INTRODUCCIÓN
El proceso de incorporación del cannabis medicinal es relativamente reciente en Argentina. La Ley Nacional 27350/17 sobre Uso Medicinal, precedida por diversas leyes provinciales 1 , reconoció por primera vez el derecho al acceso a tratamientos médicos con derivados del cannabis y estableció un marco regulatorio para la investigación médica y científica del uso medicinal de la planta de cannabis y sus derivados, proponiendo garantizar y promover el cuidado integral de la salud 2 . En Argentina y otros países convergieron cannabicultores, pacientes, familiares, médicos, ONG, políticos e industria farmacéutica en el interés por instalar esta temática 3 . Algunos de estos actores sociales reclamaban desde muchos años antes la posibilidad de contar con acceso a derivados de cannabis para uso medicinal; los pacientes con epilepsia estaban entre los más movilizados 4 . El interés de la industria puede estar influido por estimaciones sobre el potencial del mercado de cannabis medicinal en Argentina, de hasta 450 millones de dólares estadounidenses, incluyendo toda la cadena productiva y varios derivados con un posible uso para diversos problemas de salud 5 .
El cannabidiol (CBD) es un derivado de la planta Cannabis sativa y, a diferencia del tetrahidrocannabinol (THC), no posee efectos psicoactivos. Numerosas publicaciones científicas muestran su potencial terapéutico en diferentes patologías; la mayor evidencia de eficacia se presenta en la epilepsia resistente a fármacos (ERF) en síndromes específicos. La ERF se define como aquellos casos en que las crisis epilépticas no logran controlarse con dos medicamentos anticrisis (MAC), utilizados en dosis y tiempo adecuados. Estos pacientes ven afectada su calidad de vida y presentan mayor mortalidad debido a muerte súbita asociada a epilepsia. Muchos de ellos poseen encefalopatías epilépticas de inicio en la niñez, en las que la persistencia de las crisis se acompaña de un deterioro cognitivo progresivo. La carga emocional de estos cuadros, con hasta cientos de crisis diarias, impacta fuertemente en familiares, cuidadores y allegados. Los pacientes con ERF pueden llegar a recibir más de 15 MAC, además de los intentos con cirugías cerebrales, estimuladores vagales y dieta cetogénica 6 , 7 .
En parte a causa de dificultades en la accesibilidad pero también en muchos casos por preferencias personales, tanto en Argentina como en otros países, pacientes con epilepsia, familiares y ONG buscaron el CBD mediante el autocultivo y formas artesanales 3 , 8 . Esto fue desaconsejado por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) 9 , sociedades científicas nacionales 10 e internacionales 11 , pero autorizado por el Decreto N° 883 de 2020 12 .
ANMAT autorizó el ingreso de CBD importado para ERF por síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) y Dravet (SD) en 2016. En 2020 y 2021 aprobó la comercialización de dos especialidades medicinales de fabricación nacional solo para estos síndromes. Existen otros dos laboratorios con comercialización provincial exclusiva en Jujuy y Santa Fe. El CBD comercializado en Argentina no contiene THC, se administra por vía oral en forma de aceite y presenta interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con diversos medicamentos. La interacción con el MAC clobazam es la más importante en la práctica clínica.
Recientemente, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) priorizó la realización de una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) sobre CBD para ERF en Argentina 13 . Entre diversas tecnologías sanitarias y problemas de salud, otorgó prioridad a esta temática por los múltiples desafíos que representa, por el impacto potencial en la salud de la población, por aspectos de disponibilidad, equidad, demanda social, jurisdiccional y judicial, y por el potencial impacto económico 10 . El informe fue entregado, revisado, discutido y consensuado con la participación de la mesa técnica y la mesa decisoria de CONETEC, con pacientes y sociedades científicas, y se encuentra próximo a su publicación oficial 14 . Se describe aquí la metodología, se resumen los principales hallazgos y se discuten las implicancias sanitarias para Argentina.
MÉTODOS
Se conformó un equipo multidisciplinario e independiente de médicos, farmacéuticos y economistas. Colaboraron especialistas en Neurología, Epilepsia y Epidemiología de distintos centros y sociedades científicas, así como pacientes y asociaciones. Se consensuaron preguntas de investigación con formato “población, intervención, comparación y resultados” (PICO, por sus siglas en inglés) sobre eficacia y seguridad del CBD en ERF (ver Tabla 1).
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática a cargo de dos investigadores en forma independiente. Se consultaron buscadores y bases de datos: Cochrane, MEDLINE, LILACS, OMS, OPS, BRISA, Epistemonikos y TripDatabase. Se incluyeron estudios en castellano e inglés publicados hasta octubre de 2021. La estrategia de búsqueda puede ser consultada en el Anexo 1, disponible en: (https://rasp.msal.gov.ar/index.php/rasp/libraryFiles/downloadPublic/3). Se siguieron recomendaciones de la red EQUATOR 15 sobre las guías de reporte utilizadas según tipo de estudio. Las tablas de evidencia y recomendaciones fueron realizadas de acuerdo con la metodología GRADE 16 . Se efectuó un metaanálisis en el software Revman y un modelo de análisis de impacto presupuestario en Excel. El horizonte temporal fue a 3 años desde la perspectiva del financiador nacional. Se modelaron dos escenarios según la población blanco, comparando CBD con otros MAC recomendados en las guías identificadas. Se decidió comparar con los MAC topiramato, lamotrigina y levetiracetam, en lugar de otros de mucho menor costo, como ácido valproico, clobazam y felbamato. Si bien estos últimos también son recomendados en las guías identificadas, se asumió que probablemente eran indicados en las primeras líneas. Para los MAC comparadores se tomaron las dosis diarias definidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Para el CBD se estimaron dosis promedio para pacientes pediátricos y adultos a partir de los estudios publicados, dado que aún no contaba con una dosis diaria definida por la OMS.
Se presentaron los costos en pesos argentinos y en dólares estadounidenses según cambio oficial (diciembre de 2021: USD 1 = ARS 105,25). Se tomó el precio de salida de laboratorio, tanto para CBD como para los comparadores. Se adoptó el precio de la marca de CBD más económica del mercado y, para cada uno de los comparadores, la media de los precios de todas las marcas y presentaciones (vía oral) disponibles en Argentina.
Se correlacionó el impacto presupuestario con el umbral de alto impacto presupuestario estimado para Argentina, y se realizaron estimaciones de costo-oportunidad.
RESULTADOS
Se identificaron las siguientes publicaciones que se incorporaron a la ETS (ver Gráfico 1).
Dado que no se identificaron metaanálisis de alta calidad actualizados para responder a las preguntas de investigación, se decidió realizar uno nuevo. Se identificaron 6 ensayos clínicos controlados aleatorizados comparando CBD con placebo, pero no se encontraron est udios donde se haya comparado el CBD con otros MAC.
En la siguiente tabla se ilustran las características de los ensayos clínicos controlados aleatorizados incorporados al metaanálisis (ver Tabla 2).
Se encontró evidencia de moderada certeza sobre la eficacia del CBD comparado con placebo para lograr una reducción en el número de crisis diarias y en la reducción del 50% del número de crisis, cuando es administrado como terapia complementaria sumado al esquema terapéutico en pacientes con SLG, SD y complejo esclerosis tuberosa (CET) mayores de dos años de edad. No se hallaron beneficios en la incidencia de control absoluto de las crisis, status epilepticus, mortalidad ni calidad de vida. Se encontró evidencia de incremento significativo de eventos adversos, eventos adversos gastrointestinales, eventos adversos serios y suspensión del tratamiento en los pacientes que recibían CBD comparado con placebo (ver Tabla 3).
En el siguiente gráfico se observa el resultado del metaanálisis sobre control del 50% o más de las convulsiones (ver Gráfico 2).
En el Anexo 1 (disponible en: https://rasp.msal.gov.ar/index.php/rasp/libraryFiles/downloadPublic/3), se observan los gráficos de los metaanálisis realizados para distintos puntos finales y subpoblaciones.
EVALUACIONES ECONÓMICAS
Evaluaciones económicas publicadas en otros países encontraron resultados heterogéneos: CBD costo-efectivo en Canadá, Reino Unido y Francia (solo en población pediátrica) y no costo-efectivo en Estados Unidos, Gales, Irlanda y Brasil.
POLÍTICAS DE COBERTURA
Se recomienda su cobertura para SD y SLG en la mayoría de los países desarrollados, pero existen excepciones y limitaciones en sus indicaciones, grupos etarios y número de MAC recibidos previamente. Por ejemplo: Australia solo lo cubre en SD; Francia tanto en SD como SLG, pero solo en población pediátrica; España exige haber utilizado al menos tres MAC antes de prescribir CBD; y el Reino Unido indica suspenderlo si no logra una reducción del 30% de las crisis en los primeros seis meses de tratamiento. El CBD no es cubierto por Salud Pública en la mayoría de los países latinoamericanos, incluidos Brasil, Uruguay y Chile.
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA
En guías del Reino Unido y Escocia se recomienda para SLG y SD el CBD junto a un conjunto de otros MAC como ácido valproico, clobazam, topiramato, lamotrigina y levetiracetam 17 , 18 . Otras guías coinciden, mencionando además fármacos como el felbamato y stiripentol.
PROYECCIÓN DE IMPACTO PRESUPUESTARIO
La prevalencia de la epilepsia es de aproximadamente 0,5% de la población 19 , con unas 231 174 personas en Argentina. El 70% controla su enfermedad con uno o dos MAC, mientras que el 30% restante no lo logra utilizando adecuadamente dos MAC, condición definida como ERF 20 . Aunque no hay datos oficiales sobre prevalencia en Argentina, se estiman 69 352 personas con ERF y 2761 con SLG, SD y CET.
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
Existen 23 MAC autorizados por ANMAT, mientras que la OMS considera que apenas 9 son esenciales, sin incluir al CBD en su listado 21 . En algunos casos se pueden utilizar terapias no farmacológicas, como dieta cetogénica, cirugía o estimulador vagal 6 , 7 . En Argentina, hasta diciembre de 2021 solo un laboratorio comercializaba CBD, a un costo de ARS 15,78 por mg. El segundo laboratorio autorizado lanzó su comercialización a un costo de ARS 2,60 por mg, con una diferencia de precio entre marcas de 6 veces 14 . Es interesante imaginar qué impacto puede tener en los costos el hecho de que otros laboratorios reciban autorización para comercializarlo en el país, o de que un laboratorio público lo haga. Un tratamiento pediátrico con CBD en su marca más económica sigue resultando un 7000% más costoso que el tratamiento con felbamato, 4000% comparado con ácido valproico y 2688% con clobazam 14 . Estas diferencias se vuelven aún más llamativas cuando la ETS informa que no existen ensayos clínicos controlados aleatorizados que comparen CBD con estos ni otros MAC, persistiendo así la incertidumbre sobre su superioridad, inferioridad o equivalencia terapéutica.
El impacto presupuestario de cubrir CBD comparado con topiramato, levetiracetam o lamotrigina para todos los pacientes con los tres síndromes representaría el primer año entre 10,5 y 11 millones de dólares estadounidenses 14 . Esta cifra podría encontrarse contenida por debajo del umbral de alto impacto presupuestario para Argentina 22 (ver Gráfico 3).
El impacto presupuestario de cubrir CBD para todos los pacientes con ERF representaría el primer año entre 105,3 y 111,4 millones de dólares estadounidenses 9 , valor que supera varias veces el umbral de alto impacto presupuestario estimado para Argentina 22 (ver Gráfico 4).
El costo de oportunidad de cubrir CBD en lugar de las alternativas disponibles es diferente según se contemple solamente la ERF asociada a los tres síndromes mencionados o toda ERF. En el informe completo se expresa el costo de oportunidad de cubrir el CBD en lugar de sus alternativas en términos de cuántas vacunas para COVID-19, cuántos respiradores y cuántos test de diagnóstico de virus papiloma humano podrían cubrirse con los mismos fondos.
Se recomienda cubrir CBD como terapia complementaria en pacientes mayores de dos años con ERF asociada a SLG o SD que hayan utilizado previamente al menos tres MAC en dosis y tiempo adecuados sin respuesta, y suspender el CBD si en los primeros seis meses no se logra reducir significativamente el número de crisis diarias. Por otra parte, debe gestionarse una sensible reducción de precios.
DISCUSIÓN
Dado lo limitado del mercado de la epilepsia, se ha constatado que las compañías farmacéuticas utilizan diversas estrategias comerciales: amplían indicaciones, prolongan patentes, incrementan precios durante su monopolio y esmerilan la competencia, entre otras 23 . La promoción de usos por fuera de lo autorizado (off-label) es una estrategia ampliamente utilizada, que opera desde mecanismos muy visibles (promoción publicitaria en medios de comunicación) hasta formas más difíciles de regular (congresos, capacitaciones para profesionales o ensayos de siembra) 24 . Esto ocurrió con diversos MAC, como la gabapentina; por ejemplo, documentos desclasificados a partir de un juicio ganado por el Estado contra la industria en los EE.UU. permitieron conocer la estrategia de ampliación de mercado, que promovía una supuesta eficacia en 48 indicaciones diferentes, la mayoría de las cuales no habían sido estudiadas 23 . De hecho, la mayoría de los medicamentos administrados por vía oral para la prevención de la migraña fueron desarrollados originalmente para la epilepsia, siendo muchos de ellos promocionados inadecuadamente para tal indicación.
Fue resonante el uso de la palabra “milagro” para referirse a los efectos del CBD en epilepsia, tanto en medios de comunicación 25 como en ambientes científicos, talleres y publicaciones 26 . Este tipo de relatos incrementó la demanda sin medir consecuencias 3 , pese a que los ensayos clínicos controlados aleatorizados demostraron que el CBD comparado con placebo sólo reduce la frecuencia, sin erradicar por completo las crisis ni mejorar la calidad de vida 14 .
El Ministerio de Salud de la Nación realizó compras centralizadas para proveer CBD a pacientes con cobertura exclusiva de salud pública, logrando una reducción del 48,3% en el costo. Las compras en escala pueden realizarse mancomunadamente entre diferentes financiadores, y hay experiencia regional e internacional que da muestra de su éxito 27 .
Las extraordinarias reducciones de precio obtenidas mediante compras en escala, así como las que ocurren al aparecer competidores, son indicios que sugieren costos de producción considerablemente menores, con importantes márgenes de ganancia y el posicionamiento de la industria farmacéutica como una de las más redituables 23 , 28 . La falta de transparencia y la imprecisión para conocer en detalle la cadena de valor han llevado a definirla como la “caja negra” de los medicamentos 23 .
Las fallas de mercado hacen necesaria la intervención estatal para garantizar precios razonables y accesibilidad a los medicamentos 27 . Los sistemas de precios de referencia internacionales y la fijación de precios basada en el valor son estrategias utilizadas a nivel mundial. Países europeos, Australia y Brasil optan por una regulación de precios o topes 29 . La OMS recomienda utilizar las ETS como herramienta de apoyo para tomar decisiones sobre reembolso, fijación de precios y negociación 27 . Una dificultad para establecer una regulación sobre la base del valor radica en estimar el precio adecuado cuando un medicamento tiene distintas indicaciones terapéuticas. Existen experiencias que fijan un precio promedio y otras que plantean un precio diferente según cada indicación, lo que acarrea complicaciones operativas 27 . Otras dificultades se relacionan con los sesgos de publicación, el uso inadecuado de comparaciones con placebo y la manipulación de estudios, lo que pone en riesgo la capacidad de la ETS para capturar el verdadero valor 30 , 31 . Pese a que el CBD en epilepsia lleva ya varios años en estudio, el informe de ETS realizado para CONETEC no puede aseverar que CBD sea más efectivo o más seguro que los otros 23 MAC disponibles en Argentina.
Diversos autores y parte de la sociedad manifiestan una mirada crítica a lo que se denominó cientificización, o postura dominante sobre lo que es o no es científicamente válido 32 . Dado que esta no solo refuerza una preferencia entre los usuarios por productos y medicamentos desarrollados científicamente con precisión o farmaceuticalización, priorizando datos objetivables y soluciones técnicas, y descontextualizando y despolitizando problemas, sino que además consiente la inacción institucional debido a datos insuficientes 3 , este colectivo considera que los ensayos clínicos controlados aleatorizados son parte de la estrategia de marketing de los laboratorios. No espera pues este aval para consumir derivados del cannabis preferentemente artesanales 3 y encuentra respaldo en el decreto de reglamentación de la Ley Nacional, que autoriza el autocultivo y el consumo de formas artesanales de cannabis con fines medicinales, incluida la epilepsia.
A cinco años de sancionada la Ley de Uso Medicinal de Cannabis en Argentina, se observan grandes avances en el proceso productivo farmacéutico local. La reglamentación completa de la ley y el interés por reunir evidencias para decidir coberturas abogan por un uso racional de los medicamentos, específicamente del CBD. El aval al autocultivo con fines medicinales reconoce derechos a quienes desconfían de los estudios financiados por la industria, las recomendaciones de agencias regulatorias y sociedades científicas. El CBD podría ser útil en pacientes con ERF y ciertos síndromes específicos, pero sólo mostró ser más eficaz que el placebo, con incremento de eventos adversos y costos.
La autorización de nuevos medicamentos se basa principalmente en la eficacia, mientras que la evaluación de sus efectos indeseados y sus costos se deja para después de la comercialización; así, los efectos son sobreestimados a consecuencia de su promoción, la falta de información independiente y el escaso conocimiento de la efectividad en la vida real.
Aún se deben afrontar importantes desafíos en Argentina. Los aprendizajes sobre el comportamiento de los actores locales y las estrategias de la industria con otros medicamentos para la epilepsia deben capitalizarse. La experiencia proveniente de otros sistemas de salud y el uso de herramientas regulatorias disponibles pueden servir de guía para apoyar la toma de decisiones orientada a un uso racional de medicamentos.