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Cuando pensamos en condiciones clínicas que afectan el neurodesarrollo, generalmente nos referimos a Trastorno del Espectro Autis ta (TEA), Déficit de atención e hiperactividad (DAH), Discapacidad intelectual (DI) o Trastornos del aprendizaje (TA). Sin embargo, hoy es claro que entender el neurodesarrollo es fundamental para el diagnóstico y el tratamiento de la ma yoría de las condiciones clínicas en Neurología Infantil. Nuestra comprensión de los mecanis mos normales y anormales del neurodesarrollo permiten una aproximación clínica y terapéuti ca mucho más efectiva.
El entendimiento de la neurobiología de los procesos normales y anormales del neurodesa rrollo ha resultado mucho más complejo de lo que se esperaba inicialmente.
Factores genéticos que ocurren secuencial mente y en paralelo, y que cambian a lo largo de la vida, así como el impacto de factores am bientales también cambiantes, hacen que cada individuo termine siendo un modelo biológico independiente e irreproducible.
Los trastornos del neurodesarrollo incluyen una variada gama de diagnósticos clínicos úni cos o asociados a otras condiciones clínicas. En la mayoría de los casos es imposible separar o diferenciar el origen o la consecuencia de múlti ples diagnósticos clínicos que se entretejen para producir un fenotipo único en cada ser humano. Sin embargo, desde el punto de vista de investi gación, la aproximación más común ha sido la de tratar de individualizar diagnósticos e inves tigar las posibles explicaciones neurobiológicas que tienen en común individuos afectados por la misma condición clínica.
De esta manera, importantes esfuerzos se han realizado a nivel mundial en los últimos 50 años para lograr un mejor entendimiento de la neurobiología de algunos de los trastornos del neurodesarrollo más comunes como TDAH o TEA1,2. Pero a pesar del alto número de indivi duos afectados, la heterogeneidad de las presen taciones clínicas en estas condiciones ha hecho que los progresos hayan sido limitados y con dificultades para la generalización en grandes grupos poblacionales. Así, después de más de 50 años de investigación y múltiples definicio nes clínicas, estos trastornos del neurodesarro llo continúan siendo un misterio en términos de factores neurobiológicos precisos que puedan avanzar las terapias individuales y de precisión en estos pacientes.
Los estudios genéticos actuales, necesitan un número muy alto de participantes para tener la “fuerza” suficiente, haciendo necesario esta blecer consorcios de investigación con miles y miles de pacientes, haciendo aún más difícil la caracterización de estas condiciones por grupos demográficos o étnicos específicos3.
En paralelo, al final de los 1970’s, familias y pacientes con enfermedades raras (ER) o poco frecuentes, se sentían solos, aislados y olvida dos por parte de la comunidad científica. En los anos 1980s, las familias, instituciones de apoyo a pacientes y líderes en estos grupos, se organi zaron para llamar atención a este problema. En 1983, crearon una organización llamada NORD (por sus siglas en Ingles: National Organization for Rare Disorders), que celebra este año sus 40 años de existencia y que ha sido fundamental para el avance de la legislación y la investigación en enfermedades raras, en estados unidos y en el mundo4.
Años más tarde, en Mayo del 2008 El Instituto Nacional de Salud (NIH por sus siglas en Ingles: National Institute of Health) en Bethesda, Maryland en EE.UU., anuncia la creación de un nuevo pro grama de investigación clínica, el Programa de Enfermedades sin Diagnostico (UDP por sus si glas en Ingles: Undiagnosed Disease Program) que tiene como objetivos proporcionar respuestas a pacientes con enfermedades aún “misterio sas”, dado la falta de un diagnóstico certero que proporcione a los pacientes, familias y clínicos, oportunidades de tratamiento y a los investiga dores, oportunidades para una tener una mayor información sobre la pato-fisiología de estas condiciones clínicas, que permitan avanzar en posibles tratamientos para las mismas5,6.
En este momento, los avances en investiga ción y desarrollo tecnológico, los esfuerzos con juntos de pacientes e investigadores y la mejoría en la calidad de vida de individuos con condicio nes clínicas previamente consideradas mortales o “sin esperanza”, han logrado la intersección de estos diferentes grupos para unirse en objetivos comunes que permitan progresos en el diagnós tico y tratamiento individual, pero con posibili dades de generalización a grandes poblaciones4-6.
En esta revisión, presentamos como la apro ximación clínica y de investigación en estas tres diferentes categorías de enfermedades han per mitido importantes avances en el entendimien to de estas. Una aproximación interdisciplinaria de estos grupos independientemente ha permi tido un mayor avance en la investigación a través de diferentes grupos de condiciones comunes y raras clínicas y genéticas. Los avances neurobio lógicos y genéticos en una condición rara, ultra rara o aun sin diagnóstico, que se asocia con un rasgo clínico común, pero especifico, presente en múltiples condiciones comunes, permiten explorar las similitudes y diferencias clínicas y neurobiológicas y obtener avances tangibles que pueden ser extrapolados transversalmente a otras condiciones que compartan rasgos clíni cos o biológicos similares5,7.
Así, una comunicación continua y sistemá tica, entre pacientes, clínicos e investigadores permiten una mejor conceptualización del diag nóstico, búsqueda de factores etiológicos, espe cialmente genéticos que puedan contribuir al entendimiento de este amplio y proponer op ciones de tratamiento basados en la neurobio logía y no en la sintomatología clínica. Es este el principio de la medicina individualizada que esperamos esté al alcance de todos en los años por venir.
Desde la perspectiva de las enfermedades comunes, complejas genéticamente
Los trastornos del desarrollo más comunes en la práctica clínica incluyen el TDAH y el TEA. La prevalencia de TDAH a nivel mundial se ha esti mado en diferentes poblaciones entre el 5-10%1 en niños en edad escolar y persiste en la vida adulta en cerca del 35% de los casos3. Es carac terizado por grados variables de hiperactividad, impulsividad e inatención. Estas conductas afectan la vida diaria de los individuos afecta dos, ocasionando un gran impacto en la vida de los individuos afectados, sus familias y altos costos para los sistemas de salud. Adicional mente está claramente establecido una impor tante asociación entre el diagnostico de TDAH y múltiples comorbilidades psiquiátricas como depresión, ansiedad, agresividad, desordenes en el uso de sustancias, alcoholismo, así como accidentes y muerte prematura3. El TDAH tiene un componente genético altamente reconocido, con una heredabilidad en gemelos idénticos de más del 75%1,3. Sin embargo, dada la compleja estructura genética y las interacciones con el medio ambiente, la comprensión de los factores biológicos y genéticos han sido elusivos, requi riéndose grandes números de pacientes y con troles para lograr establecer posibles asociacio nes genéticas. Estudios recientes han utilizados análisis extensos del genoma (GWA) de más de 20.000 individuos afectados y as de 35000 con troles para poder proponer algunos genes posi blemente implicados en los fenómenos clínicos de estos individuos1,3,8.
Adicionalmente, dada la alta comorbilidad con trastornos psiquiátricos asociados al TDAH, es difícil dilucidar el verdadero impacto del diag nóstico de TDAH o las contribuciones que otros trastornos neuropsiquiátricos frecuentemente concomitantes. Las asociaciones son claras pero los niveles de independencia de estos fenoti pos son aún motivo de investigación. Es posible que muchos fenómenos y diagnósticos clínicos compartan vías biológicas comunes, haciendo la comprensión multidimensional y multifactorial aún más compleja3.
Los estudios genéticos en TEA han mostrado que cientos de genes están implicados también en las manifestaciones del TEA. Pero adicional mente, muchos de estos genes están implicados también en otras manifestaciones sistémicas presentes en individuos afectados con TEA. Se considera que en general, variaciones en la ex presión genética, variable penetrancia, así como pleiotropía, son los responsables de las dificulta des para una mejor caracterización del impacto genético en el TEA9.
Desde el punto de vista genético, el espec tro de mutaciones descritas en individuos con TEA van desde alteraciones en variaciones en nucleótidos únicos (SNVs) hasta pérdida o ga nancia de millones de bases (CNVs: Copy number variants)2,9.
Adicionalmente, se ha encontrado que la tasa de variaciones nuevas en el genoma (De novo va riants), no presentes en padres de individuos con TEA está significativamente aumentada, y estas variantes son cuatro veces más frecuentes en estos individuos que en sus hermanos no afectados. Para hacer el cuadro genético más com plejo, la frecuencia de variantes genéticas raras, De novo o heredadas se han reportado en un 10- 30% de los individuos con TEA2.
Esta asociación con variantes raras ha permi tido importantes avances en la genética del TEA. Hace 15 años, la evidencia de asociaciones ge néticas en TEA era menos del 2-3%9. Algunas de estas asociaciones genéticas han sido descritas desde hace largo tiempo, como mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 asociados con el diagnos tico de tuberosclerosis, o en pacientes con Sín drome de X Frágil (FMR1 también conocido como FMRP)9.
Recientemente otras asociaciones se han iden tificado, aumentando el número de mutaciones genéticas que se expresan como TEA y concomi tantemente producen manifestaciones sistémi cas. Este es el caso de los ya mencionados síndro me de X frágil, tuberoesclerosis, y recientemente neurofibromatosis10,11,12 y síndrome de Phelan Mc Derman13, para poner algunos ejemplos.
Dado el potencial que asociaciones genéticas y neurobiológicas permitan avanzar en terapias individualizadas, los avances en la comprensión genética del TEA y sus manifestaciones sistémi cas asociadas, que podrían ser expresión pleio trópica de los mismos factores genéticos, podrían abrir la puerta para nuevas y más precisas opcio nes terapéuticas para estas condiciones clínicas2.
De las enfermedades raras a las enfermedades sin diagnóstico
Las enfermedades genéticas raras (EGR) se definen como trastornos genéticos que afectan menos de 200 000 personas en los EE.UU. A pesar de la baja frecuencia individual, la contribución de las EGR a la morbilidad humana en masa es sustancial, con el 18% de los genes que modifi can proteínas actualmente implicados en esos desordenes.
Las EGR pueden ser causadas por la altera ción de nucleótidos individuales en un gen, cromosomas enteros con cientos de genes o cualquier cosa intermedia. Las EGR afectan el sistema nervioso central (SNC) de una manera muy importante con síntomas documentados en hasta el 74% de los pacientes, y con mani festaciones neuropsiquiátricas también muy importantes14.
La legislación internacional se ha extendido ampliamente para proporcionar oportunidades de investigación y mejores accesos a atención médica, a este grupo que colectivamente consti tuyen una gran parte de la población4. Esta aso ciación sistemática les ha permitido ejercer una importante presión a los gobiernos y entidades de salud, con el fin de obtener para mejores oportunidades de diagnóstico y tratamiento4.
En todo el mundo, un número significativo de niños y adultos permanecen sin diagnostico me dico a pesar de los grandes esfuerzos de familias y clínicos que trabajan incansables, pero en mu chos casos sin éxito para proveer una respuesta a las desesperadas familias. El UDP del NIH fue creado en 2008 para llenar las necesidades de fa milias y pacientes con enfermedades multisis témicas que permanecen sin diagnóstico5,7.
Más del 50% de los pacientes aceptados tie nen un fenotipo neurológico y el compromiso del neurodesarrollo está presente en un alto porcentaje de los niños admitidos al programa5. Los casos aceptados al programa generalmente se distribuyen en las siguientes categorías: en fermedades extremadamente raras, una condi ción previamente descrita con una presentación inusual o una enfermedad nueva, no previa mente descrita.
Especial interés se tiene en aquellos casos en los cuales más de un individuo en la familia se encuentra afectado6,7.
Aproximadamente 7000 genes han sido aso ciados con enfermedades genéticas humanas de los 23 000 genes conocidos, lo cual hace pensar que aún hay muchas condiciones clínicas que pueden ser asociadas con manifestaciones sis témicas6.
Si se tiene en cuenta el alto porcentaje de compromiso del neurodesarrollo en los pacien tes admitidos a este programa, es de esperar importantes avances en la comprensión de la fisiopatología y el impacto en el neurodesarrollo a partir del conocimiento obtenido.
En 2014 este programa se expandió a la Red de Enfermedades sin Diagnostico (UDN: Un diagnosed Disease Network) incluyendo múltiples centros en los EE.UU., y posteriormente una ex pansión adicional permitió la creación de la Red internacional de Enfermedades sin Diagnostico (UDNI: Undiagnosed Disease Network International).
En conjunto todas estas redes de enfermedades sin diagnostico constituyen importantes herra mientas para avanzar el conocimiento en la fi siopatología, mejorar los procesos diagnósticos y mejorar la calidad de vida de pacientes y fami lias con enfermedades raras5,7.
Conclusión
Los conceptos actuales de neurodesarrollo incluyen una cuidadosa comprensión de los fe nómenos neurobiológicos que intervienen en el que desarrollo cerebral y la conducta de todos los niños con un desarrollo neurotípico. A par tir de esos conocimientos, podríamos hacer una aproximación del impacto que tendrá cualquier condición clínica/médica, a diferentes edades y de diferente grado de severidad, en estos proce sos normales de neurodesarrollo.
Este conocimiento debe ser aplicado a todas las edades y en todas las enfermedades neuro lógicas y sistémicas. Es parte de la responsabili dad que el Neurólogo Infantil tiene, el hacer una evaluación del neurodesarrollo en todos los pa cientes que asisten a su consulta.
Así mismo los planes de tratamiento diseña dos para cada paciente, deben incluir acciones terapéuticas específicas para la condición clí nica, a tratar, así como intervenciones y reme diaciones si el neurodesarrollo se ve afectado. Adicionalmente, el mejor reconocimiento de las enfermedades raras o de las enfermedades sin diagnóstico ha permitido avanzar a grandes pa sos en la comprensión de la neurobiología aso ciada. Con el progreso en los avances tecnoló gicos y terapéuticos, debemos replantearnos las relaciones entre la investigación y la clínica en neuropediatría y como unos y otros se benefi cian de interacciones directas entre la neurobio logía, la expresión fenotípica y la implementa ción de este conocimiento en la práctica clínica, para brindar una mejor calidad de vida a fami lias y pacientes.
