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PUNTOS CLAVE
• La AI afecta principalmente a pacientes inmunocompro metidos. Varios informes han demostrado que Aspergi llus spp. puede causar enfermedad invasiva en otras categorías de pacientes, incluidos los ingresados en unidades de cuidados intensivos.
• La profilaxis antifúngica ha mostrado cierto éxito en la reducción de la AI en pacientes con factores de riesgo tradicionales. Sin embargo, la prevalencia de AI continúa aumentando en pacientes no neutropénicos con enfer medades subyacentes graves.
• Los azoles son los antifúngicos de primera línea utiliza dos para tratar a los pacientes que padecen aspergilosis y han reducido la tasa de mortalidad al 30 % o menos en AI, generalmente mortal si no se trata.
• El uso extensivo de azoles en sectores como la agri cultura y la industria promueve la presión selectiva que permite la aparición de cepas resistentes.
La aspergilosis invasiva o invasora (AI) es una enfer medad producida por hongos del género Aspergillus, con una mortalidad cercana o mayor al 50% sin un tratamiento precoz y adecuado1. El inmunocompromiso y otros facto res predisponentes son la base para la AI.
El pulmón es el órgano principalmente afectado, se guido por compromiso gastrointestinal, riñones, corazón, bazo e hígado y sistema nervioso central, a partir de la infección de senos paranasales.
El diagnóstico es un desafío porque los signos y sín tomas no son específicos y a menudo se retrasa porque la sospecha clínica es baja. El aislamiento de una es pecie de Aspergillus del tracto respiratorio en pacientes críticamente enfermos y pruebas como galactomanano y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica deben interpretarse con precaución. Los pacientes de las unidades de cuidados críticos (UCI) deben iniciar una terapia antifúngica adecuada ante la sospecha de AI, sin esperar una prueba definitiva.
El objetivo principal de este artículo es colaborar con el personal de salud que asista a pacientes con AI, en lo relacionado principalmente a definiciones, diagnóstico y tratamiento.
Para ello realizamos una búsqueda sistemática en Medline, Pubmed, Embase, Lilacs, Ovid y Cochrane.
Para su mejor comprensión se lo ha dividido en cinco partes (1) Agente etiológico; (2) Epidemiologia y factores de riesgo; (3) Manifestaciones clínicas; (4) Diagnóstico y (5) Tratamiento
Agente etiológico
La aspergilosis es ocasionada por un grupo de especies de hongos ambientales de distribución universal, que pertenecen al género Aspergillus; se encuentran en el suelo, en materia orgánica en descomposición y son más abundantes en zonas tropicales o subtropicales.
En la actualidad, las distintas especies de Aspergillus se agrupan en Secciones que son complejos de especies crípticas difíciles de distinguir fenotípicamente. Por lo tan to, la identificación definitiva requiere el uso de técnicas de biología molecular. Se conocen cientos de especies, pero solo unas pocas se relacionan con afecciones en el hombre y corresponden fundamentalmente a Aspergillus fumigatus (sección Fumigati), Aspergillus flavus (sección Flavi), Aspergillus niger (sección Nigri), Aspergillus terreus (sección Terrei)2.
Son hongos que tienen un micelio filamentoso, hialino, con tabiques, y que se ramifican en forma dicotómica. Estas estructuras pueden verse en los exámenes mi croscópicos directos de muestras clínicas. En los cultivos presentan estructuras de fructificación asexuada que observan en el extremo de hifas como dilataciones vesi culosas denominadas conidióforos que originan fiálides (una o dos series) que terminan en cadenas de conidios. Las características fenotípicas de los elementos de fruc tificación permiten la inclusión del aislamiento en estos complejos de especies (secciones), aunque no logran la identificación de la especie críptica.
Los conidios se dispersan por el viento y pueden es tar presentes en el aire, polvo, alimentos, condimentos, depósitos de agua, paredes, muebles, filtros de aire acondicionado, demoliciones de edificios y obras en construcción, plantas, flores, por lo que pueden ocasionar brotes intrahospitalarios en especial en salas de pacien tes inmunocomprometidos graves, quirófanos y salas de cirugía cardiovascular.
Más del 70% de las aspergilosis son producidas por A. fumigatus especialmente en pacientes inmunocomprome tidos, ya que esta especie tiene mayor capacidad pato génica y produciría alrededor del 90% de las aspergilosis invasoras, que son un 20% de las aspergilosis totales.
Dentro de la sección Fumigati hay especies crípticas como A. lentulus o A. udagawae que pueden ser los cau sales de dichas infecciones y estas especies muestran mayor resistencia a los antifúngicos usuales. Otras es pecies dentro de este complejo suelen no ser patógenas.
Las esporas de Aspergillus son inhaladas, pueden colonizar los senos paranasales y penetrar hasta los pul mones, dependiendo de factores del huésped, el tamaño de las esporas y condiciones ambientales. Los individuos neutropénicos, con alteraciones en la capacidad fagocítica (como sucede en la enfermedad granulomatosa crónica), inmunocomprometidos graves, en tratamiento corticos teroide o con inmunosupresores, no pueden depurar estas partículas y se produce la infección. Los conidios pueden también penetrar a través de la piel por heridas o traumatismos que alteran la integridad de las barreras cutáneo-mucosas2.
En unidades de cuidados intensivos, algunos trabajos indican que el 4% de los enfermos sufren AI3. A. flavus y A. terreus se observan en AI, el primero se asocia con sinusitis agudas en pacientes con neutropenia profunda o prolongada o en las sinusitis crónicas invasoras4,5. A. fumigatus y A. flavus son los que producen la mayor parte de las infecciones invasoras en pediatría6,7.
Epidemiologia y factores de riesgo
La AI constituye la forma clínica más grave producida por especies del género Aspergillus. Los nuevos tratamientos para enfermedades oncohematológicas y autoinmunes, como las terapias biológicas, terapias de células T, el incremento en el número de trasplantes de progenitores hematopoyéticos y de órgano sólido, mejoran la super vivencia de los pacientes, pero con un incremento de la población susceptible a la infección fúngica invasiva. A nivel mundial se describen aproximadamente 300 000 casos anuales8. La mayor incidencia se presenta en las neoplasias hematológicas, principalmente en la leucemia mieloide aguda, asociada con neutropenia prolongada, secundaria a la quimioterapia utilizada en la inducción y en el trasplante alogénico de progenitores hemato poyéticos. La intensidad y duración de la neutropenia se asocian con mayor riesgo de AI, más elevada para los pacientes con leucemia refractaria o en recaída que requieren reinducción.
En los receptores de trasplante de órgano sólido (TOS) la AI es la infección fúngica más frecuente en receptores de trasplante de pulmón, con incidencia del 4 al 23%. El mayor riesgo se relaciona con isquemia de la anastomosis, recepción de un solo pulmón, infección por citomegalovirus (CMV) y colonización con Aspergillus pre y post trasplante. El tiempo hasta el diagnóstico es varia ble, generalmente dentro del primer año, más corto para corazón e hígado, con una mortalidad superior al 20%9. El desarrollo temprano de AI, hasta 3 meses del TOS tiene como factores de riesgo el uso de vasoactivos, internación prolongada en unidades de cuidados intensivos (UCI), requerimiento de hemodiálisis, enfermedad por CMV e inmunosupresión relacionada con el rechazo del injerto10.
- Grupos emergentes
En otros grupos emergentes, como pacientes internados en UCI, pacientes con enfermedad obstructiva crónica (EPOC), pacientes infectados por el virus de inmuno deficiencia humana (HIV), diabetes, infección por CMV, influenza, disfunción renal o hepática, posquirúrgicos, tratados con inmunosupresores o corticoesteroides y pro ductos biológicos como factor de necrosis tumoral alfa, y antagonistas como infliximab, etanercept y adalimumab11, la AI se presenta en forma menos frecuente, con una mortalidad cercana al 40%12. En pacientes HIV la AI se presenta en aquellos con recuentos de linfocitos CD4+ menores a 50 células/μL, otros factores asociados en HIV/Sida son la neutropenia, tratamiento con corticoides y cirrosis. La frecuencia disminuyó con la terapia antirretro viral, pero con elevada mortalidad. En EPOC los factores de riesgo son: la oxigenoterapia domiciliaria, el tratamiento con azoles y nistatina en el mes previo, internación en los 3 meses previos, la presencia de bronquiectasias y la colonización13,14.
Los pacientes críticos presentan, como factor de riesgo, depresión de la función del sistema fagocítico mononuclear, factor de riesgo de bajo grado para el desarrollo de aspergilosis pulmonar invasiva (API), con una incidencia de 4-6/1000 admisiones en las UCI15 y una mortalidad cercana al 50%1.
En los pacientes con influenza, ingresados en UCI con distrés respiratorio y relacionado con el uso de cor ticoides y daño epitelial grave provocado por el virus, se observa aumento de incidencia de API. Recientemente en neumonía grave por SARS CoV-2, se determinó una nueva entidad denominada APAC (en ingles CAPA), con una incidencia del 19 al 33% y una mortalidad cercana al 65%. Pacientes con influenza o COVID-19 no presentan los factores de riesgo clásicos ni las características radio lógicas típicas que permiten sospechar AI16.
En los pacientes tratados con ibrutinib, se observan defectos funcionales en los neutrófilos expuestos que afectarían la respuesta contra Aspergillus17,18.
- Fuentes de exposición
Es un hongo saprófito que tiene como hábitat principal los suelos, vegetación en descomposición, aire y con ductos de agua. Existe exposición habitual a los conidios distribuidos en la naturaleza con frecuente inhalación de esporas que se eliminan en forma eficiente a través de las barreras mucosas y adecuada función de macrófagos y neutrófilos. En los pacientes inmunodeprimidos, con fac tores de riesgo, y/o alteración de la estructura pulmonar, pueden alcanzar la vía aérea inferior y provocar infección invasiva y diseminada19,20.
Los sistemas de ventilación en hospitales en obras pueden favorecer la diseminación de conidiosporas con producción de brotes nosocomiales18.
En pacientes trasplantados de pulmón, la colonización del pulmón nativo o trasplantado produce AI como com plicación tardía, aproximadamente luego del sexto mes, pero puede presentarse luego del año del trasplante o posterior al mismo.
Se describen casos de infección invasiva por Aspergillus resistente, relacionado con la exposición de fungicidas utilizados en producción agrícola21.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas se relacionan con la puerta de entrada. La más frecuente es la inhalación de conidios, seguido de la ingestión e ingreso por solución de conti nuidad en piel, oído o córnea. Una vez en el organismo puede mantenerse localizada en el órgano afectado o diseminarse por contigüidad o invasión vascular22. Las presentaciones clínicas se muestran en Tabla 1.
- Aspergilosis pulmonar invasiva
La aspergilosis pulmonar invasiva (API) es la presentación más frecuente. Las manifestaciones clínicas incluyen fie bre persistente o recurrente que no cede con tratamiento antibiótico, dolor torácico, dificultad para respirar, tos seca progresiva y hemoptisis, y puede presentar derrame pleural y neumotórax1. En pacientes con alteraciones de la inmunidad varios o todos los síntomas pueden estar ausentes por la debilidad de la respuesta inflamatoria. Dependiendo de la vía de diseminación, la aspergilosis puede ser bronco invasiva o angio-invasiva. Esta última, se caracteriza por la invasión de arterias pulmonares de pequeño y mediano calibre que generan trombosis, isquemia, necrosis y finalmente diseminación hematóge na sistémica23,24. Asociada o no con infecciones virales, incluido el APAC, se presenta como sobreinfección en pacientes críticos con requerimientos ventilatorios25, es vital descartarlos entre los diagnósticos diferenciales. Se reportaron casos de trombosis de vena pulmonar secundaria a AI, que requiere tratamiento antifúngico y anticoagulante inmediato para evitar su progresión a la aurícula izquierda y el desarrollo de embolias sistémicas potencialmente mortales26.
- Traqueobronquitis aspergilar
La traqueobronquitis aspergilar (TBA) es infrecuente. Se describen 3 formas: seudomembranosa (TBA-S), ulce rativa (TBA-U) y obstructiva (TBA-O). El desarrollo de una u otra forma clínica dependerá del estado inmunológico del paciente, las formas más graves (seudomembranosa y ulcerativa), son casi exclusivas de pacientes inmunocom prometidos27. Los síntomas son inespecíficos23.
- Rinosinusitis aspergilar
El compromiso de los senos paranasales puede ser primario o por diseminación de la forma pulmonar. Pue de presentar invasión de la órbita generando proptosis, disminución de la visión, diplopía, dolor ocular, eritema palpebral y exoftalmos, (sospecha del síndrome del ápex orbitario). Puede extenderse a diferentes sitios intracra neales o extracraneales28.
- Aspergilosis cerebral
El compromiso del sistema nerviosos central (SNC) es por invasión sanguínea, contigüidad desde senos paranasales, procesos mastoideos, ingreso directo por traumatismos craneoencefálicos o neuroquirúrgicos29. Las hifas producen oclusión vascular con infartos o invasión ocasionando infartos sépticos con cerebritis y abscesos. Las localizaciones más comunes son territorios de la arteria cerebral anterior y media. Pueden cursar asinto máticos y evidenciarse sólo a través de neuroimágenes o presentar cefalea, déficits neurológicos, trastornos visuales, alteración del estado de conciencia y convul siones30. Se reportan trombosis del seno cavernoso, trombosis de la carótida, infartos y embolias cerebrales y meningoencefalitis, acompañadas de alta mortalidad. La invasión micótica de los vasos cerebrales causa una intensa inflamación de todas las capas de la pared arterial y origina trombosis, formación de aneurismas micóticos y consecuente ruptura31.
- Endocarditis aspergilar
La endocarditis aspergilar es infrecuente, con alta mor talidad. Su incidencia ha aumentado por los procedimien tos invasivos, implantes cardíacos y válvulas protésicas sumado al uso de inmunosupresores. La clínica es similar a la endocarditis infecciosa, pero es menos frecuente la presencia de fiebre y generalmente los hemocultivos son negativos. El diagnóstico suele ser tardío32. Se han publicado casos de pericarditis y miocarditis33.
- Aspergilosis gastrointestinal
El compromiso gastrointestinal afecta principalmente al intestino delgado. Clínicamente, presentan angioinvasión de la arteria mesentérica con trombosis, tromboembolismo séptico con isquemia y posterior perforación intestinal34. Se describen casos en pacientes con diálisis peritoneal, pero de forma infrecuente35.
- Aspergilosis cutánea invasiva
La aspergilosis cutánea invasiva (ACI) se divide en lesiones primarias, por inoculación directa con placas eritematosas de rápido crecimiento con centro necrótico y las lesiones secundarias que resultan de la diseminación hematógena36.
Diagnóstico
El diagnóstico micológico de la AI se basa en la visualiza ción de hifas compatibles en preparados histopatológicos, en materiales clínicos y el desarrollo en cultivos de hongos del género Aspergillus. Estos métodos directos son los que certifican la infección. Por otra parte, se cuenta con marcadores biológicos que tienen gran valor para arribar a un diagnóstico temprano, especialmente en inmuno comprometidos graves y que permiten implementar el tratamiento adecuado lo antes posible.
A) Muestras clínicas para diagnóstico
Los materiales adecuados dependen de la forma clínica, localización y accesibilidad para obtener esos materiales (Tabla 2). Frecuentemente, la AI se presenta con lesiones pulmonares y las mejores muestras son las secreciones respiratorias, de preferencia lavado broncoalveolar (LBA) o biopsia de pulmón. También pueden utilizarse: esputo, lavado bronquial o aspirado traqueal. En el compromiso de senos se utilizan los lavados, secreciones sinusales o materiales de las lesiones necróticas. Además, en sinusitis agudas invasoras o en formas diseminadas los enfermos pueden presentar úlceras necróticas en la piel y las biopsias o escarificaciones de estas tienen buen rendimiento diagnóstico. En el compromiso del SNC se necesitan biopsias de cerebro37,38.
- Biopsia
Concluyente para el diagnóstico de AI, especialmente cuando se sospecha aspergilosis pulmonar invasiva39.
- Sangre
Se utiliza para el cribado de la AI en poblaciones de alto riesgo, principalmente con pruebas de galactomanano (GM). En no neutropénicos, la sensibilidad del GM en suero es de alrededor del 30%, lo que refleja el hecho de que estos pacientes suelen desarrollar una enferme dad invasiva en los tejidos en lugar de una enfermedad angioinvasiva en una fase temprana38.
- Esputo
El hallazgo de Aspergillus spp. en una muestra de esputo no indica necesariamente una infección y puede representar colonización. El cultivo a partir de esputo tiene una baja sensibilidad (35%)40. Las pruebas positivas deben interpretarse basándose en el contexto clínico, incluidos los hallazgos de imágenes compatibles u otras pruebas diagnósticas.
- Aspirado traqueal
Una prueba diagnóstica positiva, a partir de aspirado traqueal (AT) debe interpretarse en el contexto de signos y síntomas clínicos de AI, ya que una prueba positiva también puede reflejar una traqueítis o colonización. Es una buena opción como modalidad de cribado en pa cientes de alto riesgo en UCI o en pacientes inestables clínicamente para someterse a una broncoscopia. Para el diagnóstico de APAC, un GM o cultivo positivo para Aspergillus a partir de aspirado traqueal puede utilizarse para hacer un diagnóstico de AI “posible”41; una prueba positiva puede provocar la realización de pruebas más exhaustivas para un diagnóstico definitivo.
- Lavado broncoalveolar
El lavado broncoalveolar (LBA) está indicado en pa cientes en condiciones de tolerarlo y hay un alto índice de sospecha de AI. Las pruebas diagnósticas deben incluir tinción, cultivo, GM y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuando este ensayo esté disponible.
La sensibilidad del cultivo del LBA está entre 30% y 60% y la especificidad del 50% en pacientes intubados42.
Los resultados deben interpretarse en el contexto clíni co, dada la posible colonización con Aspergillus spp. Una PCR positiva para Aspergillus en LBA puede representar colonización, especialmente en pacientes con enferme dad pulmonar estructural o funcional, o contaminación.
B) Diagnóstico micológico
El diagnóstico micológico de la aspergilosis invasora se basa en diversos hallazgos microbiológicos que corresponden a la visualización de hifas en materiales clínicos, el desarrollo en cultivos de hongos del género Aspergillus en diversas muestras y/o la visualización de hifas compatibles en preparados histopatológicos. Estos métodos directos que son los que certifican la infección, demandan más tiempo y requieren profesionales altamen te capacitados; ocasionalmente puede ser dificultoso la obtención de las muestras más adecuadas en pacientes inmunocomprometidos graves37,43.
Por otra parte, se cuenta con marcadores biológicos que tienen gran valor para arribar a un diagnóstico tem prano, especialmente en pacientes inmunocomprome tidos graves y que permiten implementar el tratamiento adecuado lo antes posible.
- Métodos directos
a. Examen directo al estado fresco. Se coloca una gota del material entre porta y cubreobjetos y se observa microscópicamente. En muestras como LBA, bronquial o sinusal, se toma una gota del sedimento. Si la muestra es muy purulenta se puede agregar una gota de hidróxido de potasio 10% (KOH) para aclarar el material. Se realiza una impronta con muestras de biopsias o escarificaciones. Para aumentar la sensibilidad se pueden realizar pre paraciones fluorescentes con blanco de calcoflúor38. En estos preparados se observan hifas hialinas, ramificadas y tabicadas que son sugestivas de aspergilosis, pero hay que tener en cuenta que pueden corresponder a otros hongos filamentosos, por lo que la identificación requie re el cultivo. El resultado del examen directo demanda menos de 1 hora. La sensibilidad del examen directo es del 50% en estos pacientes, se incrementa con el uso de calcoflúor o blancophor3,15,43,44.
b. Cultivos. Aspergillus crece bien en numerosos me dios de cultivo, pero lo hace mejor en medios específicos. El desarrollo requiere entre 7 y 10 días y la micromorfo logía permite identificar solo a nivel de género y sección, pero no distingue las especies crípticas3. Para ello debe recurrirse a métodos proteómicos como la utilización de MALDI-TOF o mediante biología molecular2,43. La espe cie que se aísla con mayor frecuencia es A. fumigatus, seguida por A. flavus, A. niger y también A. terreus y se debe tener en cuenta que, especialmente en los pacientes inmunocomprometidos graves, las infecciones pueden ser ocasionadas por especies crípticas, que no se distinguen fenotípicamente y que pueden presentar mayor resisten cia a los antifúngicos2,15.
c. Histopatología. Se basa en la identificación de hifas en un tejido normalmente estéril. Mediante coloraciones como el PAS y especialmente Gomori-Grocott se pueden visualizar las hifas en los tejidos afectados, lo que certi fica la infección fúngica. Al igual que el examen directo, es orientadora pero no permite distinguir entre distintos hongos filamentosos. Es muy importante, pero demanda casi el mismo tiempo que los cultivos.
d. Hemocultivos. No tienen valor diagnóstico en la aspergilosis invasora ya que habitualmente son negati vos. Sin embargo, su realización por el método de lisis-centrifugación permite el diagnóstico de otras micosis como la fusariosis invasora que puede confundirse con la aspergilosis.
Aunque la microscopía y el cultivo han sido tradicional mente la piedra angular para el diagnóstico, el rendimiento varía en función de los factores del huésped y suele ser bajos y por sí solos no pueden distinguir entre colonización e infección, y las biopsias pulmonares suelen ser difíciles de realizar en pacientes críticos que pueden tener otras afecciones comórbidas, o hemodinámicamente inesta bles45. En esta población se suelen preferir estrategias no invasivas.
- Métodos no basados en cultivos
e. Biomarcadores. Son de gran utilidad y están con siderados entre los criterios diagnósticos de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y del National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (MSG). En nuestro país no se realiza la detección de β-D-glucano, que demuestra alta sensibilidad para el diagnóstico de varias infecciones fúngicas pero que no es específico y debe utilizarse en combinación con otros métodos. Su valor predictivo negativo es muy alto por lo que es de gran utilidad para descartar una infección fúngica invasora.
La detección de GM de Aspergillus mediante pruebas de ELISA tiene gran difusión y está recomendada espe cialmente para pacientes oncohematológicos ya que en ese grupo la sensibilidad de esta determinación es muy alta, en especial cuando se realiza en LBA o en muestras seriadas de suero en pacientes neutropénicos. En otros grupos de riesgo, la sensibilidad es algo menor (44-90%), depende del grado de inmunosupresión o la administración de antifúngicos preventivos. Su valor también es menor en los pacientes con APAC44,46,47. Es de gran utilidad en el seguimiento de los pacientes luego del diagnóstico para controlar la efectividad del tratamiento cuando se observa la disminución del valor de GM a los 7-14 días48. Esta prueba tampoco es completamente específica, ya que los galactomananos también se encuentran en la pared de otros hongos (Histoplasma, Talaromyces, Fusarium, etc.) y puede haber falso-positivos. Los falso-negativos pueden ocurrir en individuos que reciben antifúngicos en forma preventiva, o con baja carga fúngica3.
El GM en LBA es un marcador más sensible que en suero y reúne altísimos valores de sensibilidad y especi ficidad2. Los puntos de corte aceptados corresponden a un índice de densidad óptica (I) que en suero es I > 0.5 en dos determinaciones seriadas y en lavado broncoalveolar es I ≥ 1. Aunque no hay puntos de corte, también se ha comprobado la utilidad del GM en muestras de LCR para evidenciar el compromiso de SNC.
En los últimos años también existen 2 equipos para la detección de GM mediante inmunocromatografía, que tiene muy buena correlación con el ELISA, en especial cuando se lee con un lector adecuado que permite com parar con I medido por ELISA y los resultados se obtienen mucho más rápidamente15,43,46.
f. Métodos moleculares. La PCR se utiliza hace varios años, pero hay discusión acerca de su especificidad en el diagnóstico de la aspergilosis invasora, debido a los procedimientos y técnicas utilizados. Una PCR positiva única en suero tiene una sensibilidad de 79% y una es pecificidad similar, en tanto que cuando se realizan dos determinaciones consecutivas disminuye la sensibilidad (60%) pero aumenta mucho la especificidad (95%). Exis ten equipos comerciales que se utilizan para detectar aislamientos resistentes a los antifúngicos2,15,40,43. Los perfiles de sensibilidad del Aspergillus fumigatus están cambiando con una mayor resistencia a los antifúngicos triazoles y el cultivo puede determinar la resistencia, pero son lentos. Por ello se desarrollan nuevos enfoques moleculares para detectar la resistencia, incluyendo la PCR para detectar mutaciones en la proteína Cyp51A, que permitan superar algunas de las limitaciones del cultivo46,47,49,50. Sin embargo, la PCR tiene varias limita ciones (Tabla 3).
La sensibilidad de la PCR mejoró hasta el 56% en muestras de LBA.
Existen equipos comerciales que detectan aislamien tos resistentes a antifúngicos2,16,46.
- Ensayo de flujo lateral (LFA) y dispositivo de flujo lateral (LFD)
Estos ensayos son sencillos de utilizar y los resul tados están disponibles en menos de una hora. En el entorno de UCI, el LFD del LBA tiene una sensibilidad combinada del 64% y una especificidad del 85%, y en pacientes con enfermedades hematológicas, la sensibi lidad y especificidad combinadas son del 70% y el 88% respectivamente51-53.
C) Diagnóstico por imágenes
1. Tomografía computarizada (TC): Es el método de elección en caso de sospecha de AI15,33. Entre los hallaz gos se describen nódulos y/o consolidaciones periféricas en forma de cuña rodeadas por un halo de aumento de la atenuación en vidrio esmerilado, que representa la hemorragia alveolar que acompaña al foco de necrosis (signo del halo). A medida que la enfermedad progresa los nódulos pueden cavitarse, el tejido necrótico se despega del sano y se forma una semiluna aérea, esto sucede luego de la segunda semana de tratamiento y es un sig no de buen pronóstico, estos hallazgos son típicos de la forma angioinvasiva. La forma bronco-invasiva se puede presentar con bronquitis, bronquiolitis, bronconeumonía y neumonía lobar sin signos de angioinvasión. A nivel imagenológico se observan consolidaciones parcheadas o nódulos centrolobulillares23. En los pacientes EPOC con API las imágenes no son patognomónicas, las más frecuentes son infiltrados y nódulos24. Ante sospecha de compromiso de senos se debe solicitar una TC cuyos hallazgos pueden incluir lesiones focales en tejidos blandos, sinusitis con erosiones óseas y áreas hipodensas focales28 y es de utilidad para determinar la extensión e invasión de la infección. Frente a compromiso de SNC realizar TC de cerebro donde se pueden observar realce meníngeo o empiema, absceso cerebral con realce anular junto con edema circundante, aneurismas micóticos, así como lesiones hemorrágicas y en raras ocasiones, accidente cerebrovascular15.
2. Resonancia magnética nuclear (RMN): no tiene valor adicional en comparación con TC para el diagnóstico pre coz de la API, pero es la modalidad de imagen preferida para identificar y caracterizar las lesiones óseas, de los senos paranasales o la enfermedad del SNC33.
3. Ecocardiograma: la forma de endocarditis debe evaluarse con ecocardiograma donde se puede evidenciar compromiso valvular, principalmente aórtico y mitral y en que es frecuente la embolia distal54.
Tratamiento
Con relación a decidir un tratamiento existen 2 situaciones posibles: tratamiento empírico y dirigido.
A. Tratamiento empírico
El tratamiento empírico de las fungemias invasivas, inclu yendo AI es un tema de constante discusión en cuanto a la indicación y la duración. Respecto a la incidencia, según el estudio de prevalencia EPIC III de 2017, en 1150 terapias intensivas, el 16% presentó infecciones fúngicas55. En una revisión de Tudesq y col. la incidencia de aspergilosis pulmonar invasiva era del 1% al 3.5%, pero se elevaba a 12.5% en pacientes con distrés56.
Para iniciar el tratamiento empírico, debemos tener en cuenta los factores de riesgo, infiltrados sugestivos, GM positivos y evaluar si el paciente es de riesgo bajo, intermedio o alto (Tabla 4) con una incidencia < 2%, del 2 -5% y > 5% respectivamente57. Si el paciente es de bajo riesgo y recibe profilaxis no se debe indicar tratamiento empírico (nivel de evidencia AII), pero si es de alto riesgo la indicación es otro fármaco antifúngico diferente al que tenía indicado (nivel de evidencia BI).
- Clasificación de la aspergilosis invasiva
La aspergilosis se clasifica en posible, probable y probada, lo que nos da una visión para la decisión de iniciar el tratamiento empírico (Tabla 5). Si no se puede realizar GM y TC, ante la sospecha se debe iniciar trata miento empírico.
En la Tabla 6 se detallan los escenarios posibles y antifúngicos de elección.
- Consideraciones especiales
En oncohematológicos con profilaxis no está indica do el tratamiento empírico (A-II), pero si la sospecha es alta se debe iniciar el mismo con una droga diferente a la que el paciente recibía (B-II), como anfotericina liposomal, caspofungina o micafungina (A-I) o vorico nazol (A-II)58.
En trasplantados el tratamiento debe ser precoz y urgente, el antifúngico debe ser evaluado en el contexto del paciente y las interacciones medicamentosas, como así también la reducción de los inmunosupresores (A-II) y de los corticoides (C-II). El voriconazol es la droga de elección (A-II), anfotericina B liposomal (A-III), caspofun gina o micafungina (A-I), isavuconazol, siempre prestando atención a la hepatotoxicidad y nefrotoxicidad e incluso en algunas presentaciones se debe realizar tratamiento combinado (por ejemplo, compromiso del SNC, nivel de evidencia B-II)15,58.
- Antifúngicos
Las dosis recomendadas para carga y mantenimiento y las observaciones que se deben tener en cuenta para la elección del antifúngico se describen en la Tabla 7.
La droga de elección es el voriconazol y en segunda instancia la anfotericin a liposomal
B. Tratamiento dirigido
El tratamiento precoz y adecuado, disminuye la mor talidad por AI.
a) Tratamiento de aspergilosis pulmonar invasiva (API)
Tratamiento antifúngico
El tratamiento de elección es el voriconazol, debido a que ha demostrado buena eficacia y buen perfil de seguridad59. Las alternativas terapéuticas disponibles se detallan en la Tabla 8.
En cuanto al tratamiento combinado (por ejemplo, vo riconazol mas anidulafungina), existe poca evidencia59,60.
- Voriconazol
Se puede administrar por vía endovenosa y vía oral. En pacientes con clearance de creatinina < 50 mL/min se recomienda interrumpir o no usar, algunos expertos mantienen el tratamiento con voriconazol endovenoso con un monitoreo estricto33. En pacientes con insuficiencia hepática leve/moderada se recomienda disminuir a la mitad la dosis de mantenimiento. La concentración en SNC es el 50% de las concentraciones plasmáticas, por lo que es útil para el tratamiento de aspergilosis en esta localización33,59.
Las reacciones adversas más frecuentes son: gastroin testinales, visuales, hepatotoxicidad, reacciones cutáneas y nefrotoxicidad.
El voriconazol es el tratamiento de elección en API y en las formas extrapulmonares2,58,59. Las guías recomiendan voriconazol como tratamiento de primera línea basándo se en el estudio GCAS (Global Comparative Aspergillus Study), se demostró la comparación con anfotericina B desoxicolato y el voriconazol se asociaba en forma signi ficativa con mayor supervivencia a 3 meses (71 vs. 58%) y mejor evolución (53% vs. 32%)2,60,61.
Existen ciertas situaciones en que se deben consi derar tratamientos alternativos al voriconazol, como por ejemplo15,59: insuficiencia renal (relativo), sospecha o confirmación de resistencia a voriconazol, profilaxis pri maria previa con posaconazol u otro azólico, elevación de transaminasas (mayor de 3-5 veces), etc.
Alternativas terapéuticas
- Anfotericina liposomal
La anfotericina liposomal se recomienda en pacientes con33,57,59: contraindicación o intolerancia al voriconazol, aspergilosis intra-profilaxis con posaconazol o vorico nazol, progresion intra-tratamiento con voriconazol y sospecha o confirmación de resistencia a voriconazol
La dosis recomendada de anfotericina liposomal es de 3 mg/kg/día y algunos expertos recomiendan un rango de 3-5 mg/kg/día2,59. La supervivencia global a 3 meses del 58% es similar a la reportado con voriconazol2,33,59,61. La formulación liposomal produce con mayor frecuencia elevación de transaminasas (15%) de grado leve a mo derado. No requiere ajuste de dosis en disfunción renal o hepática.
- Anfotericina B desoxicolato
Actualmente no se recomienda su uso por toxicidad y menor eficacia (< 35%), salvo en situaciones donde no existen otras opciones33,61. La dosis recomendada es de 1-1.5 mg/kg/día.
- Isavuconazol
Es un nuevo azólico activo, ha sido aprobado como tratamiento de primera línea en Europa y EE.UU. para API2,59. En el estudio SECURE se demostró la no infe rioridad de isavuconazol en comparación con voriconazol en el tratamiento de API y un metaanálisis muestra una eficacia comparable entre voriconazol, anfotericina lipo somal e isavuconazol59,60,62.
El isavuconazol tiene una biodisponibilidad por vía oral comparable a la formulación endovenosa (98%). En comparación con voriconazol parece tener menor riesgo de interacciones, no se ajusta en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Los efectos adversos que se describen son: gastrointestinales, hepatotoxicidad, hipocaliemia, cefalea, edema periférico y acortamiento del QT (a diferencia de otros azólicos).
- Posaconazol
Presenta resultados prometedores en el tratamiento de rescate de API cuando no hay respuesta al tratamiento de primera línea57,59,60.
Un estudio reciente demostró no inferioridad de posa conazol en comparación con voriconazol en el tratamiento de primera línea en API33,59,64. El posaconazol tiene muy buena penetración tisular. Se metaboliza a nivel hepático. En general es muy bien tolerado, aunque se han descrito: náuseas y vómitos, hepatotoxicidad, y puede producir prolongación del QT.
La formulación endovenosa no se debe administrar con clearance de creatinina < 50 ml/min.
Se debe realizar monitoreo de niveles plasmáticos durante el tratamiento. No requiere ajuste en insuficiencia hepática leve-moderada.
- Equinocandinas
Algunas guías recomiendan considerarla como tra tamiento de rescate luego de un tratamiento de primera línea ante fracaso/intolerancia59,60.
El uso de caspofungina como primera línea en 24 pacien tes con trasplante alogénico de médula ósea y API mostro una respuesta clínica favorable solo del 33%33,64,65. En otro estudio de 83 pacientes que recibieron tratamiento de rescate con caspofungina se observó una respuesta clínica favorable de 42% comparado con 16% en controles históricos58,60,66,67.
Anidulafungina solo ha sido estudiada en combinación con voriconazol33. Se considera que todas la equinocan dinas son terapéuticamente equivalentes33,60. Son bien toleradas con pocas reacciones adversas e interacciones. La caspofungina es la que tiene metabolismo hepático más extenso y mayor poder de interacciones65.
- Itraconazol
Existe en formulaciones vía oral, recientemente se ha introducido una nueva formulación SUBA-itraconazol que tiene mejor biodisponibilidad y menor interacción con las comidas. Alcanza mejores niveles terapéuticos y menor variabilidad intra e interpersonal.
Se emplea en tratamiento de mantenimiento o en profilaxis primaria cuando no están disponibles otras opciones. Se deben monitorear los niveles plasmáticos. Las reacciones adversas más frecuentes son2,33: tras tornos gastrointestinales, elevación de transaminasas, hipocaliemia y efecto inotrópico negativo
- Tratamiento antifúngico combinado
Los estudios muestran potencial utilidad de la com binación de voriconazol con equinocandinas y de la combinación de anfotericina liposomal más equinocan dinas59,60,68,69.
Se debe considerar en pacientes graves, especial mente en estado crítico y ante la progresión clínica como tratamiento de rescate o la sospecha de resistencia a azoles2,59. La combinación más usada y estudiada es vo riconazol más anidulafungina. En un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 459 pacientes se comparó voriconazol más anidulafungina vs. voriconazol como monoterapia: no se observó un beneficio significativo en la mortalidad a 6 semanas del tratamiento combinado (mortalidad del 19% vs. 27% con monoterapia, p = 0.09). En el subgrupo de pacientes GM positivo el tratamiento combinado disminuyó en forma significativa la mortalidad (15% vs. 275, p = 0.037)69. En un pequeño estudio piloto (n = 30) se observó que la combinación de anfotericina liposomal 3 mg/kg/día más caspofungina presentó mejor respuesta clínica que monoterapia con anfotericina B 10 mg/kg/día, aunque la supervivencia fue similar33,59,60,70.
Existen algunos datos in vitro que sugieren antago nismo entre anfotericina B y azólicos por lo que no se recomienda combinarlos59.
- Tratamiento de rescate (API refractaria al tratamiento)
La API refractaria al tratamiento es aquella que no responde o presenta progresión clínica, micológica y/o radiológica a pesar de un tratamiento antifúngico ade cuado y el cuadro no puede explicarse por recuperación de la neutropenia o reconstitución inmune.
No está aún bien definido el tiempo que debe trans currir para considerar API refractaria. Se considera entre 7-21 días según cada situación clínica2,59,71.
- Manejo de API de brecha
API de brecha es aquella que aparece intra-profilaxis antifúngica primaria o secundaria59. Entre 5 y 10% de pacientes oncohematológicos con profilaxis antifúngica primaria pueden presentar API de brecha.
Se debe iniciar tratamiento con un fármaco distinto al que se estaba usando como profilaxis. Si ésta se estaba realizan do con un azólico, entonces iniciar anfotericina B liposomal, si la profilaxis consistía en anfotericina liposomal o una equinocandina se debe iniciar voriconazol o isavuconazol.
b) Reducción de la inmunosupresión
En AI se debe considerar reducción de la inmunosu presión de ser posible.
c) Factor estimulante de colonias
En pacientes neutropénicos con API puede conside rarse el uso de factor estimulante de colonias, aunque existe insuficiente evidencia de beneficios de esta estrategia33,59.
d) Cirugía
La cirugía en AI aguda debe considerarse en enfer medad localizada que puede ser accesible a desbrida miento. La cirugía podría tener un papel beneficioso en endocarditis, osteomielitis, artritis, enfermedad del SNC33,60. En API la cirugía se puede considerar en le siones cercanas a grandes vasos, pericardio, invasión de pleura o de pared torácica o lesiones que causan hemoptisis grave sin respuesta a otros tratamientos.
e) Duración del tratamiento
Se recomienda una duración mínima del tratamiento de 6-12 semanas, dependiendo de la respuesta clínica, imagenológica y del grado de inmunosupresión59,60.
f) Monitoreo de la respuesta al tratamiento
Se lleva a cabo en base a la clínica, imágenes y do saje de GM.
g) Tratamiento de la aspergilosis extrapulmonar
En la Tabla 9 se muestran los esquemas recomenda dos para la aspergilosis extrapulmonar
Conclusiones
La AI presenta alta mortalidad en pacientes críticos sin diagnóstico precoz y tratamiento eficaz. Puede afectar y comprometer todos los órganos, con una clínica extensa y diversa. Es de vital importancia conocer los factores de riesgo, la medicación concomitante de los pacientes y los métodos diagnósticos clínicos, imagenológicos y micológicos. El voriconazol es la droga de primera elec ción, seguido de la anfotericina, actualmente existen otras drogas alternativas.
