INTRODUCCIÓN

El síndrome de quilomicronemia familiar (SQF), descripto por Burger y Grutz en 1932, pertenece al grupo de enfermedades raras y se caracteriza por una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), con quilomicronemia en ayunas, hipertrigliceridemia mayor a 880 mg/dl y un cuadro clínico característico.^1-3

La prevalencia del SQF se estima en 1:200 000 a 1:1 000 000 de personas.^4,5

Es una enfermedad monogénica, autosómica recesiva, donde se produce una alteración de la síntesis o de la función de la enzima lipoproteinlipasa (LPL), clave en el catabolismo de las LRT (Figura 1).^6,7

Más del 80 % de los casos de SQF se deben a alteraciones en el gen LPL. Alteraciones en los genes APOCIl, APOA5, GPIHBP1 y LMF1 también pueden provocar SQF.¹

En 2019 se realizó una breve encuesta a los especialistas en nutrición infantil pertenecientes al Comité Nacional de Nutrición de la Sociedad Argentina de Pediatría para invitar a participar de este trabajo a aquellos que hubieran realizado seguimiento a pacientes pediátricos con diagnóstico de SQF. Se recabaron datos de 20 niños, niñas y adolescentes (NNyA).

OBJETIVO

Describir las características y evolución clínica de pacientes pediátricos con SQF en Argentina.

CASOS CLÍNICOS

Se describen 20 pacientes provenientes de 4 centros: Hospital Garrahan (Ciudad Autónoma de Buenos Aires), Hospital Sor María Ludovica (provincia de Buenos Aires [PBA]), Hospital de Niños (provincia de Salta) y Hospital Posadas (PBA), diagnosticados en el período 2001-2020. El 75 % de los pacientes fueron mujeres (15/20).

La edad media (M) al diagnóstico fue 5,2 años (rango [r] 0,13-12,1), y la media del tiempo de seguimiento fue de 3,75 años (r: 0,5-12,5). Cuatro pacientes fueron derivados a centros de adultos, y 2 pares de hermanos provenientes de onas rurales de dos provincias discontinuaron seguimiento luego de 3 y 8 años.

El perfil lipídico inicial fue el siguiente: el valor de la mediana para los triglicéridos (TG) fue de 2750 mg/dl (r: 900-24 000); el valor de la media para el colesterol total fue de 217 mg/dl (desviación estándar [DE]: 170,4; r: 81-800), para el colesterol LDL fue de 37 mg/dl (DE: 33; r 8-129) y para el colesterol HDL fue de 16,5 mg/dl (DE: 5,4; r: 10-30) (Tabla 1).

Figura 1: Modo de acción de la enzima lipoproteinlipasa

El valor de la media de hemoglobina al diagnóstico fue de 12,3 g/dl (r: 9,7-14,9) y, en el último control, de 12,4 g/dl (r: 11,1-14,2).

El valor de la media del recuento plaquetario fue similar al diagnóstico y en el último control: 262 462/mm³ (r: 165 000-338 000) y 259 389/mm³ (r: 167 500-324 330), respectivamente. Ningún paciente presentó trombocitopenia al diagnóstico ni durante el seguimiento.

En 9 de los 20 pacientes, se llegó al diagnóstico por el hallazgo de suero lechoso en un análisis de laboratorio. De los signos y/o síntomas que presentaron los pacientes sintomáticos en el momento del diagnóstico, el más frecuente ueron los xantomas eruptivos (6/20), luego la pancreatitis aguda (5/20), el dolor abdominal recurrente (3/20), la hepatoesplenomegalia (1/20) y la lipemia retinalis (1/20).

En esta serie de casos, una paciente de 45 días presentó el valor de TG más alto al momento del diagnóstico, 24 000 mg/dl. Se presentó con xantomas eruptivos y hepatoesplenomegalia leve, sin otro hallazgo clínico. Se alimentaba con lactancia exclusiva que se suspendió y se indicó fórmula a base de triglicéridos de cadena media (TCM). Tuvo buena evolución con descenso de TG, remisión de síntomas y continuó sin complicaciones durante el tiempo que concurrió a control. Años antes, su hermana había sido diagnosticada con SQF a la edad de 2,5 meses y se había confirmado deficiencia de LPL por estudio genético.

El cuadro clínico de presentación más grave correspondió a una niña de 8 años que ingresó por una pancreatitis aguda grave y TG de 4450 mg/dl. La evolución en los primeros días de internación fue tórpida, con inestabilidad hemodinámica y sin mejoría a pesar del ayuno, por lo que al sexto0

Se realizaron estudios genéticos en 11 pacientes; 10 pacientes fueron portadores de mutaciones en el gen LPL y 1 paciente presentó mutación en el gen APOCII (Tabla 1).

Tabla 1: Datos de la población de pacientes incluidos en el estudio

Por otro lado, Moulin y cols., publicaron y validaron una escala de SQF para orientación diagnóstica en pacientes que se presentan con hipertrigliceridemias graves. En la Figura 2, se muestra el puntaje otorgado a cada una de las 8 variables que evalúa la escala (valores de TG, antecedente de pancreatitis, historia de dolor abdominal recurrente, edad de presentación, respuesta al tratamiento farmacológico y antecedente de hiperlipidemia combinada familiar). Un puntaje total > 10 tiene una sensibilidad del 88 % y una especificidad del 85 % para el diagnóstico del SQF; por lo tanto, es de utilidad en regiones con escaso acceso a estudios genéticos.⁸ Utilizando esta escala, 19 pacientes tuvieron de 10 a 14 puntos (SQF muy probable) y una paciente tuvo 9 puntos (SQF improbable). Sin embargo, esta última tenía confirmación diagnóstica por estudio genético con mutación en APOCII.

Luego del diagnóstico clínico, a todos los pacientes se les indicó una dieta con amplia restricción de grasas, menos del 10 % del valor calórico total (VCT) proveniente de ácidos grasos de cadena larga. Recibieron suplementación de vitaminas liposolubles y minerales en forma preventiva.

Al comparar los niveles de TG de la última visita registrada y los niveles del ingreso, todos los pacientes habían disminuido, con una mediana del descenso del 87 % (p = 0,001).

Durante el seguimiento, los pacientes presentaron oscilaciones en el nivel de TG por falta de adherencia a la dieta, pero al reforzar pautas alimentarias descendieron a <400 mg/dl.

Solo una paciente presentó pancreatitis recurrente, 4 episodios, por mala adherencia al tratamiento dietético. Se indicaron fibratos sin ninguna respuesta y, luego de su tercera pancreatitis se indicó orlistat, inhibidor de la absorción intestinal de grasas, que tampoco fue efectivo.

En el momento del diagnóstico, los valores de la media del puntaje Z del índice de masa corporal (IMC) fue de -0,1 (r: -1,9-0,84) y del puntaje Z de la talla de 0,9 (r: -1,3-3,8). El IMC y el crecimiento se mantuvieron normales durante el seguimiento en todos los pacientes.

DISCUSIÓN

En este estudio retrospectivo, se muestra la experiencia con una serie de pacientes pediátricos con SQF en Argentina. Se trata del primer reporte de casos de la región.

El SQF es una enfermedad monogénica rara que se presenta desde la edad pediátrica. No se conoce la prevalencia de esta enfermedad en nuestro país, aunque se sospecha que muchos pacientes no son diagnosticados durante la infancia. Es muy infrecuente que NNyA, sin una enfermedad de base, presenten valores de TG por encima de 880 mg/dl; incluso aquellos con obesidad suelen tener dislipidemias leves o moderadas, que no llegan a estos valores.^9-11

La edad de diagnóstico, con un rango de 3 meses a 12 años, coincide con la bibliografía, que muestra que más del 50 % de los pacientes se diagnostican en la primera década de la vida.^2-6

Un dato llamativo es el alto porcentaje de mujeres en este grupo, dato que no coincide con otros reportes que muestran paridad entre los sexos.

En el 45 % de los casos, la sospecha diagnóstica se generó a partir del hallazgo de suero lechoso en una muestra de laboratorio solicitado por alguna otra causa. Los síntomas al momento del diagnóstico coinciden con lo descripto previamente en la literatura.

Cinco pacientes ingresaron con pancreatitis e hipertrigliceridemia, un caso requirió plasmaféresis y una paciente presentó pancreatitis a repetición durante la etapa pediátrica.^12,13

A todos los pacientes se les indicó en los primeros días una dieta lo más cercana posible al 0 % de grasas, normocalórica y normoproteica, para acelerar el descenso de TG y disminuir el riesgo de complicaciones. Luego se incorporaron los alimentos necesarios para completar los requerimientos nutricionales, continuando con dietas con un 10 % del VCT aproximadamente provenientes de las grasas, optimizando el aporte de ácidos grasos esenciales para evitar deficiencias. El objetivo terapéutico fue alcanzar niveles de TG < 400 mg/dl, sin comprometer el crecimiento y desarrollo. La respuesta a la dieta con restricción grasa fue contundente, con descenso de los valores de TG luego del diagnóstico cercanos al 90 %.

El desafío es la adherencia a lo largo del tiempo. Es necesario el trabajo en equipo con nutricionistas con entrenamiento en la patología, la educación alimentaria a la familia y al paciente, y visitas de los pacientes y la familia a los equipos de salud con la frecuencia ajustada a cada situación.¹⁴

Nuevos fármacos para el SQF, unos inhibidores de ApoCIII y otros de la angiopoyetina símil 3 (ANGPTL3), están en fase 3 de investigación. El nivel de seguridad que ofrecen no los hace aceptables en pediatría aún.¹⁵

La difusión de esta patología debería servir para que el pediatra del primer nivel de atención esté atento a los síntomas, pueda tener una sospecha diagnóstica temprana y una derivación oportuna.