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Archivos argentinos de pediatría
versión impresa ISSN 0325-0075
Arch. argent. pediatr. vol.113 no.4 Buenos Aires ago. 2015
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2015.331
ARTÃCULOS ORIGINALES
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2015.331
Aproximación a la semiologÃa clÃnica prediagnóstica, advertida por la madre, de la leucemia linfoide aguda pediátrica
Dr. Miguel Ãngel Castro-Jiméneza,b, Dr. Ernesto Rueda-Arenasc y Dr. Daladier Cabrera-RodrÃguezd
a. Grupo Colombiano de Estudios Alfa en EpidemiologÃa, Salud Poblacional, EstadÃstica Aplicada y Ciencias Aliadas. Magna Science Corporation.
b. Grupo de Investigación Epidemiológica del Cáncer. Instituto Nacional de CancerologÃa. Bogotá, D. C.
c. Departamento de PediatrÃa. Universidad Industrial de Santander. Hospital Universitario de Santander.
d. Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal. ClÃnica Metropolitana de Bucaramanga. Bucaramanga (SA). Colombia.
Correspondencia: Dr. Miguel Ãngel Castro-Jiménez: mcastro2505@yahoo.es
Financiamiento: Este artÃculo es producto de un estudio mayor, que fue apoyado por COLCIENCIAS (N° 106-2003), el Instituto Nacional de CancerologÃa (N° 04022004, Carrera Terry Fox), Magna Science Corporation y la Universidad Industrial de Santander.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 28-7-2014
Aceptado: 11-3-2015
RESUMEN
Introducción. El reconocimiento de la sintomatologÃa inicial de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) podrÃa contribuir a su diagnóstico temprano. Este estudio busca identificar las manifestaciones clÃnicas que anteceden al diagnóstico de la LLA pediátrica desde la perspectiva materna y determinar el tiempo transcurrido desde la primera manifestación hasta el diagnóstico.
Métodos. Estudio de casos. Seis hospitales ubicados en Bogotá y Bucaramanga (Colombia) participaron. Los casos fueron menores de 15 años con diagnóstico incidente de LLA entre enero de 2000 y marzo de2005. Una entrevista realizada a la madre recolectó información sobre caracterÃsticas sociodemográficas, manifestaciones clÃnicas prediagnósticas, primer sÃntoma y tiempo hasta el diagnóstico. Se calcularon medianas, rangos y proporciones. Los valores p menores de 0,05 fueron considerados significativos.
Resultados. Se analizaron 128 casos. La palidez (83,6%), la pérdida del apetito (72,6%), la pérdida de peso (62,5%) y el sangrado en piel (39,1%) fueron los sÃntomas más frecuentes antes del diagnóstico. La demora entre la aparición del primer sÃntoma y el diagnóstico de la LLA depende de cuál es la primera manifestación y ella es menor cuando hay evidencia de hemorragia (mediana= 14 dÃas). La presencia de ganglios palpables en las axilas fue más significativa en niñas que en niños (p = 0,04).
Conclusión. La sintomatologÃa de la LLA pediátrica en su etapa prediagnóstica no es especÃfica de esta enfermedad; no obstante, el signo clÃnico y el tiempo desde su aparición podrÃan llegar a ser orientadores en la fase temprana de la enfermedad.
Palabras clave: Informes de casos; Leucemia linfoide; Signos y sÃntomas; PediatrÃa; Colombia.
INTRODUCCIÃN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la patologÃa maligna más frecuente en los menores de 15 años.1,2 Aunque algunos tratamientos médicos podrÃan lograr una supervivencia a 5 años superior al 80%,3-6 también es cierto que existen dificultades en paÃses no industrializados para disminuir la mortalidad por esta enfermedad e, incluso, como en el caso colombiano, las tasas de mortalidad por leucemias pediátricas son más elevadas que las de otros paÃses en la región.1
Los estudios que abordan la búsqueda de factores etiológicos de la LLA no son consistentes7,8 y no ha sido posible diseñar estrategias enfocadas a disminuir el riesgo de enfermar. La demora tanto en el diagnóstico como en el inicio del tratamiento podrÃa contribuir a un empeoramiento del pronóstico y, por tanto, a una menor supervivencia a largo plazo.9,10 Uno de los factores que podrÃan alterar negativamente la oportunidad del diagnóstico, y que serÃa potencialmente modificable, es la falta de conocimiento de los sÃntomas y signos clÃnicos que anteceden al diagnóstico de la enfermedad tanto por parte de familiares como del personal de salud mismo. Aunque debe reconocerse que ellos no son especÃficos para la enfermedad si son considerados de forma individual, el agrupamiento de sÃntomas podrÃa llegar a ser más orientador.11,12
Los objetivos de este estudio fueron identificar los signos y sÃntomas que antecedieron al diagnóstico de LLA pediátrica desde la experiencia de la madre y sus patrones de presentación, asà como determinar el tiempo de demora en el diagnóstico desde que se observó la primera manifestación clÃnica.
MÃTODOS
Antecedentes y criterios: Este trabajo descriptivo se basa solo en el grupo de casos previamente seleccionado en un estudio de casos y controles (estudio primario) dirigido a establecer factores de riesgo para la LLA.13,14 En breve, un caso fue definido como un menor de 15 años con diagnóstico histopatológico incidente de LLA, que asistió a alguno de los seis hospitales participantes ubicados en las ciudades de Bogotá y Bucaramanga (Colombia) entre enero de 2000 y marzo de 2005. Los casos fueron identificados por medio de la revisión de las bases institucionales de cáncer o de los registros de los médicos tratantes. Los menores que eran adoptados o tenÃan historia familiar de leucemia en un pariente de primer grado, sÃndrome de Down, un segundo tumor primario o quienes vivÃan con personas diferentes a su madre biológica fueron excluidos.
Recolección de las variables de interés
Se usó un cuestionario estructurado dirigido a la madre del menor seleccionado como método de recolección de datos. Un grupo de personas con profesiones diferentes a la medicina fue capacitado a través de sesiones didácticas usando un sistema de entrenamiento desarrollado por los autores y fueron enmascarados a los objetivos, a la hipótesis y a aquellos aspectos metodológicos del estudio que no eran necesarios para desempeñar su función. Se realizó una entrevista cara a cara a la madre para recolectar información acerca de las caracterÃsticas demográficas del menor y de las manifestaciones clÃnicas que antecedieron al diagnóstico de la LLA. Se usó una sección especial del cuestionario general matriz (estudio primario) para indagar acerca de información demográfica básica y de las manifestaciones clÃnicas que antecedieron al diagnóstico de la LLA. Las caracterÃsticas demográficas de interés fueron la edad de los progenitores al momento del nacimiento del menor, el sexo del menor, su edad al momento del diagnóstico, el nivel socioeconómico y el área de residencia (urbana o rural). Por su parte, los sÃntomas y signos clÃnicos preguntados fueron palidez, vómito, hematemesis, mareo, pérdida del apetito, pérdida de peso, epistaxis, crecimiento de ganglios linfáticos en diferentes partes del cuerpo, hematomas, petequias, sangrado gingival y deposiciones y orina con sangre. Además, una opción de respuesta abierta al final del cuestionario permitió que la madre informara acerca de otras manifestaciones clÃnicas anteriores al diagnóstico. Debido a la dificultad que podrÃa ofrecer la distinción de un dolor articular de otro óseo, en especial, cuando el entrevistado es un tercero (en este caso, la madre), ambos términos fueron agrupados en la misma categorÃa e incluye dificultad para caminar o levantarse, dolor óseo o en rodillas, codos, brazos, cadera, columna y piernas. Esta manifestación fue mencionada por las entrevistadas en la opción de respuesta abierta.
Se identificó el primer sÃntoma y se calculó el tiempo transcurrido desde su aparición hasta el dÃa del diagnóstico (tiempo de demora en el diagnóstico) correspondiente a la diferencia en dÃas entre la fecha del diagnóstico de LLA del paciente (obtenida del formato de diagnóstico histopatológico) y la fecha que la madre recordaba como la de aparición del primer sÃntoma. Para confirmar esta fecha o evitar valores perdidos por no recordarlos, una pregunta adicional indagaba directamente el número de meses o dÃas transcurridos hasta antes del diagnóstico.
Tamaño de la muestra
El número de casos incluidos en este trabajo se basó en la totalidad de pacientes con LLA seleccionados en el estudio primario y cuyo tamaño de muestra fue calculado según los criterios propuestos por Schlesselman.15
Digitación y comprobación
Dos bases de datos fueron creadas de manera independiente por personas entrenadas que desconocÃan los objetivos del estudio usando el programa Microsoft Access. Se realizó una comprobación visual del 100% de la información digitada de la primera base; los errores y dudas fueron revisados con el formato de encuesta y corregidos. Se digitó una segunda base con la misma información; estos datos fueron comparados con los de la base inicial; y las inconsistencias fueron verificadas y corregidas.
Análisis estadÃstico
Se realizó el cálculo de proporciones en las variables cualitativas y de medias o medianas con sus medidas de dispersión en las cuantitativas según el resultado de la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. La diferencia entre dos proporciones de datos no pareados fue evaluada con la prueba de Chi-cuadrado. La diferencia entre dos medias de datos no pareados se realizó con la prueba t-Student; si las variables no estaban distribuidas normalmente, las comparaciones no paramétricas fueron realizadas con la prueba de Wilcoxon para datos no pareados. Un valor de p ⤠0,05 fue considerado significativo estadÃsticamente. El software estadÃstico usado fue Stata SE/11.0.
Aspectos éticos
Este trabajo está basado en un estudio analÃtico que fue presentado y aprobado por los comités de Ãtica y CientÃficos de la Facultad de Salud de la Universidad Industrial de Santander (Bucaramanga, Colombia), de COLCIENCIAS (Bogotá, Colombia), de la Carrera Terry Fox (Bogotá, Colombia) y de los hospitales y clÃnicas participantes. No hubo riesgos para los participantes. Las madres participantes en el estudio firmaron un consentimiento informado.
RESULTADOS Flujograma de participación
De un total de 160 casos elegibles en el estudio primario, 13 (8,1%) tenÃan algún criterio de exclusión. Del total de casos no excluidos (n= 147), 12 (8,2%) no ingresaron debido a la negativa de sus padres a participar. De los 135 casos restantes, en 7 (5,2%), las madres no respondieron la encuesta de los sÃntomas previos al diagnóstico. El tiempo mediano transcurrido entre la fecha del diagnóstico y la fecha de la entrevista a la madre fue de 26,4 meses (RIC: 13,5-43,2), con valores lÃmite de 0,2 y 60,4 meses.
Datos generales del estudio
Un total de 128 menores con LLA fueron incluidos, 66 (51,6%) eran de sexo masculino y 54 (42,2%) tenÃan entre 1 y 4 años de edad al momento del diagnóstico (Tabla 1). No hubo diferencias en la edad al diagnosticarse la enfermedad según sexo (p exacta= 1,0).
Tabla 1. Distribución de los casos de leucemia linfoide aguda en menores de 15 años según sexo y edad
Prevalencia de manifestaciones clÃnicas prediagnósticas
Los sÃntomas y signos clÃnicos de LLA más frecuentes fueron la palidez (83,6%), la pérdida del apetito (72,6%), la pérdida del peso (62,5%), el sangrado en la piel (39,1%) (referido como petequias, hematomas y morados), los mareos o caÃdas frecuentes (30,5%) y el dolor articular (28,9%). Las deposiciones con sangre (n= 2; 1,6%), la hematuria (n= 3; 2,3%), la "hepatitis" (posiblemente, más bien ictericia o un color amarillento) (n= 1; 0,8%) y la varicela (n= 1; 0,8%) también fueron parte de las manifestaciones clÃnicas referidas por las madres como manifestaciones iniciales previas al diagnóstico.
La presencia de ganglios en las axilas fue más frecuente en las niñas que en los niños; esta comparación fue la única diferencia estadÃstica significativa entre sexos (p = 0,049). Sin embargo, la comparación porcentual de "fatiga y cansancio" entre sexos tuvo un valor de p próximo al valor de significación (Tabla 2).
Tabla 2. Frecuencia de las manifestaciones clÃnicas referidas por las madres como de inicio previo al diagnóstico de leucemia linfoide aguda en sus hijos
Cabe notar que, si la identificación de ganglios en cualquier parte del cuerpo fuera considerada en forma agrupada, asà como la evidencia de algún sangrado, ellos pasarÃan a destacarse dentro de los signos con mayor frecuencia de observación previa al diagnóstico.
La primera manifestación clÃnica y el tiempo transcurrido hasta el diagnóstico
Los sÃntomas o signos clÃnicos más frecuentes referidos como primera manifestación clÃnica antes del diagnóstico no siguen necesariamente el orden de frecuencia de la sección anterior. La palidez, la fiebre, el dolor articular y el sangrado en la piel fueron mencionados con mayor frecuencia como el primer signo o sÃntoma (Tabla 3).
Tabla 3. La primera manifestación clÃnica antes del diagnóstico según lo informado por la madre
En total, 109 (85,2%) madres recordaron el tiempo transcurrido entre la primera manifestación clÃnica y el diagnóstico de la enfermedad en su hijo/a. El número mediano de dÃas transcurridos entre estos dos eventos fue 30 (rango intercuartil: 15-90). No hubo diferencias en el número mediano de dÃas desde la aparición del primer sÃntoma hasta el diagnóstico según el sexo (p = 0,86), la residencia en el área rural (p = 0,58) o el estrato socioeconómico (p = 0,92). En cada categorÃa de comparación, la mediana fue de 30 dÃas. Tampoco se encontró diferencia estadÃstica significativa al tener en cuenta el número de sÃntomas reportados (grupo de 3 o menos sÃntomas: mediana de 30 dÃas; grupo de más de 3 sÃntomas: mediana de 30 dÃas; valor p: 0,635).
Patrones (combinaciones) de presentación más frecuentes de las manifestaciones clÃnicas El número de sÃntomas o signos clÃnicos antes del diagnóstico varió entre 1 y 12; sin embargo, fue más frecuente que se agruparan de cuatro a cinco (Figura 1). Independientemente del número total de manifestaciones presentadas antes del diagnóstico en cada paciente, las parejas de signos y sÃntomas más frecuentes fueron palidez y pérdida del apetito (n= 83; 64,8%), pérdida del apetito y pérdida del peso (n= 72; 56,2%), palidez y pérdida de peso (n= 71; 55,5%), palidez y sangrado en la piel (n= 45; 35,2%), palidez y mareos (n= 33; 25,8%), palidez y artralgias (n= 32; 25,0%), palidez y ganglios en el cuello (n= 32; 25,0%). Por su parte, los tres sÃntomas que se asociaron con mayor frecuencia fueron palidez, pérdida del apetito y pérdida de peso (n= 65; 50,8%), palidez, pérdida del apetito y sangrado en la piel (n= 35, 27,3%) y mareo, pérdida del apetito y pérdida de peso (n= 29; 22,6%). Teniendo en cuenta solo a los menores que habÃan manifestado artralgia antes del diagnóstico, los sÃntomas más frecuentemente asociados fueron la palidez (n= 32; 86,5%), la pérdida del apetito (n= 26; 70,3%), la pérdida de peso (n= 23; 62,2%) y el sangrado en la piel (n= 14; 37,8%).
Figura 1. Número de manifestaciones clÃnicas percibidas por la madre antes del diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda en sus hijos
Cuando se analiza el tiempo de demora para el diagnóstico de la LLA desde la aparición del primer sÃntoma o signo clÃnico, se observa que, si la primera manifestación fue la palidez, el tiempo mediano transcurrido fue de 40 dÃas (es decir, el 50% de los menores fue diagnosticado al dÃa 40 o antes), de 30 dÃas si era la artralgia, de 25 dÃas si era la fiebre y de 14 dÃas si la primera manifestación fue alguna forma de sangrado en la piel.
DISCUSIÃN
Los sÃntomas y signos clÃnicos que preceden al diagnóstico de cáncer pediátrico aún son objeto de interés, y al revisar algunas publicaciones que abordan el tema, los hallazgos de este estudio son comparables.11,12 La LLA es una enfermedad que se presenta con mayor frecuencia entre los 3 y los 4 años, lo cual también es similar a la distribución de los casos de esta investigación.16,17 Una fortaleza de este estudio es que la información recolectada provino directamente de la madre del menor enfermo, con lo cual se pudo haber disminuido el riesgo de una mala clasificación, a diferencia del caso de los estudios que utilizan registros clÃnicos como fuente de datos y cuyo propósito original no es una investigación. Un riesgo de sesgo de clasificación en las prevalencias de las manifestaciones clÃnicas previas al diagnóstico se podrÃa presentar debido a diferencias en los tiempos transcurridos entre el diagnóstico de la LLA y la realización de la entrevista a la madre. En este sentido, un ejercicio (no mostrado antes) dirigido a establecer posibles cambios en la prevalencia del mismo sÃntoma según el cuartil del tiempo transcurrido entre esos dos eventos (diagnóstico-entrevista) encontró que no habÃa diferencias estadÃsticas significativas al examinar las proporciones reportadas de palidez, mareos, pérdida de peso y vómito con sangre. Sin embargo, la pérdida del apetito (hipo/anorexia) fue percibido en forma diferente según el lapso transcurrido, pero contrario a lo esperado, esta manifestación fue reportada más frecuentemente por las madres cuya entrevista habÃa demorado más tiempo en ser realizada (mayor cuartil) desde el diagnóstico. Aunque no podrÃa descartarse el hecho de un recuerdo diferencial según el tiempo en este caso, pues es evidente que este sÃntoma especÃfico es de fácil recordación y es de los más llamativos cuando se presentan, es posible que estas proporciones sean diferentes porque en la realidad lo eran. Adicionalmente, en el mismo formato, se permitÃa que la madre expresara otros sÃntomas no incluidos en la encuesta, lo cual mejoró el conocimiento de las manifestaciones clÃnicas y sus patrones de presentación desde antes del diagnóstico del menor. Es posible que, debido a que el dolor articular/óseo no se preguntó en una opción especÃfica, la prevalencia reportada aquà pueda ser menor a la real (debido a que fueron informadas en la pregunta abierta "¿Tuvo otros sÃntomas? ¿Cuáles?").
Aunque la palidez, las manifestaciones hemorrágicas y los sÃntomas constitucionales inespecÃficos tienden a ser parte del complejo de signos y sÃntomas más frecuentes, lo cual es mencionado por la literatura cientÃfica,11,18 también es llamativa la proporción elevada de pacientes que pueden manifestar dolores articulares u óseos, lo que puede llevar a un diagnóstico clÃnico erróneo. El desconocimiento de los sÃntomas y signos de alarma o el tratamiento inicial sintomático podrÃa llegar a impedir, finalmente, una mejor respuesta al tratamiento, a pesar de que más de un 70% de los pacientes podrÃa terminar en curación.4,6 Los sÃntomas articulares y su posibilidad de confundir el diagnóstico han sido abordados en algunos estudios, 19-22 entre los cuales el realizado por Jones determinó que, en los menores con manifestaciones músculo-esqueléticas no explicadas, los tres hallazgos más importantes que predijeron el diagnóstico de LLA fueron el conteo bajo de leucocitos, el conteo normal-bajo de plaquetas y la historia de dolor nocturno; en presencia de los tres, la sensibilidad fue del 100% y la especificidad, del 85%.22 La presencia de linfadenopatÃas significativas debe incrementar la sospecha de leucemia en la edad pediátrica.11 En esta investigación, las madres refirieron frecuentemente la presencia de este signo en sus hijos con diferencia en su prevalencia según el sexo. No obstante, los autores no encontraron una comparación similar en la literatura revisada.
En este estudio, no pudo demostrarse ninguna diferencia en el tiempo transcurrido desde el inicio de la sintomatologÃa hasta la fecha del diagnóstico teniendo en cuenta el sexo del menor, el nivel socioeconómico o la residencia en áreas rurales. No obstante, se debe aclarar que los municipios que aportaron los casos fueron las capitales de departamento u otros municipios relativamente cercanos a las instituciones participantes y, por lo tanto, es posible que, en sitios con dificultades de transporte o mayores Ãndices de pobreza, estos resultados varÃen. De manera similar, ese mismo lapso tampoco varió según el número de sÃntomas reportados, sino, más bien, podrÃa hacerlo según el tipo de manifestación. Hay que tener en cuenta que este tiempo está compuesto, en realidad, de dos momentos diferentes: aquel desde el primer sÃntoma hasta que la madre consulta por primera vez a un equipo de salud y aquel desde esa primera consulta hasta el diagnóstico final. La fecha intermedia (la del primer contacto con el equipo de salud debido a los sÃntomas) no fue preguntada.
Por tanto, el tiempo transcurrido entre la aparición de la primera manifestación clÃnica y el diagnóstico de la LLA puede depender del signo clÃnico percibido y, posiblemente, del valor subjetivo de gravedad clÃnica dada por la madre o el personal de salud en la primera consulta. Se ha descrito que los signos clÃnicos de corta duración, la inmadurez de las células afectadas y el conteo elevado de leucocitos totales pueden ayudar a determinar si una leucemia es aguda.22
En conclusión, los resultados de este estudio concuerdan con lo que se menciona en la literatura. Entre todas las manifestaciones clÃnicas previas al diagnóstico referidas por las madres, llama la atención la prevalencia de dolor articular, dado que esta fue mencionada a partir de una pregunta abierta (no directa) al final de la encuesta. El conocimiento de los sÃntomas más frecuentes, de la primera manifestación clÃnica de la enfermedad y de los patrones de presentación al momento de la consulta es un primer paso para establecer las caracterÃsticas de la enfermedad en los niños y niñas colombianos, y puede ayudar a alertar a la familia y a los médicos para lograr un diagnóstico temprano y un acceso oportuno al cuidado de salud requerido. â
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