Introducción

Los factores reumatoides son anticuerpos dirigidos contra la porción Fc de la inmunoglobulina G (IgG). El factor reumatoide (FR), descrito inicialmente por Waaler y Rose en 1940 y medido comúnmente en la práctica clínica, es de tipo IgM, aunque se han descrito otros tipos de inmunoglobulinas, incluidas IgG e IgA.

Las pruebas de FR se utilizan principalmente para el diagnóstico de artritis reumatoidea (AR), sin embargo, también pueden estar presentes en otras enfermedades reumáticas¹ y otras afecciones, incluidas infecciones agudas y crónicas², y enfermedades neoplásicas³. No obstante, su significado clínico en el contexto de vasculitis ANCA asociadas (VAA) todavía es incierto.

Las VAA son un grupo de vasculitis necrotizantes sistémicas que afectan predominantemente a los vasos de pequeño y mediano calibre (arteriolas, capilares y vénulas). Según sus características clínicas, analíticas e histológicas, se han descrito tres variantes: poliangitis microscópica (PAM), caracterizada por glomerulonefritis necrotizante rápidamente progresiva y capilaritis pulmonar; granulomatosis con poliangitis (GPA), presenta afectación de la vía aérea superior e inferior, y glomerulonefritis necrotizante; y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA), se manifiesta con lesiones cutáneas, afectación del parénquima pulmonar, asma y eosinofilia periférica.

Un estudio observacional sugiere que la presencia de FR en pacientes con VAA se correlaciona con la actividad de la enfermedad, mayor prevalencia de daño neurológico, y probablemente peor pronóstico a expensas de diálisis y asistencia respiratoria mecánica (ARM), esto último con resultados no estadísticamente significativos⁴. Otro estudio retrospectivo detectó una tasa de falsos positivos de FR de 39,1% en pacientes con VAA. Su presencia se asoció a manifestaciones cutáneas en GEPA, pero no a recaídas o desarrollo de AR en el seguimiento⁵.

El objetivo del presente estudio fue establecer el significado clínico y pronóstico del FR en pacientes con VAA.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional, retrospectivo. De las bases de datos del Servicio de Reumatología de nuestra institución, se evaluaron pacientes con diagnóstico de VAA (GPA, PAM y GEPA) mayores de 18 años, desde junio de 2015 a diciembre de 2019, con FR solicitado antes del inicio del tratamiento.

Se recolectaron los siguientes datos: edad, sexo, tipo de VAA, duración de la enfermedad, tratamiento, órganos afectados, Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), Five Factor Score (FFS), eritrosedimentación, proteína C reactiva, requerimiento de diálisis, ARM, mortalidad y causa de muerte.

La detección de ANCA se realizó por inmunofluorescencia indirecta (IFI) arrojando resultados positivos o negativos. La especificidad antigénica de mieloperoxidasa (MPO) y PR3 (proteinasa 3) se realizó por enzimoinmunoensayo (ELISA), considerándose valor normal menor a 5 U/ml en ambos casos. El FR se determinó a través del método turbidimétrico con látex siendo el valor normal menor a 30 UI/ml. El complemento se midió a través de la fracción C3 (valor normal: 55-120 mg/dl) y C4 (valor normal: 20-50 mg/dl). El valor normal de proteína C reactiva fue menor a 5 mg/L, y de eritrosedimentación de 1-15 mm/h en mujeres y de 1-10mm/h en hombres.

Las variables continuas se expresaron como media±desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (RIC) según correspondiera, y las variables categóricas se presentaron como número y porcentaje. Para la comparación de medias entre grupos, se realizó la prueba de t de Student, y para las variables no paramétricas, la prueba de U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se compararon usando la prueba de chi² o test de Fisher según correspondiera.

Se realizó estadística inferencial. Se calculó el odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para determinar la fuerza de asociación entre variables, teniendo en cuenta como variables independientes la presencia o ausencia de FR, y como variables dependientes, las manifestaciones clínicas, diálisis, ARM y mortalidad. Se consideró significativa una p<0,05. Para el análisis estadístico se empleó el software Jamovi v. 2.2.5.

Resultados

De 45 pacientes atendidos en el período mencionado, se les solicitó factor reumatoide a 32 en los que encontramos 31,2% de FR positivo. La edad media de la población fue de 55,3±15,5 años (59,3% mujer). La mayoría (n=15) cumplía criterios para granulomatosis con poliangitis (GPA), 13 pacientes para poliangitis microscópica (PAM) y cuatro granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA). La media de seguimiento fue de 20,5±14,6 meses. Las características demográficas se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1: Características demográficas. 

GEPA: granulomatosis eosinofílica con poliangitis; GPA: granulomatosis con poliangitis; PAM: poliangitis microscópica; M: media; SD: desvío estándar; FR: factor reumatoide.

Con respecto a las manifestaciones clínicas, la media de BVAS fue de 20±8,7, con valores similares en ambos grupos (p=0,42). No hubo diferencias significativas con respecto a las manifestaciones clínicas, actividad de la enfermedad medida por BVAS, ni reactantes de fase aguda en ambos grupos. Del total de pacientes, 18 tenían ANCAc positivo, 12 ANCAp y dos pacientes ANCA negativo.

El anti-CCP se solicitó solo en cuatro pacientes y fue negativo. La media de eritrosedimentación fue de 77,4±37 mm/h, sin diferencias significativas en ambos grupos, y de PCR 93,7±85 mg/L, con una media mayor en el grupo FR positivo (120±93,9 mg/L) pero sin resultados estadísticamente significativos (p=0,24). Las características clínicas y de laboratorio se especifican en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4.

Tabla 2: Características de laboratorio I. 

ANCA: anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo; CCP: anticuerpo antipéptido cíclico citrulinado; MPO: mieloperoxidasa; PR3: proteinasa 3; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; FR: factor reumatoide; N/A: no aplica. *De 32 pacientes solo se solicitó anti-CCP a cuatro.

Tabla 3: Características de laboratorio II. 

FR: factor reumatoide; ERS: eritrosedimentación; PCR: proteína C reactiva; C3: componente 3 del complemento; C4: componente 4 del complemento; M: media; SD: desvío estándar; Me: mediana; RIC: rango intercuartílico.

Tabla 4: Manifestaciones clínicas. 

FR: factor reumatoide; BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; FFS: Five Factor Score.

Con respecto a los desenlaces, se observó menor asociación con ingreso a diálisis permanente y mortalidad en el grupo FR positivo (Tabla 5). Las causas de muerte fueron sepsis (n=3) y complicación de vasculitis (n=4).

Tabla 5: Requerimiento de diálisis, asistencia respiratoria mecánica y mortalidad. 

FR: factor reumatoide; ARM: asistencia respiratoria mecánica; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.

Discusión

En nuestro trabajo encontramos una frecuencia de FR positivo del 31,2%, sin poder establecer su significado clínico. Trabajos previos hallaron una frecuencia de entre 39,1% y 61%^4,5. La presencia de FR se asoció a menor ingreso a diálisis y mortalidad, lo que podría conferir mejor pronóstico renal en estos pacientes en comparación a los que presentaron FR negativo.

El papel protector renal del FR se ha estudiado en otras enfermedades. En el lupus eritematoso sistémico (LES) se describió que podría ser un factor protector de daño renal^7-8.

Se ha demostrado que la reactividad del FR con los complejos solubles de antígeno-anticuerpo forma inmunoprecipitados con mayor sedimentación que llevan a que se fagociten fácilmente y, por lo tanto, es menos probable que se depositen en los glomérulos renales⁸.

En un estudio sobre superposición de vasculitis ANCA y AR se sugiere que ambas entidades comparten una predisposición genética que incluye HLA o genes como el PTPN22 (proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 22), polimorfismos en la uteroglobina, una proteína multifuncional con propiedades antiinflamatorias y NF-κβ2 (factor nuclear Kappa Beta), que es un factor de transcripción que regula la expresión de una amplia gama de genes de respuesta inmune. En parte, esto podría explicar la coexistencia de ambas entidades y probablemente la presencia de FR en VAA⁶.

Con respecto a las limitaciones, quizás por el bajo tamaño muestral, no se han podido establecer asociaciones sólidas entre el FR y su significado en términos de manifestaciones clínicas y pronóstico. Esto tampoco nos permitió comparar las distintas variantes de vasculitis (GPA, GEPA y PAM) y su relación con la presencia de FR. Es probable que el carácter unicéntrico del estudio represente un sesgo de selección de pacientes, dado que las características demográficas y el nivel socioeconómico de nuestra población difieren a las de otros centros, lo que puede tener implicancias en el pronóstico de la enfermedad. Además, el diseño retrospectivo podría haber generado ciertas limitaciones en el seguimiento de los pacientes y, por ende, en la pérdida de datos. Por último, la mayoría de los pacientes no contaba con anti-CCP solicitado, ni tampoco se compararon otros parámetros asociados a AR (como radiografías de manos y pies) para establecer características relacionadas con la enfermedad.

Conclusiones

En nuestro estudio la presencia de FR en pacientes con vasculitis ANCA se asoció a menor requerimiento de diálisis y menor mortalidad. Estos hallazgos no se correlacionaron estadísticamente con el FFS. No se encontró asociación entre la presencia de FR y el compromiso de órgano, actividad de la enfermedad, ni requerimiento de asistencia respiratoria mecánica.