Caso clínico 1

Mujer de 69 años con diagnóstico de cáncer renal de células claras en estadio III (T3N0M0) bajo tratamiento con nivolumab e ipilimumab. Como antecedentes endocrino lógicos presentaba hipotiroidismo e insuficiencia supra rrenal secundaria. Mientras se encontraba en el duodéci mo ciclo de infusión de la medicación oncológica consultó al servicio de emergencias por un cuadro clínico de una semana de evolución de astenia y dolor lumbar. Se le reali zaron estudios de laboratorio que evidenciaron glucemia de 692 mg/dl, pH de 7.28, bicarbonato de 15 mg/dL, osmolari dad plasmática calculada 356 mOsmoles/Kg, hemoglobina glicosilada de 9.6%, péptido C de 0.02 nmol/L y anticuerpos anti-GAD negativos. Se realizó diagnóstico de CAD. Luego de la compensación del cuadro, la paciente egresó con tratamiento con insulina detemir 20 UI diarias y correc ciones con insulina aspártica.

Caso clínico 2

Mujer de 55 años con antecedentes de melanoma es tadio IV con metástasis cerebrales en tratamiento con nivolumab e ipilimumab y glucemia alterada en ayunas. Ingresó al servicio de emergencias con cuadro clínico de astenia, adinamia, náuseas y emesis de 24 horas de evolución, mientras se encontraba realizando el tercer ciclo de la medicación oncológica. Los estudios de labo ratorio mostraron glucemia de 561 mg/dL, pH de 7.09, bicarbonato de 8.3 mg/dL, cetonemia y cetonuria positi vas, osmolaridad plasmática calculada de 357 mOsmoles/Kg, hemoglobina glicosilada de 7%, péptido C 0.02 nmol/L y anticuerpos anti-GAD negativos. Se instauró el manejo de CAD. Durante la internación desarrolló una insuficiencia suprarrenal, por lo que se externó bajo tra tamiento con insulina NPH y suplementación con hidro cortisona.

Caso clínico 3

Hombre de 78 años con antecedentes de cáncer uro telial de alto grado tratamiento bajo pembrolizumab. Ingresó al servicio de emergencias por cuadro clínico de astenia, adinamia, pérdida de peso y dolor abdominal, mientras se encontraba realizando segunda infusión de medicación oncológica. Los estudios de laboratorio evidenciaron una glucemia mayor a 700 mg/dL, pH 6.95, bicarbonato 3.3 mg/dL, cetonemia y cetonuria positiva, osmolaridad plasmática calculada 352 mOsmoles/Kg, hemoglobina glicosilada 6.6%, péptido C 0.01 nmol/L. Se instauró manejo para CAD, egresó con insulina glar gina.

Los pacientes y/o familiares dieron conformidad para el uso de datos clínicos para la publicación.

Discusión

A partir de la creciente experiencia en el uso de ICIs se han identificado diferentes efectos se cundarios, siendo los más frecuentes la astenia, las náuseas y los vómitos que se presentan en más del 20% de los pacientes10. La activación del sistema inmune en diversos órganos ocasiona un amplio espectro de efectos adversos inmu nomediados. Se han descripto casos de neu monitis, colitis, hepatitis, dermatitis, nefritis, pancreatitis, vitiligo y endocrinopatías, como la tiroiditis, la hipofisitis, la insuficiencia suprarre nal primaria y la diabetes mellitus^5,6.

Dentro del grupo de efectos adversos endocri nológicos, el hipotiroidismo ocurre en un 8% de los pacientes y la insuficiencia suprarrenal en el 1%¹⁰.

En este manuscrito presentamos tres casos de CAD en pacientes bajo tratamiento con ICIs (Tabla 1). Dos fueron mujeres y el rango de edad estuvo entre los 55 a los 78 años (promedio 66 años). Cabe mencionar que el 90% de los casos reportados previamente en la literatura se trata ba de pacientes con edad avanzada^9,10.

Tabla 1 Características clínicas y bioquímicas de los pacientes reportados 

Dentro de los síntomas de presentación de CAD se pueden incluir polidipsia, polaquiuria, astenia, vómitos, confusión, dolor abdominal, sequedad de piel y mucosas, aumento de la fre cuencia cardíaca y olor afrutado en la respira ción^1,8,9. Al momento del ingreso al centro de emergencias nuestros pacientes estaban sinto máticos para astenia y adinamia. Uno de ellos presentó la tétrada clásica de polidipsia, poliu ria, polifagia y pérdida de peso.

El diagnóstico de CAD se realiza ante los ha llazgos de hiperglucemia, acidosis metabólica y cetonemia Los tres pacientes cumplían con dichos criterios, con una glucemia media de 684 mg/dL, osmolaridad plasmática media de 355 mOsm/Kg y pH arterial medio de 7.22.

En cuanto a la fisiopatogenia de la diabetes mellitus inmunomediada, se plantea que la infiltración de linfocitos T a nivel pancreático desencadenaría una reacción inmunitaria que destruiría a las células beta, ocasionando una insuficiencia completa de la síntesis de insu lina¹. El déficit de insulina se evidencia en los bajos niveles de péptido C. Nuestros pacientes tuvieron un promedio de 0.02 mmol/L, para un valor normal de 0.17-0.20 nmol/L.

Existen factores genéticos y ambientales que intervienen en la predisposición para esta des trucción^{1, 4}. Entre los primeros, se ha descripto la asociación con la expresión de ciertas moléculas de HLA como DRB1*04:05 y DQB1*04:01^9,11. Por otro lado, la inmunoterapia combinada con más de un ICI, tal como la recibían los casos 1 y 2 de nuestra serie, tiene efectos sinergísticos antitu morales, pero incrementa los eventos adversos inmunomediados.

La diabetes mellitus inmunomediada se pue de presentar entre días a un año después del inicio del tratamiento con ICIs. Un metanálisis demostró que el 71% de los casos se presenta en los primeros 90 días de iniciada la terapia¹⁰. En nuestra experiencia la latencia fue mayor, con un promedio de 95 días (rango 45 a 180).

El manejo inicial de la CAD incluye la hidra tación, la insulinoterapia endovenosa y la co rrección de las alteraciones hidroelectrolíticas. A diferencia de otros efectos adversos inmunome diados, en el tratamiento de la diabetes mellitus no se incluyen los corticoides en altas dosis, ya que estos podrían exacerbar la hiperglucemia^4,8. Al igual que los casos reportados previamente, la alteración endócrina suele ser irreversible, con requerimiento de reemplazo hormonal de por vida, alta tasa de hospitalización y mortalidad si no se detecta a tiempo⁹.

Se recomienda la vigilancia periódica de la función tiroidea y la glucemia durante el trata miento con ICIs para la detección de endocrino patías⁶. El reconocimiento de las complicaciones agudas por parte de los médicos tratantes es crucial para un manejo clínico oportuno de es tos pacientes^1,12.

Ante el reconocimiento de una hipergluce mia inferior a 200 mg/dL en pacientes que estén recibiendo ICIs, es posible atribuir esta altera ción al uso de corticosteroides o a una diabetes preexistente. En estos casos, la inmunoterapia puede continuar con una monitorización seria da de la glucemia en cada infusión⁸. En cambio, si el paciente presenta hiperglucemia superior a 200 mg/dL (o superior a 250 mg/dL en pacien tes con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2), se debe considerar el diagnóstico de diabetes inmunomediada, evaluar la presencia de CAD y considerar la hospitalización e inicio de terapia con insulina endovenosa⁸.

Se describe en la literatura una forma de pre sentación fulminante caracterizada por una ins talación abrupta, que podría reflejar una rápida destrucción de las células beta del páncreas y el consecuente déficit de insulina⁹. Se define a la diabetes fulminante por: (1) un debut drásti co con cetoacidosis, (2) una glucemia aumenta da (> 288 mg/dL) con hemoglobina glicosilada < 8.7%, (3) un nivel de péptido C en suero en ayunas <0.10 nmol/L, (4) anticuerpos anti GAD negativos^8,9. Dos de nuestros pacientes cum plían criterios de esta forma fulminante. Otros autores además agregan: (5) síntomas digestivos o gripales que preceden al cuadro y (6) niveles aumentados de enzimas pancreáticas¹¹.

Un solo paciente, ingreso con hemoglobina glicosilada aumentada, ultimo laboratorio con glucemias menores a 100 mg/dL 45 días previo al ingreso a unidad cerrada por CAD. Si bien fue un hallazgo de laboratorio, que no contamos con nuevo valor para corroborarlo, se puede plan tear aumentos de la hemoglobina glicosilada. Se describe la relación lineal entre la glucemia plasmática promedio y la hemoglobina glicosi lada¹⁵, existen limitaciones en la medición de la hemoglobina glicosilada, como son la variación biológica individual, presencia de glicosilado res rápidos o lentos¹⁶. Variaciones preanaliticas como son la anemia por déficit de hierro, vitami na B12, enfermedad renal crónica, el alcoholis mo y encontrándose en fase de ensayos in vitro el uso de opiodes¹⁷. En el caso particular, demos tramos interés en dilucidar posibles vínculos de la inmunoterapia en esta instancia.

Se destaca de forma descriptiva que dos los pacientes participantes, presentaron osmolari dad plasmática mayor a 320 mOsmoles/Kg, con glucemia mayor a 600 mg/dL cumpliendo así, los criterios para presentar estados mixtos¹⁸.

Como conclusión, dentro de los efectos ad versos de los ICIs la diabetes mellitus se presen ta en un bajo porcentaje de pacientes. Algunos casos debutan con cuadros de CAD y formas fulminantes. Resaltamos la importancia de pes quisar dicha afección con controles glucémicos, así como también educar al paciente sobre los signos y síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con inmunoterapia. Ante la confir mación de este diagnóstico es mandatorio ins taurar rápidamente un tratamiento correcto, ya que es un efecto adverso grave con alta morta lidad^4,8,10.