas por solicitudes de evidencia oportuna para la toma de decisiones sobre problemas urgentes y emergentes de alta prioridad19. Algunas de las revisiones Cochrane rápidas publicadas sobre COVID-19 se consignan en el Cuadro 2.
Por otra parte, Cochrane creó un registro de acceso libre de estudios en seres humanos sobre COVID-19 para facilitar la investigación (incluida la realización de revisiones sistemáticas). Este registro cuenta con más de 18 000 registros que se nutren de la plataforma Clinicaltrials.gov, la base de datos de ensayos clínicos de la OMS (ICTRP), MEDLINE, el repositorio de medRxiv y otras fuentes.
En paralelo, la Universidad de McMaster de Canadá lanzó el proyecto colaborativo COVID-19 Evidence Network to support Decision-making (COVID-END) que ofrece los siguientes recursos20:
Una guía de repositorios de fuentes de evidencia (estudios primarios y revisiones sistemáticas).
Una taxonomía de cuatro partes de las decisiones que deben tomarse durante la pandemia: medidas de salud pública, manejo clínico, organización del sistema de salud y respuestas sociales y económicas.
Un modelo de provisión rápida de la evidencia adaptable para la toma de decisiones (se propone un plazo de tres horas).
Consejos y herramientas para quienes apoyan a los tomadores de decisiones.
En nuestra región, la Fundación Epistemonikos de Chile creó un registro de libre acceso que incluye estudios primarios y revisiones sistemáticas en su plataforma Living OVerview of the evidence (L-OVE)21. La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha creado una base de datos sobre COVID-19 tanto de la Región de las Américas como del resto de los países. También incluye recomendaciones y directrices de la OPS y la OMS y la bibliografía está organizada en tres categorías principales: Salvar vidas, Proteger a los trabajadores sanitarios y Enlentecer la diseminación. La información puede filtrarse también empleando subcategorías como tipos de estudios, autoría e idioma22.
NUEVOS DISEÑOS Y SUS RETOS: LAS REVISIONES SISTEMÁTICAS VIVAS Y LOS METAANÁLISIS EN RED
Se espera que, en un futuro próximo, se completen un número considerable de ensayos clínicos que evalúan la efectividad de intervenciones terapéuticas (farmacológicas y no farmacológicas), preventivas y de rehabilitación para COVID-19. Será necesario contar con síntesis de evidencia que resuman los datos comunicados por los autores de estos ensayos de forma precisa y actualizada. Un aspecto clave de este proceso es la evaluación del riesgo de sesgo de estos estudios para los diferentes desenlaces (mortalidad, admisión a cuidados intensivos y secuelas a largo plazo, entre otros). Las revisiones sistemáticas vivas surgen como un diseño emergente en el cual la revisión se actualiza con frecuencia (al menos una vez por mes) y se publican los resultados en línea, nutriéndose de procesos y tecnologías nuevas (por ejemplo, la colaboración masiva o crowdsourcing y la minería de datos)23. Además, estas revisiones pueden incluir metaanálisis en red, que se caracterizan por analizar múltiples tratamientos tanto mediante comparaciones directas de intervenciones dentro de ECA como por comparaciones indirectas entre ECA basados en un comparador común (por ejemplo, estudios que comparan directamente un fármaco A versus placebo y un fármaco B versus placebo permitirían una comparación indirecta entre los fármacos A y B)24. En relación con esto, un equipo internacional del Centro Cochrane de Francia trabaja en una revisión sistemática viva con metaanálisis en red para resumir y evaluar de manera crítica la evidencia en tiempo real25. Como parte de los productos que resultan de este proyecto internacional, se busca en registros de ensayos clínicos y se extraen datos sobre las características de cada estudio (aleatorizados y no alea-torizados) para configurar un mapa vivo que refleja la investigación en curso. Hoy en día, es posible conocer el estado de los estudios en COVID-19 según el país, el diseño del estudio, la gravedad de la enfermedad en los participantes del estudio y el tipo de tratamiento en estudio, así como los mapas de red de estos estudios que se actualizan todas las semanas26.
En época reciente, el British Medical Journal publicó una revisión sistemática viva con metaanálisis en red que incluyó 23 ensayos clínicos al 26 de junio de 202027, con un diseño visual atractivo y accesible para la lectura. Sin embargo, estas formas de síntesis de evidencia tienen algunos retos metodológicos relacionados con la aparición continua de evidencia que requiere ser filtrada y curada para determinar su nivel de certeza o con el reporte de desenlaces importantes para los pacientes que, en su definición, pueden alterar la geometría de las redes de comparación28. También existen retos editoriales a la hora de publicar y actualizar revisiones sistemáticas vivas: la determinación de criterios para la creación de una cita y un identificador único y la necesidad de una nueva revisión de pares tras la actualización, así como existe la posibilidad de alterar el factor de impacto y las autorías en cada nueva versión29.
CONCLUSIONES
La pandemia por COVID-19 es un fenómeno de alcance mundial que desató una infodemia sin precedentes. Una de las estrategias para paliar esta situación es utilizar fuentes de síntesis de la evidencia. Permite que los trabajadores de la salud accedan a información actualizada sobre CO-VID-19 y tomar las mejores decisiones para la atención de los pacientes. A quienes se dedican a la investigación, les permite identificar áreas grises del conocimiento y evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos y el mal uso de los recursos en investigación. A partir de ahora, los esfuerzos están dirigidos a sistematizar y mantener la calidad de los procesos de actualización de las revisiones en marcha, al tiempo que surgen nuevas preguntas prioritarias sobre prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación en CO-VID-19. En ese sentido, la innovación en metodologías para la síntesis de la evidencia liderada por Cochrane y otras organizaciones, incluidas las revisiones rápidas y las revisiones vivas (con metaanálisis en red), ha permitido llegar a tiempo para nutrir repositorios de fuentes confiables sobre COVID-19 y favorecer la toma de decisiones informadas en la evidencia, con la esperanza de estar mejor preparados frente a la evolución de la pandemia en los distintos países.