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PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• Existe escasa evidencia publicada sobre la evolución de los pacientes con esclerosis múltiple en nuestro país bajo tratamiento modificador de la enfermedad, que han sufrido infección por SARS-CoV-2.
Contribución del artículo al conocimiento actual
• En nuestra cohorte la tasa de letalidad cruda fue del 2.7% y ajustada por edad resultó ser de 1.49%. La tasa de letalidad observada es baja y similar a la observada en la población general de nuestro país. Los pacientes de mayor edad tienen mayor posibilidad (odds) de pre sentar COVID-19 grave y hay una tendencia similar en aquellos con EDSS ≥ 6. Esta evidencia es de relevancia para el futuro manejo de pacientes con EM en el con texto de una pandemia.
La esclerosis múltiple (EM), es una enfermedad crónica degenerativa del sistema nervioso de origen autoinmune que afecta a los adultos jóvenes con una prevalencia esti mada en nuestro país de 17/100 000 habitantes, siendo el fenotipo más frecuente el remitente recurrente (EMRR)1. La presentación clínica de la enfermedad por COVID-19 varía entre casos asintomáticos a formas más graves que llevan a la insuficiencia respiratoria y muerte2. Las formas más graves de COVID-19 se asocian principalmente con mayor edad y con la presencia de comorbilidades como la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad cardiovascular, onco-hematoló gica, autoinmune y la inmunosupresión3,4.
La pandemia por COVID-19 y el aislamiento social han tenido un profundo impacto negativo sobre el siste ma de salud y la atención médica de los pacientes con enfermedades crónicas no transmisibles en nuestro país, incluyendo a las consultas neurológicas y a aquellos con EM5-7. En este contexto ha existido preocupación relacionada con el riesgo de infección grave y potencial efecto deletéreo que pudieran tener los tratamientos mo dificadores de la enfermedad en los pacientes con EM8-10. Un consenso internacional de expertos que resume la evidencia disponible, señala que la EM por sí sola no es un factor de riesgo para la infección por SARS-CoV-2 o para las formas graves de COVID-1911. El riesgo de COVID-19 grave en pacientes con EM que reciben tratamiento modificador de la enfermedad (interferones, acetato de glatiramer, teriflunomida, dimetilfumarato, fingolimod y cladribrina) parece ser aceptable y estos tratamientos se pueden utilizar como de costumbre en el contexto de la pandemia por SARS-CoV-211. Sin embargo, existe escasa evidencia publicada sobre la evolución de los pacientes con esclerosis múltiple en nuestro país bajo tratamiento modificador de la enfermedad que han sufrido infección por SARS-CoV-2.
En este estudio evaluamos el impacto de la enferme dad por COVID-19 (gravedad y letalidad) en pacientes de Argentina con EM que reciben DMT. En forma adicional analizamos potenciales predictores de COVID-19 grave en esta cohorte de pacientes.
Materiales y métodos
El estudio fue de diseño observacional retrospectivo, realizado en base a una cohorte prospectiva de pacientes con EM en Argentina que estaban recibiendo tratamientos modificadores de la enfermedad y que participan del programa de soporte de pacientes del laboratorio MS Synthon-Bagó. Se incluyeron todos los pacientes consecutivos que recibían tratamientos modificadores de la enfermedad con diagnóstico confirmado de COVID-19 por los criterios del Ministerio de Salud de la Nación (diciembre de 2020) reportados desde marzo 2020 a marzo 2022 (24 meses). Fueron excluidos aquellos sin confirmación diagnóstica de COVID-19 (casos sospechosos).
Se definió caso confirmado como: Caso sospechoso (se gún los criterios de Ministerio de Salud de la Nación) y test positivo de detección de SARS-CoV-2 (PCR, LAMP o test de antígeno); o contacto estrecho de caso confirmado más síntomas. Se definió COVID-19 grave como requerimiento de internación en terapia intensiva y/o muerte. Se caracterizó el riesgo de mortalidad por COVID-19 en función del puntaje modificado que divide el riesgo en cinco categorías (riesgo bajo, leve, moderado, alto y muy alto), según la presencia o ausencia de factores y comorbilidades de riesgo4,8 (Tabla 1). En todos los casos se realizó un contacto telefónico con el paciente para recabar los datos de su enfermedad y del COVID-19 y también se realizó seguimiento hasta la reso lución del COVID-19. Todos los casos fueron reportados a la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en cumplimiento de la normativa vigente (5358/12) de buenas prácticas de farmacovigilancia.
El estudio se realizó respetando las normativas locales para estudios observacionales (resolución 1480/2011 del Ministerio de Salud de la Nación) y tomando la excepción de requerimiento de comité de ética y consentimiento específico por estar comprendido dentro de la actividad de farmacovi gilancia obligatoria de acuerdo a la normativa 5358/12. No obstante todos los que acceden al programa de soporte de pacientes firman un consentimiento informado donde se les comunica que las reacciones adversas a la medicación son pasibles de reporte anonimizado.
Análisis estadístico: Un tamaño de muestra de 73 casos de COVID-19 en pacientes con EM permitió estimar una prevalencia del 5% de COVID-19 grave con una precisión de ± 5%. La tasa de letalidad ajustada por edad y su intervalo de confianza del 95% se calculó por método directo toman do como estándar la población total de personas infectadas por COVID-19 de la Argentina al 1 de abril del 2022 según los datos cargados en el Sistema Integrado de Información Sanitaria Argentino (SISA), tal como figuran resumidos en el portal del diario La Nación de Argentina12.
Para el estudio de predictores de COVID-19 grave se utilizó el análisis de regresión logística (programa: Cran R versión 4.1.0).
Resultados
Se incluyeron 111 pacientes consecutivos con EM que recibían tratamientos modificadores de la enfermedad con diagnóstico confirmado de COVID-19 entre marzo 2020 hasta marzo 2022 y que participan del programa de soporte a pacientes del laboratorio MS Synthon-Bagó (Fig. 1). En todos se realizó seguimiento telefónico hasta la resolución del COVID-19.
La población total se caracterizó por tener una edad promedio de 43.7 ±11.4 años, predominio de sexo fe menino (68.5%), el fenotipo predominante fue la EMRR (96.4%) y el fingolimod (63.1%) fue el tratamiento modifi cador de la enfermedad prescripto con mayor frecuencia (Tabla 2). Solo el 24.3% suspendió o modificó la dosis durante la enfermedad por COVID-19.
La población de pacientes con EM en estudio se carac terizó por presentar un riesgo bajo (77.5%) o leve (22.5%) de mortalidad por COVID-19 en función del puntaje de riesgo modificado de COVID-194, 8 (Tablas 1 y 3).
Durante el seguimiento, a un total de 15 pacientes (13.5%; IC 95%: 7.8-21.3%) se le diagnosticó neumonía y 12 (10.8%; IC 95%: 5.7-18.1%) requirieron internación. Del total de aquellos con COVID-19, seis (5.4%; IC 95%: 2-11.4%) desarrollaron COVID-19 grave, definido como requerimiento de internación en terapia intensiva o muerte y tres fallecieron (tasa de letalidad cruda del 2.7%; IC 95%: 1.1-4.3%) (Fig. 2). Se calculó la tasa de letalidad ajustada por edad tomando como estándar la población total de personas infectadas por COVID-19 de la Argentina al 1 de abril del 2022 según los datos cargados en el SISA12. La tasa de letalidad ajustada por edad fue del 1.5% (IC95%: 0.6-2.4%) (Fig. 2). Las características de los pacientes con COVID-19 grave se resumen en la Tabla 4.
Al analizar la gravedad de acuerdo a los años de evolución de la pandemia observamos que los casos con COVID-19 grave durante el primer año de pandemia fueron 3 de 38 casos reportados (7.9%; IC 95%: 1.7- 21.4%) falleciendo los 3. Los casos con COVID-19 grave durante el segundo año de pandemia fueron 3 de 73 casos reportados (4.1%; IC 95%: 0.9-11.5%) y sobrevivieron los 3. La tasa de vacunación para COVID-19 (el menos una dosis) de esta cohorte de pacientes durante el segundo año de pandemia fue del 71.3%.
En forma adicional analizamos posibles factores aso ciados con COVID-19 grave mediante regresión logística.
En el modelo inicial analizamos si la edad, sexo, presencia de comorbilidad, EDSS ≥ 6 se asocian con COVID-19 grave. Luego de ajustar por regresión logística, la variable asociada positivamente y en forma independiente con COVID-19 grave fue la edad (OR 1.1; IC 1.0-1.3; p < 0.05), con una tendencia estadísticamente no significativa de asociación para la Escala del Estado de Incapacidad Ampliada (EDSS) ≥ 6 (OR 6.2; IC 0.6-56.4; p = 0.10).
Discusión
En nuestra cohorte, el 5.4% de los pacientes con EM y enfermedad confirmada por COVID-19 tuvieron la forma grave definida como requerimiento de internación en una unidad de terapia intensiva o muerte. La tasa de letalidad cruda fue del 2.7% y la tasa ajustada por edad resultó ser de 1.49%.
La incidencia de COVID-19 grave y de letalidad ob servada es similar a lo informado por los tres estudios más grandes realizados en Italia, Francia y Turquía durante el 202013-15. Estos estudios analizaron en total 1500 pacientes con EM y COVID-19 con una incidencia de enfermedad grave (requerimiento de oxígeno en alto flujo/ventilación no invasiva o terapia intensiva o muerte) que varió del 2.9% al 4.5% y una letalidad cruda que fue del 0.97% al 3.5%. Esta cifra es consistente con la de le talidad publicada (1.97%; IC 95%: 1.6-2.3) en un reciente meta-análisis con 5634 pacientes de diversas regiones incluyendo América Latina y con un estudio reciente más pequeño realizado en la región16-17.
En nuestro estudio describimos adicionalmente la tasa de letalidad ajustada por edad tomando como población de referencia la de los infectados por COVID-19 de la Argentina12. Creemos que esto es relevante para poder tener una idea más objetiva del riesgo potencial de los pacientes con EM en comparación con la población ge neral de nuestro país. La tasa acumulada de letalidad de COVID-19 en nuestro país a fin de marzo del 2022 fue de 1.4% y la tasa acumulada de las personas de 20-69 años (grupo etario similar al de nuestra población) fue del 0.7%, lo que está dentro del intervalo de confianza de lo observado en nuestro estudio. Estos números soportan la idea que la letalidad por COVID-19 en los pacientes con EM es similar o difiere poco de lo observado en la pobla ción general debido posiblemente a la baja incidencia de comorbilidades y la menor prevalencia de las formas más graves de EM en la población tratada8,13-15.
En el análisis multivariado de nuestra cohorte en Ar gentina el factor que se asoció independientemente con la enfermedad grave de COVID-19 fue la edad con una tendencia no estadística pero clínicamente relevante en el EDSS ≥ 6. Estos resultados son consistentes con lo reportado en los estudios realizados señalados anterior mente que encontraron una asociación independiente entre las formas graves de COVID-19 con la edad, formas progresivas de la enfermedad, score de gravedad de EM (MSSS) y EDSS ≥ 13-15. Un meta-análisis reciente que incluyó 18 estudios realizados encontró mayor letalidad en los estudios que incluían pacientes añosos, con co morbilidades, con curso progresivo de la enfermedad y tratamiento con anti-CD20 y menor en aquellos tratados con dimetilfumarato o interferón16.
Si bien nuestro estudio es chico y por ende tiene es caso poder para analizar en profundidad otras variables, resulta de interés destacar que observamos una caída potencialmente relevante en la letalidad entre el 2020 (población sin vacunación en Argentina) y el 2021-2022 (años con incrementos progresivos en la tasa de vacu nación) que podría deberse al efecto de la vacunación en los pacientes con EM y merece ser estudiado en estudios observacionales diseñados a tal efecto por la controversia existente sobre el efecto potencial que pudieran tener las diferentes tipos de tratamiento de la EM sobre la respuesta humoral, celular y clínica a la vacunación18-21.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones que deben ser señaladas. Es observacional, realizado retrospecti vamente y por ende no se pueden descartar la influencia de sesgo de selección y de datos faltantes relacionados con las características de la EM y de las comorbilidades no informadas de la cohorte. También el tamaño del es tudio es chico, lo que limita el análisis de predictores en el análisis multivariado.
Como conclusión, la tasa de letalidad observada en pacientes con EM es baja y similar a la observada en la población general de nuestro país.
Los pacientes de mayor edad tienen mayor posibilidad (odds) de presentar COVID-19 grave y hay una tendencia similar en aquellos con EDSS ≥ 6.
