DATOS Y NOVEDADES

La fibrosis quística en el tiempo

La perspectiva del tiempo permite apreciar la velocidad de los hallazgos y la creciente complejidad en la fisiopatología de las enfermedades. Es el caso de la fibrosis quística (FQ), una enfermedad genética autosómica recesiva que afecta la función de los pulmones, páncreas y otros órganos. ¿Qué sabíamos sobre ella al iniciarse el siglo XX? Nada, casi nada, solo menciones en el folklore respecto al mal augurio para un niño si al besarlo se sentía el gusto salado en su frente. Recién en 1938 se publicaron los primeros casos y años después se sugirió un defecto en las glándulas epiteliales (Δ en la figura); casi en forma simultánea se introdujo el test del sudor para su diagnóstico^{1, 2}. Se hallaron alteraciones en la [Ca2+]i y en las mitocondrias³ en enfermos con FQ. En los años 80 comenzaron los trasplantes de pulmón² y hubo un hallazgo trascendente: el menor transporte de Cl- en las células afectadas⁴, que guió en 1989 a la identificación del CFTR (regulador transmembrana de la FQ), proteína constitutiva de un canal iónico de Cl-; su mutación era el defecto básico en la FQ^{5, 6}.

Pronto las investigaciones evidenciaron un creciente número de mutaciones que alteraban el canal desde su síntesis, maduración, vida media, reciclado y funcionamiento en la membrana y una desregulación del ENaC, un canal de Na+ sensible al amiloride⁷ debido al mal funcionamiento del CFTR. Su papel se funda en que la mayoría de los afectados están infectados con P. aeruginosa debido a la excesiva actividad del ENaC reabsorbiendo grandes cantidades de Na+ con agua y espesando el moco. Además, a la selectividad del CFTR hacia el Cl- se le sumó la del HCO3-, a veces de mayor magnitud⁸, y el defecto del CFTR en el páncreas llevaría a su insuficiencia en cerca del 83% de los enfermos. Entre 2010 y 2019 se introdujeron drogas para corregir las anomalías del CFTR postrancripcional, como el ivacaftor, que aumenta la eficiencia del CFTR en la membrana, el luvacaftor para estimular su transporte desde el retículo endoplásmico a la membrana, y el cavosontat para promover la maduración y la estabilidad del CFTR en la membrana. Hay resultados promisorios, aunque sus efectividades requieren de estudios prolongados, un costo elevadísimo⁹ y una variedad de mutaciones del CFTR con sus fenotipos.
Todo esto nos deja conclusiones, como que conocer la causa es una condición necesaria pero no suficiente para la cura de una enfermedad, y las dificultades para aplicar los conocimientos básicos a la terapéutica, como que el bloqueo del ENaC hiperactivo ha sido ineficaz; pero a menudo lo que funciona in vitro no es eficaz in vivo. En los ratones se ha curado casi todo. Los afectados de FQ llegan a vivir unos 40 años, y basta mirar las imágenes y la evolución de los enfermos en la publicación de Andersen en 19381 para notar el progreso. La ciencia avanza, no siempre en línea recta y con vallas inesperadas, como la luz que entra por las rendijas. Por cierto esperamos nuevas drogas, pero nos moderamos ante numerosos resultados breaktrough que despiertan excesivas esperanzas…, aunque estas sean lo último que se pierde.

Bibliografía

1. Andersen DH. Cystic fbrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938; 56: 344-99.         [ Links ]

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3. Madácsy T, Pallagi P, Maleth J. Cystic Fibrosis of the Pancreas: The Role of CFTR Channel in the Regulation of Intracellular Ca2+ Signaling and Mitochondrial Function in the Exocrine Pancreas. Front Physiol 2018; 9: 1585. doi: 10.3389/fphys.2018.01585.         [ Links ]

4. Quinton PM, Bijman J. Higher Bioelectric Potentials Due to Decreased Chloride Absorption in the Sweat Glands of Patients with Cystic Fibrosis. NEJM 1983; 308: 1185-9.         [ Links ]

5. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245: 1073-80.         [ Links ]

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7. Burch LH, Talbot CR, Knowles MR, Canessa CM, Rossier BC, Boucher RC. Relative expression of the human epithelial Na+ channel subunits in normal and cystic fibrosis airways. Am J Physiol 1995; 269: C511-8.         [ Links ]

8. Ishiguro H1, Steward MC, Naruse S, et al.CFTR Functions as a Bicarbonate Channel in Pancreatic Duct Cells. J Gen Physiol 2009; 133: 315-26.         [ Links ]

9. Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2018; 8: CD010966. doi: 10.1002/14651858.CD010966.         [ Links ]

Comentarios a Basilio A. Kotsias, kotsias@retina.ar