ARTÍCULO ESPECIAL

 

Actualizaciín del tratamiento de la Hepatitis por virus C en pacientes con insuficiencia renal crínica en hemodiólisis

Update of Hepatitis C therapy in patients with chronic kidney disease on hemodialysis

Silvina G. Tórtara

Servicio de Infectología, Hospital Especializado de Agudos y Crínicos Dr. Antonio Cetróngolo, Buenos Aires, Argentina (silvina.tartara@gmail.com)

 

Recibido en su forma original: 18 de agosto de 2017
En su forma corregida: 23 de agosto de 2017
Aceptaciín final: 28 de agosto de 2017

 

RESUMEN
El Virus de la Hepatitis C (VHC), agente etiolígico de la hepatitis ocasionada por el VHC, fué descubierto hace 25 años. En la mayoría de los casos evoluciona hacia la cronicidad como hepatitis crínica a virus C (55-85%) y cursa con manifestaciones clínicas de sus complicaciones hepóticas: cirrosis, hepatocarcinoma y extrahépaticas. Este virus es endémico en las unidades de Hemodiólisis (HD), con frecuentes brotes que afectan a múltiples pacientes y a pesar que ha disminuido su prevalencia aún hoy triplica la de la poblaciín general y continúa siendo un problema en especial para aquellos pacientes con serología anti-VHC positiva que reciben un trasplante renal. En la década pasada el pilar del tratamiento para VHC era Interferín Pegilado y Ribavirina, muy complejo por: la toxicidad de algunas drogas (ej. Ribavirina), la alta prevalencia de eventos adversos y la baja tasa de respuesta virolígica y clínica. La reciente apariciín de drogas de acciín directa (DAA) que pueden curar mós del 95% de los casos de infecciín por el VHC, ha modificado sustancialmente el pronístico de estos pacientes con reducciín del riesgo de muerte por cóncer de hígado y cirrosis, pero el acceso al diagnístico y el tratamiento es limitado por los elevados costos. Este trabajo tiene como objetivo introducir al especialista en nefrología a cargo de los pacientes en HD en el nuevo escenario que promueve la apariciín de diversas DAA para el tratamiento del VHC y plantear las controversias que deben dilucidarse sobre conductas en los pacientes tratados.

PALABRAS CLAVE : virus de hepatitis C; tratamiento; hemodiólisis; enfermedad renal crínica; farmacología

ABSTRACT
Hepatitis C virus (HCV), causative agent of hepatitis C, was discovered 25 years ago. Most patients develop chronic HCV infection (55-85 %), which manifests with hepatic complications (cirrhosis, hepatocellular carcinoma) and extrahepatic ones. This virus is endemic in hemodialysis (HD) units, many patients being affected by its frequent outbreaks; although its prevalence has diminished, it is still three times higher than the one in the general population, and it continues to be a problem, especially for kidney transplantation patients with positive anti-HCV tests. In the last decade, the most important HCV infection treatment drugs were peginterferon and ribavirin; however, treatment was very complex due to some drugs toxicity (e.g. ribavirin), frequent adverse events and low virological and clinical response. The appearance of direct-acting antivirals (DAA) that cure more than 95 % of HCV infection cases has changed these patients' prognoses considerably and reduced the risk of death by liver cancer and cirrhosis. Access to diagnosis and treatment, on the other hand, is limited due to high costs. The aim of this study is to show nephrologists treating patients on HD the scenario brought about by the introduction of DAAs for HCV infection treatment and to discuss the dilemmas over the patients' treatment which needs to be solved.

KEYWORDS: hepatitis C virus; treatment; hemodialysis; chronic kidney disease; pharmacology

 

 

INTRODUCCIÓN

El Virus de la Hepatitis C (VHC), es una enfermedad hemótica que se transmite mediante contacto con sangre o fluidos corporales. Es el agente etiolígico de la hepatitis clínica ocasionada por el virus C, que fue descubierto hace 25 años. Previamente la enfermedad se describía dentro de un síndrome conocido como Hepatitis “noA noB”. La evoluciín natural de la enfermedad es en la mayoría de los casos hacia la cronicidad como hepatitis crínica a virus C en un 55-85%. Eventualmente cursa con manifestaciones clínicas de sus complicaciones hepóticas: cirrosis, hepato-carcinoma y extra-hépaticas tales como: enfermedad cardiovascular, DBT tipo 2, insulino-resistencia, disfunciín neurocognitiva, vasculitis sistémica, linfoma No Hodgkin, enfermedad renal crínica debido a crioglobulinemia, glomerulopatía membrano-proliferativa, y nefropatía no crioglobulinémica.

Se consideran factores de riesgo para su transmisiín: transfusiones con sangre, trasplantes de írganos y hemoderivados antes de 1992, el contacto con elementos corto punzantes y el uso compartido de objetos personales tales como móquinas de afeitar, cepillos de dientes y cortaúñas; prócticas poco seguras en entornos sanitarios, debido a la reutilizaciín o la esterilizaciín inadecuada de equipo médico, especialmente jeringas y agujas antes de la era de las precauciones universales y control de infecciones en los procedimientos médicos; tatuajes, body-piercing, adicciín a drogas endovenosas e inhalatorias donde se comparten agujas, jeringas y otros elementos usados para la próctica inhalatoria compartidos entre distintos usuarios; también debe considerarse la transmisiín sexual. El riesgo de que una persona adquiera el virus mediante relaciones sexuales sin protecciín con una pareja infectada es bajo, del 2,5% en un plazo de 20 años. Algunos estudios indican que el contagio sexual de hombres a mujeres es mós probable que el de mujeres a hombres. Dado que el VHC se transmite a través de la sangre, el riesgo de contagio sexual puede ser mós elevado cuando una mujer tiene el período menstrual. Considerar para testeo especialmente a aquellas personas nacidas entre 1945 al 1965, llamados Baby Boomers ya que tienen 5 veces mós frecuencia de estar infectados y estar asintomóticos, las altas tasas de VHC en esta poblaciín no son completamente entendidas, se cree que fueron infectados entre los años 1960 al 1980 cuando la transmisiín del VHC era alta.(1-2)

Este virus es endémico en las unidades de Hemodiólisis (HD), con frecuentes brotes que afectan a múltiples pacientes y a pesar de las recomendaciones de los organismos de Salud Pública sobre las normas de bioseguridad y prevenciín de su transmisiín nosocomial, que han disminuido su prevalencia aún hoy continúa siendo un problema vigente. En especial para aquellos pacientes con serología anti-VHC positiva que reciben un trasplante renal y debido a la inmunosupresiín evolucionan rópidamente hacia cirrosis hepótica, insuficiencia hepótica o hepatocarcinoma (HCC).(3)

Un reciente reporte del CDC sobre brotes de hepatitis C en instituciones de salud de USA entre 2008 y 2015(1) mostrí que la frecuencia mós elevada fue en centros de hemodiólisis, dínde se observí seroconversiín en 18 unidades, de 2622 pacientes y familiares estudiados con serología anti-VHC, 96 pacientes presentaron seroconversiín anti VHC (+).(1)

El tratamiento de la VHC fue discutido durante mucho tiempo en los pacientes con enfermedad renal crínica (ERC) en HD; en la década pasada el pilar del tratamiento para VHC era con interferín pegilado y ribavirina, tratar a ésta poblaciín de pacientes era una gran desafío médico por: la toxicidad de algunas drogas (ej. Ribavirina la alta prevalencia de eventos adversos; la baja tasa de respuesta virolígica y clínica del tratamiento, también debido a las interacciones medicamentosas del tratamiento antiviral con las drogas inmunosupresoras utilizadas en el trasplante renal (ej. Interferon), y ademós a la tírpida evoluciín de los pacientes con hepatitis crínica y ERC.(2-3)

Actualmente con las nuevas drogas de acciín directa (DAA) libres de interferín el nuevo reto es la “promesa de cura de la infecciín viral”. Los antivirales pueden curar mós del 95% de los casos de infecciín por el virus de la hepatitis C, lo que reduce el riesgo de muerte por cóncer de hígado y cirrosis, pero el acceso al diagnístico y el tratamiento es limitado por los elevados costos. En la actualidad no existe ninguna vacuna contra la hepatitis C, pero la investigaciín en esa esfera continúa.(1-3)

 

Epidemiología

Se estima que aproximadamente 170 millones de personas estón infectadas por el VHC 2,35% de la poblaciín mundial.(2-3) Cada año mueren unas 399.000 personas debido a la hepatitis C, sobre todo por cirrosis y HCC.(4)

En el 2004, se publicí el estudio DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study), un estudio randomizado que analizí el status serolígico de VHC en 8.516 pacientes que estaban en HD en 308 centros de diólisis en 8 países de Europa, USA y Japín, encontrando una prevalencia de anticuerpos anti-VHC del 14,7%.(3-4) Una reciente actualizaciín de éste estudio; el estudio DOPPS 5 que considerí el período del 2012 al 2015, incluyí 500 centros de diólisis y 17.000 pacientes en 21 países; mostrí un descenso en la prevalencia de VHC (9,5%), pero aún sigue siendo superior a la prevalencia de VHC en la poblaciín general. La seroprevalencia de VHC en la poblaciín en HD tiene un rango de 7,8% a 44% en USA y en otros países desarrollados.(4)

A continuaciín se detallan los datos obtenidos del último Registro Nacional de la República Argentina de Diólisis Crínica del año 2015, el 1.0% de los nuevos pacientes pre ingreso a HD tenía anticuerpos positivos contra anti HVC; sin embargo para el mismo año, la poblaciín prevalente en HD mostraba un 3.05% de Ac-VHC, en descenso, pero con diferencias notables entre las distintas regiones.(5) (Tabla 1, Grúfico 1 y 2)

 

 

Tabla 1. Prevalencia de AcHVC positivos por provincia de residencia del Centro de DC. Tomado del Registro Argentino de Diólisis Crínica(5)

Proporciín (%) de pacientes prevalentes con serología positiva

 

 

La prevalencia del Ac-VHC positivo aumenta significativamente en los primeros 24 meses de tratamiento de HD, especialmente a partir del mes 20; posteriormente el aumento es constante y muy significativo con el paso de los años llegando a representar al 26% de los pacientes con 16 años o mós en tratamiento (Grúfico 2). Reflejando seguramente la situaciín de años previos, de muy elevada prevalencia de Ac-VHC en hemodiólisis crínica y elevada transmisiín nosocomial de esta endemia.(5)

Por otro lado, en el estudio de sobrevida actuarial, sobre los pacientes incidentes a diólisis entre los años 2011 y 2015. Aquellos que ingresan con Ac-VHC positivos muestran un elevado riesgo relativo de muerte de en el estudio multivariado. (HR 1,307, p<0.05).(5)

 

 

Grófico 1. Porcentaje de pacientes prevalentes en DC con AcHVC positivo. Por provincia del Centro de DC. Tomado del Registro Argentino de Diólisis Crínica(5)

 

 

 

Grófico 2. Porcentaje de pacientes con AcHVC positivo en el tiempo. Tomado del Registro Argentino de Diólisis Crínica(5)

 

 

Agentes Antivirales Directos (DAA)

 

1- Primera generaciín de Inhibidores de Proteasa en pacientes con IRC

Durante la década del 2000 se conocieron los mecanismos y se caracterizaron las proteínas involucradas en la replicaciín viral del VHC, que ha llevado al desarrollo de drogas antivirales específicas para el tratamiento de la VHC.

El comienzo de la revoluciín terapéutica fue en el 2011 con la introducciín de los Inhibidores de proteasas (IP), especialmente Boceprevir y Telaprevir, con actividad contra la proteasa NS3/4A.

Los primeros estudios de triple terapia con PEG interferín, ribavirina  plus Boceprevir o Telaprevir se realizaron en pacientes con funciín renal normal, sin tratamientos previos y los que presentaron recaída al tratamiento standard con PEG interferín mós ribavirina: siendo la tasa de respuesta virolígica del 75 al 85%.
En la literatura científica hay muy pocos estudios donde se hayan reclutado pacientes con ERC que hayan recibido la triple terapia, solo se documentan 41 pacientes con ERC en HD que realizaron la triple terapia por 24 a 48 semanas desde el 2013 al 2015 en distintos países de Europa (Durmortier y col., Wiegand y col., Patel y col., Kaya y col., Mehawej y col.), con baja tasa de respuesta, abandono por efectos adversos y mala adherencia al tratamiento. Un estudio de USA  evaluí el tratamiento con triple terapia en 16 pacientes con ERC en lista de espera para trasplante renal, 6 de ellos estaban considerados para trasplante combinado hepato-renal. Todos estaban infectados por el VHC genotipo 1, realizaron tratamiento por 12 semanas, hubo abandonos de tratamiento por efectos adversos principalmente anemia con necesidad de hospitalizaciín y transfusiín a pesar del aumento de requerimiento de eritropoyetina; la tasa de respuesta fue del 44% (7/16 pacientes), uno de ellos  tuvo regresiín de fibrosis hepótica y mejora de la  hipertensiín portal no requirií trasplante hepótico solo el renal.(6)

 

2- Segunda generaciín de DAA para tratamiento de VHC en pacientes con funciín renal normal

Segunda “ola“ de IP activos contra la proteasa NS3/4A, Simeprevir, Paritaprevir, Grazoprevir y Asunaprevir, presentan mejor posología y tolerabilidad. La limitaciín de los IP es la baja barrera genética de resistencia por ello deben indicarse con otras drogas antivirales para evitar la emergencia de resistencia por mutaciones. Principalmente en pacientes infectados con VHC genotipo 1.

Posteriormente aparece otro grupo de  DAA, son los inhibidores NS5A; proteína esencial de la replicaciín y ensamble viral del VHC. El primer inhibidor NS5A descubierto fue Daclastasvir, luego fueron apareciendo en mercado el Ledispavir, Ombistavir, y el Elbasvir. Todas estas  drogas tienen actividad contra los distintos genotipos del VHC, presentan baja barrera genética por lo que deben ser utilizadas en combinaciín con otros DAA para evitar emergencia de cepas mutantes del VHC.

El ultimo target de acciín farmacolígico descubierto, fue contra la sub-tipo de proteasa NS5B, proteína esencial de replicaciín viral, existiendo 2 clases de inhibidores de NS5B una para la  acciín de drogas nucleísidas y otra para drogas no nucleísidas. El mós importante inhibidor nucleísido de NS5B es el Sofosbuvir que debe combinarse con Ledispasvir o Simeprevir; y drogas no-nucleosidas inhibidoras de NSB5 como Dasabuvir, Beclabuvir y otras, que son menos potentes y deben combinarse para evitar la ocurrencia de resistencia.

En el 2015, FDA aprobí 3 regímenes orales para tratamiento: Sofosbuvir/ Ledipasvir, Sofosbuvir/ Simeprevir, y Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, y Dasabuvir (3D). Numerosos regímenes libres de Interferon basados en combinaciones de DAA estón siendo desarrollados y en fases clínicas de investigaciín. La tasa de respuesta virolígica es superior al 95% de los casos con estos regímenes, aunque siguen existiendo pacientes complejos de tratamiento y con fallas a esquemas previos de DAA.

El gold standard del tratamiento anti-VHC es la respuesta virolígica a la semana 12 luego de finalizado el tratamiento, definida por la ausencia de genoma viral de VHC. Los pacientes tratados que adquieren una respuesta virolígica sostenida (RVS) quedan con anticuerpos anti-VHC (+) pero sin viremia detectable en suero, tejido hepóticos y células mononucleares. No se ha observado a la fecha recaída tardía sin una reinfecciín aún cuando los pacientes reciban una intensa terapia inmunosupresora.(6-8)

En resumen, las dianas terapéuticas específicas del proceso de replicaciín de VHC:

a- Inhibidores de la proteasa NS3/4A (“previr”): simeprevir, paritaprevir.
b- Inhibidores de la polimerasa NS5B (“buvir”): sofosbuvir, dasabuvir.
c- Inhibidores de la polimerasa NS5A (“asvir”): daclatasvir, ombitasvir.(5)

 

Trabajos de investigaciín con AAD en pacientes con ERC: Segunda generaciín de DAA para el tratamiento de VHC en pacientes con ERC

 

1- Evidencia del uso de la combinaciín de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, y Dasabuvir (3D) en pacientes con enfermedad renal crínica

RUBY1. Ombistasvir es un inhibidor de la NS5A, Paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A y Dasabuvir es un no nucleísido inhibidor de la polimersa NS5B, todos tienen antividad antiviral contra VHC, genotipo (GT) 1a y 1b. El Ritonavir es un potente inhibidor de la enzima CYP3A4 usado farmacolígicamente como “booster” (potenciador) para el Paritaprevir. Este régimen puede ser usado con o sin ribavirina (RBV). La combinaciín de tres drogas en tableta de dosis fijas con el Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir y Dasabuvir en tableta separada. En un estudio de cohorte de 20 pacientes con Hepatitis crínica a virus C (VHC), GT1 con estadio 4 o 5 avanzado de ERC, con o sin necesidad de HD, los pacientes fueron tratados con Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir y Dasabuvir por 12 semanas. Los pacientes con GT1se les adicioní la RBV al tratamiento. Un total de 35% de los pacientes tenían ERC estadio 4, 65% estadio 5, y un 65% de los pacientes estaban en HD.  En general 2/3  de los pacientes eran GT1a, y 35% eran GT1b y 20% tenían estadio 3 de fibrosis hepótica (F3). El resultado fue: 18 de 20 pacientes (90%) lograron RVS12 (respuesta virolígica sostenida después de la semana 12). Un paciente fallecií antes de alcanzar la RVS12 por disfunciín sistílica ventricular izquierda; lo cual no fue relacionado como evento vinculado al VHC ni al tratamiento con AAD. Hubo un  paciente con GT1a que tuvo regular adherencia al tratamiento,  con un conteo de píldoras menor al 92 % y suspensiín de toma de RBV al día 58. Dicho paciente presentí recaída post tratamiento. La mayoría de los efectos adversos reportados incluyeron fatiga, diarrea, nauseas, cefalea y mareos. En general, los pacientes GT1a que requirieron adicionar RBV al esquema desarrollaron anemia (62%), en comparaciín a los pacientes con GT1b que no requirieron RBV en su régimen. De los que desarrollaron anemia; cuatro necesitaron dosis extras de EPOrh (eritropoyetina recombinante humana) y uno presentí hemoglobina < 8gr/ dl.(6,8)

 

2- Evidencia del uso de Daclatasvir y Asunaprevir  en pacientes con ERC

Ensayo clínico Hallmark dual. Daclatasvir es un inhibidor no estructural de la proteína NS5A del VHC. Asunaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC. Daclatasvir y Asunaprevir tienen actividad in vitro contra el VHC GT 1 al 6, y 1, 4, 5 y 6 respectivamente. La combinaciín de Asunaprevir y Daclatasvir para pacientes con ERC fue evaluada en dos cohortes de estudios.(8) Un estudio controlado de pacientes japoneses GT1b, evaluí la eficacia de esta combinaciín a la semana 24 del tratamiento.(9) Un total de 28 pacientes con VHC en HD y 193 tenían pacientes control con VHC sin disfunciín renal fueron tratados simultóneamente con DAA. Todos los pacientes estaban infectados con VHC GT1b y 39% de los pacientes con ERC tenían cirrosis compensada al inicio del estudio. Todos los pacientes con ERC alcanzaron la RVS 12. Los efectos adversos fueron similares en las dos poblaciones (con y sin ERC); en particular la injuria hepótica inducida por drogas fue común y similar (21,4% versus 26,8% respectivamente) con rópida normalizaciín de la alanino-transaminasa (ALT) después de discontinuar el tratamiento. En el segundo estudio de cohorte con Asunaprevir y Daclatasvir por 24 semanas, 21 pacientes japoneses en HD fueron incluidos.(9-10) En general, 90% de los pacientes infectados  con VHC eran  GT1b, y cuatro pacientes (19%) tenían cirrosis. Un total de 20 (95,5%) de los pacientes alcanzaron RVS a la semana 12 y un paciente sin cirrosis (4,5%) tuvo recaída post tratamiento a la semana 4. Un paciente discontinuí el tratamiento a la semana 12 por elevaciín por 10 veces el valor normal de ALT sin embargo alcanzaron RVS12. Los mós comunes  efectos adversos fueron faringitis, anemia y aumento de las ALT en 28,6%, 28,6% y 14,3% de los pacientes respectivamente. La anemia fue relacionada a la ERC.(6,9-10)

 

3- Evidencia del uso  de Sofosbuvir y ribavirina en ERC

Estudio BOSON. Sofosbuvir es un potente inhibidor de la NS5B regiín que codifica el ARN viral polimerasa del VHC. En un estudio de cohorte, Sofosbuvir y RBV fueron usados juntos por 24 semanas en 10 pacientes con estadio 4 de ERC. Un total de 7 pacientes fueron infectados con VHC GT1a, 2 pacientes con GT 1b, y un paciente con GT3. A pesar de la rópida supresiín viral, sílo en 40% de los pacientes alcanzí la RVS12. Entre los 6 pacientes que fallaron al tratamiento; 2 discontinuaron el tratamiento por falta de adherencia. Se reportaron efectos adversos como anemia (50%), cefalea (40%), prurito (30%) y rash (30%).(6,11)

 

4- Evidencia del uso de Sofosbuvir y Simeprevir en enfermedad renal crínica

Estudio QUEST 1. Simeprevir es inhibidor de la proteasa NS3/4A con eficacia contra GT1 y GT4. En tres estudios de cohortes se evaluí en uso de Sofosbuvir y Simeprevir en pacientes con ERC. En un estudio de cohorte, Sofosbuvir y Simeprevir fueron usados para tratar a 15 pacientes (11 estaban en HD, 1 en diólisis peritoneal, y tres de los pacientes tenían estadio 5 de ERC sin requerimiento de HD).(12) Un total de 60% (n=9) de los pacientes tenían cirrosis, y uno tuvo cirrosis descompensada. En general, 93% (n= 14) de los pacientes fueron tratados por 12 semanas con Sofobusvir y Simeprevir. El dosaje de Sofosbuvir varií en el 73% (n=11) de los pacientes recibieron 200 mg diariamente mientras el resto, 26% (n= 4) recibieron dosis plenas de 400 mg diariamente. El Sofosbuvir presenta un metabolito activo que se elimina por excreciín renal. Entre los pacientes tratados por 12 semanas, 93% alcanzaron RVS12. Un paciente con cirrosis fue tratado por 24 semanas pero tuvo recaída de tratamiento. En general RVS12 fue en el 87%. En un subgrupo del anólisis tuvieron RVS 12 mayor los pacientes sin cirrosis (100%) comparado con pacientes con cirrosis en un 78%.(12-14)

 

5- Evidencia del uso de Sofosbuvir y Ledipasvir en pacientes con ERC

En una cohorte de estudio, 4 pacientes en HD fueron tratados con 400 mg día de Sofosbuvir y Ledipasvir por 12 semanas. Todos los pacientes completaron la terapia alcanzando SVR12.(15-16)

 

6- Evidencia del uso de Sofosbuvir y Daclatasvir en pacientes con ERC

En un estudio de cohorte, ocho pacientes en HD fueron tratados con Sofosbuvir y Daclatasvir, Estudio COSMOS. Un total de 4 pacientes fueron tratados por 4 semanas, todos alcanzaron la RVS 12. Sílo 2 de los 4 pacientes tratados por 12 semanas alcanzaron la RVS 12 (50%). Los otros 2 pacientes recayeron y eran cirríticos.(6)

 

7- Evidencia del uso de Grazoprevir y Elbasvir en pacientes con ERC

Otra combinaciín que muestra buena eficacia y tolerabilidad en ERC se describe en el Estudio C- SURFER,(6) es un estudio multicéntrico fase III en pacientes con VHC GT 1 con estadio 4 y 5 de ERC y cirrosis compensada. Combinaciín oral de Grazoprevir 100mg/día, inhibidor VHC NS3/4A y Elbasvir 50 mg/día, inhibidor VHC NS5A; el 99.1% de los pacientes presentaron  RVS12. El tratamiento en general fue bien tolerado. Menos del 1% del Grazoprevir y Elbasvir tiene excreciín renal. Pacientes bajo hemodiólisis fueron incluidos en este estudio, no hay publicaciones respecto a pacientes en diólisis peritoneal. Esta combinaciín con o sin RBV fue recientemente aprobada por la FDA para tratamiento de VHC crínica GT1 y 4 en pacientes adultos y para tratamiento de VHC crínica  GT1/GT4 en pacientes con ERC y en HD.(6,17)

 

Recomendaciones según las Guías de la Asociaciín Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 2017

Los pacientes en HD, especialmente aquellos que son candidatos a Tx deben ser considerados para el tratamiento antiviral, de acuerdo al genotipo y a la severidad de la enfermedad hepótica. Los pacientes en HD deben recibir esquemas libres de IFN, en lo posible sin ribavirina, por 12 semanas en los pacientes sin cirrosis y por 24 semanas en los pacientes con cirrosis. Estos pacientes deben ser tratados en centros con experiencia y bajo un estricto monitoreo (B1). (Tabla 2)

• Simeprevir; Daclatasvir; Ledipasvir; la combinaciín Paritaprevir/r, Ombitasvir y Dasabuvir; y la combinaciín Grazoprevir y Elbasvir tienen metabolismo hepótico y pueden ser utilizados en pacientes con enfermedad renal avanzada.
  
• Sofosbuvir, solo o en combinaciín con otros fórmacos, no debe ser administrado a pacientes con un eGFR <30 ml / min / 1,73 m2 o con enfermedad renal terminal (B1).
  

Todas las drogas actualmente aprobadas pueden ser utilizadas en pacientes con enfermedad renal leve a moderada (eGFR entre 30-80 ml/min).(18)

 

Tabla 2. Grado de las recomendaciones(18)

 

 

Recomendaciín según genotipificaciín:(18)

• Genotipo 1a:
  3D + ribavirina por 12 semanas (B1)
  Grazoprevir + Elbasvir por 12 semanas (B1)
  

• Genotipo 1b:
  3D por 12 semanas (A1)
  Grazoprevir + Elbasvir por 12 semanas (A1)
  

 

Se debe monitorear en forma estricta la dosis de ribavirina de acuerdo a los niveles de hemoglobina (B1). En los pacientes con cirrosis o que no toleren la ribavirina pueden utilizarse los mismos esquemas por 24 semanas (B2).(22)

En caso de una necesidad de tratamiento urgente, los pacientes con enfermedad renal avanzada infectados con los genotipos 2 y 3 pueden recibir tratamiento con Sofosbuvir + Daclatasvir por 12 semanas (con Ribavirina en el caso del genotipo 3).(18)

Esta decisiín deberó individualizarse en cada paciente. Se realizaró un monitoreo estricto de la funciín renal remanente y en caso de deterioro de la misma, se suspenderó el tratamiento (B1). Esta decisiín del momento de tratamiento, deberó individualizarse en cada paciente (B2).(18)

Varios estudios demuestran la eficacia y seguridad de los tratamientos con AAD en pacientes trasplantados renales. En estos pacientes la elecciín del esquema dependeró de la funciín renal y de las interacciones medicamentosas de los AAD con los inmunosupresores. Los esquemas a utilizar son iguales a los recomendados en pacientes sin trasplante renal. Los pacientes no cirríticos con RVS que tengan una VHC RNA no detectable 48 semanas luego de suspendido el tratamiento, pueden considerarse “curados” y no requieren otro seguimiento (A1).(18)

Los pacientes con fibrosis avanzada(F3) o cirríticos con RVS deben continuar con su seguimiento hepatolígico clínico y con su screening de HCC cada 6 meses (A1).(17,19-21)

 

Contraindicaciones para el tratamiento

Sobre la base de los conocimientos actuales, no hay contraindicaciones absolutas para el tratamiento de la VHC, con los DAA. No se recomienda utilizar Sofosbuvir, en pacientes con insuficiencia renal grave (filtraciín glomerular <30 ml/min/1,73m2); la farmacocinética y seguridad de Sofosbuvir o sus metabolitos en pacientes con disfunciín renal grave, aún no ha sido establecida, aunque algunos autores lo han utilizado en casos aislados.(15) Sofosbuvir estó contraindicado en pacientes que reciben amiodarona y que no pueden recibir otro antiarrítmico. Los esquemas de tratamiento con inhibidores de proteasa NS3-4A, tales como Simeprevir, Paritaprevir/ Ritonavir o Grazoprevir, no deben ser utilizados en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B) o en pacientes con cirrosis compensada con episodios previos de descompensaciín (Child-Pugh C).(18)

 

DISCUSIÓN

Con el advenimiento de nuevas tecnologías, métodos invasivos para el diagnístico  y tratamiento se observa un aumento de casos de transmisiín nosocomial del VHC, siendo una patología con gran impacto en la salud pública de nuestro país, ya sea por la accesibilidad al diagnístico como a los tratamientos de alto costo. Por ello es fundamental reforzar las Normas de Bioseguridad en los centros de salud y primordialmente en las unidades de hemodiólisis. El refuerzo de la observaciín de estas normas y la toma de conciencia de los profesionales de la salud, ha llevado a disminuir progresivamente la prevalencia de VHC en las unidades de hemodiólisis. Sin embargo aún hoy la prevalencia triplica la de la poblaciín general y se siguen observando casos de transmisiín nosocomial.(1) Los pacientes con mós antigüedad en este tratamiento tienen una mós elevada prevalencia y mós riesgo de las complicaciones relacionadas con el VHC descriptos.

Con la nueva generaciín de fórmacos antivirales de acciín directa, hay una nueva alternativa de tratamiento para VHC en los pacientes con ERC en HD, especialmente para aquellos pacientes que se encuentran en lista de espera para trasplante renal. Ademós en casos de Glomerulonefritis relacionadas con el VHC el tratamiento con DAA resulta en tratamiento específico para revertir esta afecciín. La terapia con DAA en pacientes con ERC deben ser monitoreados cercanamente por los eventos adversos por médicos especialista en el órea. Para los pacientes con VHC GT 1a, 1b, o 4 y ERC estadio 4-5  se sugiere el tratamiento con Elbasvir/ Grazoprevir  y para a HVC GT1b la combinaciín de Paritaprevir/ Ritonavir/  Ombistavir / Dasabuvir estas son las terapias  de DAA con mayor eficacia y tolerabilidad recomendadas por sociedades científicas como AASLD/ IDSA 2016.

Un estudio reciente en Madrid,(22) en el que se tratan 29 pacientes en HD (18 GT1b, 8 GT1a y 4 GT3) muestra una gran eficacia con mínimos efectos secundarios. Los autores proponen en base a su experiencia que los pacientes con anticuerpos anti-VHC + pero con RVS post tratamiento deberían continuar dializóndose en la unidad general junto con pacientes con anti-VHC negativos, dado que los riesgos de dejarlos con otros pacientes no tratados y con otros genotipos pueden generar riesgos de reinfecciín y mayores complicaciones; y en la medida en que se vayan tratando la mayoría de los pacientes con infecciín VHC, es posible que las salas de aislamiento para VHC en HD tiendan a desaparecer.

Estos temas quedan en discusiín por sociedades científicas y en controversia hasta la fecha sobre que conducta adoptar con aquellos pacientes virolígicamente curados para VHC, con anti-VHC positivos que cumplen indicaciones de aislamiento funcional en Unidades de HD.(22)

En nuestro país, se presentaron los resultados del tratamiento de 6 pacientes con ERC en HD con DAA, con resultados equivalentes a los observados en estudios previos y muy alentadores con respecto al pronístico de los pacientes con anti-VHC positivos, especialmente aquellos en lista de espera para un trasplante renal.(23)

En mayo de 2016, la Asamblea Mundial de la Salud adoptí la primera Estrategia mundial del sector de la salud contra la hepatitis vírica 2016-2021, que destaca la funciín crucial de la cobertura sanitaria universal y cuyas metas estón alineadas con las de los Objetivos de Desarrollo Sostenible. El objetivo final es eliminar las hepatitis víricas como problema de salud pública, y las metas consisten en reducir los casos incidentes en un 90% y la mortalidad en un 65% de aquí a 2030.

 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

 

BIBLIOGRAFÍA

1) Estados Unidos. Centers for Disease Control and Prevention, Department of Health & Human Services. Healthcare-Associated Hepatitis B and C Outbreaks ( 2 cases) Reported to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2008-2016 [Internet]. Disponible en: https://www.cdc.gov/hepatitis/outbreaks/pdfs/HealthcareInvestigationTable.pdf [citado: 16/08/2017].
2) Isnard Bagnis C, Cacoub P. Hepatitis C Therapy in Renal Patients: Who, How, When? Infect Dis Ther. 2016;5(3):313-27.
3) Pol S, Vallet-Pichard A, Corouge M, Mallet VO. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy. Contrib Nephrol. 2012;176:1-9.
4) Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Jadoul M, Gillespie B, Hedderwick SA, et al. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents: the DOPPS. Kidney Int. 2004;65(6):2335-42.
5) Marinovich S, Lavorato C, Bisigniano L, Hansen Krogh D, Celia E, Tagliafichi V, et al. Registro Argentino de Diólisis Crínica 2014-2015 [Internet]. Buenos Aires: Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablaciín e Implante; Sociedad Argentina de Nefrología, 2016. 241 p. Disponible en: http://san.org.ar/2015/docs/registros/REGISTRO_ARGENTINO_dialConica2014_2015.pdf [citado: 16/08/2017].
6) Fabrizi F, Martin P, Messa P. New treatment for hepatitis C in chronic kidney disease, dialysis, and transplant. Kidney Int. 2016;89(5):988-994.
7) Pockros PJ, Reddy KR, Mantry PS, Cohen E, Bennett M, Sulkowski MS, et al. Efficacy of direct-acting antiviral combination for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and severe renal impairment or end-stage renal disease. Gastroenterology. 2016;150(7):1590-8.
8) Kohli A, Alshati A, Georgie F, Manch R, Gish RG. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C in patients with chronic kidney disease. Therap Adv Gastroenterol. 2016;9(6):887-97.
9) Suda G, Kudo M, Nagasaka A, Furuya K, Yamamoto Y, Kobayashi T, et al. Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2016;51(7):733-40.
10) Toyoda H, Kumada T, Tada T, Takaguchi K, Ishikawa T, Tsuji K, et al. Safety and efficacy of dual direct-acting antiviral therapy (daclatasvir and asunaprevir) for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients on hemodialysis. J Gastroenterol. 2016;51(7):741-7.
11) Gane EJ, Robson RA, Bonacini M, Maliakkal B, Kirby B, Liu L, et al. Safety, antiviral efficacy, and pharmacokinetics of sofosbuvir in patients with severe renal impairment [poster]. Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (65th : 7-11 Nov. 2014 : Boston, Mass.). Disponible en: http://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_85.htm [citado: 16/08/2017].
12) Bhamidimarri KR, Czul F, Peyton A, Levy C, Hernandez M, Jeffers L, et al. Safety, efficacy and tolerability of half-dose sofosbuvir plus simeprevir in treatment of Hepatitis C in patients with end stage renal disease. J Hepatol. 2015;63(3):763-5.
13) Nazario HE, Ndungu M, Modi AA. Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1-patients with end-stage renal disease on haemodialysis or GFR <30 ml/min. Liver Int. 2016;36(6):798-801.
14) Singh T, Guirguis J, Anthony S, Rivas J, Hanouneh IA, Alkhouri N. Sofosbuvir-based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end stage renal disease: a case series. Liver Int. 2016;36(6):802-6.
15) Desnoyer A, Pospai D, Lê MP, Gervais A, Heurgué-Berlot A, Laradi A, et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-based regimen given daily in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2016;65(1):40-7.
16) Colombo M, Aghemo A, Liu H, Zhang J, Dvory-Sobol H, Hyland R, et al. Treatment with Ledipasvir-Sofosbuvir for 12 or 24 weeks in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: a randomized trial. Ann Intern Med. 2017;166(2):109-17.
17) Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, Liapakis A, Silva M, Monsour H Jr, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015;386(10003):1537-45.
18) Ridruejo E, Galdame O. Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crínica por Virus C. Esquemas libres de Interferín: indicaciones de tratamiento 2017 [Internet]. Buenos Aires: Asociaciín Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, 2017. 34 p. Disponible en: http://www.aaeeh.org.ar/consensos-y-guias/ [citado: 16/08/2017].
19) Beinhardt S, Al Zoairy R, Ferenci P, Kozbial K, Freissmuth C, Stern R, et al. DAA-based antiviral treatment of patients with chronic hepatitis C in the pre- and postkidney transplantation setting. Transpl Int. 2016;29(9):999-1007.
20) Kamar N, Marion O, Rostaing L, Cointault O, Ribes D, Lavayssire L, et al. Efficacy and safety of Sofosbuvir-Based Antiviral Therapy to treat Hepatitis C Virus infection after kidney transplantation. Am J Transplant. 2016;16(5):1474-9.
21) Lin MV, Sise ME, Pavlakis M, Amundsen BM, Chute D, Rutherford AE, et al. Efficacy and safety of direct acting antivirals in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C virus infection. PLoS One 2016;11 e0158431.
22) Abad S, Vega A, Rincín D, Hernóndez E, Mérida E, Macías E, et al. Eficacia de los antivirales de acciín directa en la infecciín por virus de la hepatitis C en pacientes en hemodiólisis. Nefrología (Madr.) 2017; 37(2):158-63.
23) Tórtara S, Levy F, Otreras F, et al. Tratamiento de pacientes portadores del virus de hepatitis C en hemodiólisis con nuevas drogas de acciín directa. Nuestra experiencia [E-Poster]. Congreso Argentino de Nefrología (20° : 13-16 sept. : Mar del Plata, Buenos Aires).