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INTRODUCCION
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, caracterizada por la disfunción de glándulas exocrinas. El gen causal codifica una proteína reguladora de transmembrana de fibrosis quística (CFTR), canal de cloro y bicarbonato.1 La mutación más frecuente es AF508.2-4 La función anormal o ausencia de CFTR produce un defecto en la composición iónica y en la hidratación de las secreciones de diferentes órganos. Típicamente cursa con enfermedad pulmonar crónica y progresiva,1'5 e insuficiencia pancreática exocrina determinando malabsorción y falla del crecimiento.3'6 El compromiso respiratorio es la principal causa de morbimortalidad.1'3
Las terapias moduladoras del CFTR se dirigen al defecto subyacente de la proteína para restaurar su función. El lumacaftor, corrector, mejora el tráfico intracelular de la proteína hasta la membrana, y el ivacaftor, potenciador, mejora la apertura del canal una vez inserto.2,7 La combinación lumacaftor/ivacaftor está indicada en pacientes con mutación AF508 homocigota. Fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por su sigla en inglés) en 2015, inicialmente para pacientes > 12 años,8 y en 2018 para > 2 años.9
En Argentina se encuentran disponibles para > 6 años: ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor y tezacaftor/elexacaftor/ ivacaftor.10
El objetivo de este trabajo es describir la evolución clínica y de la función pulmonar de niños con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor de producción nacional.
MÉTODOS
Serie de casos clínicos. Se revisaron historias clínicas (HC) de pacientes que cumplieran los criterios de inclusión: 6 a 18 años, con FQ, mutación AF508 homocigota tratados con lumacaftor/ivacaftor de producción nacional durante > 6 meses, seguidos en el centro de FQ del Hospital Garrahan de la Ciudad de Buenos Aires, Argentina, desde diciembre de 2018 hasta diciembre de 2021. Se excluyeron pacientes con datos incompletos en HC.
El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética, con eximición de consentimiento informado.
Las variables de interés se analizaron a los 12 meses previos al inicio del tratamiento, al inicio, a los 6 meses y, en aquellos disponibles, a los 12, 18 y 24 meses posteriores.
La función pulmonar se evaluó mediante espirometría y se tomó el valor basal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), calculado como el promedio de > 2 mediciones por cada período de tiempo analizado, expresado como porcentaje del predicho (ppVEF1). Se utilizaron valores espirométricos de referencia GLI-2012.
El estado nutricional se evaluó mediante el índice de masa corporal (IMC) y su puntaje Z.
Se analizó el uso de antibiótico acumulado, calculando el número total de días de uso de antibiótico de cada paciente/año, como medida subrogante de exacerbación respiratoria.
Se compararon los valores de test del sudor, pretratamiento y a 1-3 meses postratamiento. Las muestras se recolectaron con dispositivo Macroduct® y el valor de cloruro de sodio (NaCl) se registró cuantitativamente.
Se consideraron efectos adversos relacionados con el tratamiento objetivados mediante pruebas complementarias: alteraciones electrocardiográficas, aumento de transaminasas o alteración del fondo de ojo.11’12
El análisis descriptivo se realizó en R studio. Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes o proporciones, y las cuantitativas, como mediana con rangos intercuartílicos [RIC].
RESULTADOS
Se revisaron 19 HC de pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. Se excluyeron 6: 5 por HC incompleta y 1 por discontinuación de la medicación secundaria a aversión a la vía oral. Las características clínico-demográficas de los 13 pacientes incluidos se resumen en laTabla 1. Completaron 24 meses de seguimiento 5/13 niños.
Se obtuvieron datos del total (13/13) de pacientes previo al inicio del tratamiento y a los 6 meses posteriores, de 9/13 a los 12 meses, de 7/13 a los 18 meses y de 5/13 a los 24 meses para las variables de función pulmonar y estado nutricional.
La mediana del ppVEF1 basal anual previo al inicio de tratamiento fue de 61,2 % [48-72,3] y se observó una mediana de aumento de 1,8 puntos porcentuales (pp) [-3,5-7,7], 0,5 pp [-2-12], 6,7 pp [2,5-14,6] y 15 pp [8,7-15,2] a los 6, 12, 18 y 24 meses de tratamiento respectivamente, respecto al valor inicial (Figura 1). No se observó mejoría de la función pulmonar en niños con ppVEF1 basal anual previo al inicio del tratamiento < 40 % (2/13) o > 80 % (3/13), con una mediana de cambio del ppVEFI a los 12 meses de -7,5 pp y 0,5 pp, respectivamente.
Tabla 1: Características de la población
La mediana de IMC previo al inicio del tratamiento fue de 16,4 kg/m2 [14,7-17,7]. Se observó una mediana de cambio del puntaje Z de IMC de -0,11 puntos [-0,2-0,5], 0,32 puntos [-0,2-0,5], 0,68 puntos [0,1-1] y 1,23 puntos [0,31,6] a los 6, 12, 18 y 24 meses postratamiento respectivamente comparado al valor inicial (Figura 2).
Respecto al uso de antibiótico/año, se obtuvieron datos de 11/13 pacientes a los 12 meses postratamiento y de 5/13 a los 24 meses. La mediana de uso de antibiótico oral/ año fue de 56 días [18-63] el año pretratamiento, 28 días [0-46] el primer año y 14 días [7-21,5] el segundo año postratamiento. La mediana de uso de antibiótico intravenoso/año fue de 27 días [12,5-35,5] el año previo a iniciar y de 0 días [0-32,5; 0-15] el primer y el segundo año de tratamiento. Los pacientes con ppVEF1 basal < 40 % (2/13) que no tuvieron mejoría de la función pulmonar requirieron antibiótico por vía oral 63 y 42 días/año pretratamiento; 0 y 21 días/año el primer año postratamiento. Con respecto a la antibioticoterapia intravenosa, en un paciente descendió el tiempo de uso y en otro se mantuvo: recibieron 70 y 42 días/año pretratamiento; 0 y 42 días/año el primer año postratamiento, respectivamente.
Figura 1: Evolución del ppVEFI
Seis pacientes realizaron test del sudor pre-y postratamiento con una mediana de NaCl de 120 meq/L [107-125] pretratamiento y 110 meq/L [103,5-112,5] postratamiento, lo que representa una reducción del 8,3 %.
Un niño registró aumento de transaminasas < 3 veces el valor normal al mes y otro presentó leve opacidad del cristalino al segundo mes postratamiento. Ninguno requirió suspender medicación.
Un paciente trasplantado hepático recibió lumacaftor/ivacaftor con buena tolerancia, sin incremento de transaminasas.
DISCUSIÓN
En esta serie, los pacientes mostraron un aumento del ppVEF1 mayor a lo reportado en la bibliografía. Los estudios pivotales, fase 3, TRAFFIC y TRANSPORT evaluaron la eficacia de la combinación lumacaftor/ivacaftor vs. placebo en pacientes > 12 años, evidenciando un cambio absoluto medio en el ppVEF1 de 2,6 a 4,0 pp (p < 0,001) a los 6 meses de tratamiento.8 El estudio PROGRESS, que evaluó la eficacia a largo plazo del tratamiento con lumacaftor/ ivacaftor en pacientes > 12 años, mostró un cambio absoluto en el ppVEF1 como mínimos cuadrados promedio de 1,1 pp (IC95% 0-2,2; p = 0,05) a los 24 meses postratamiento.13 Chilvers y col., observaron un aumento del ppVEF1 como mínimos cuadrados promedio de 3,1 pp (IC95% 1,0-5,1) a los 30 meses de tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en niños de 6-11 años.14
Los pacientes del estudio mostraron una mediana de cambio del puntaje Z de IMC de 1,23 puntos a los 24 meses postratamiento. Los estudios TRANSPORT y PROGRESS reportaron aumentos en el valor absoluto del IMC.8 PROGRESS observó un aumento como mínimos cuadrados promedio de 0,96 (IC95% 0,81-1,11; p < 0,0001) a los 30 meses postratamiento.13
En concordancia con nuestros hallazgos, el análisis combinado de los estudios TRAFFIC-TRANSPORT mostró disminución de las exacerbaciones pulmonares entre el 30 % y el 39 % en los grupos tratados con lumacaftor/ ivacaftor vs. placebo.8 En el análisis post hoc, estos estudios demostraron que la reducción de las exacerbaciones respiratorias se produjo incluso en pacientes sin mejoría temprana de la función pulmonar.15 Asimismo, el estudio PROGRESS observó una tasa de exacerbaciones de 0,65 eventos/paciente/año (IC95% 0,560,75) en el grupo tratado vs. 1,14 en el control (IC95% 0,97-1,34).13
Si bien el aumento de transaminasas y la opacidad del cristalino están entre los efectos adversos descriptos y requieren controles, la combinación lumacaftor/ivacaftor ha demostrado su seguridad en pediatría.8'12-14
Este estudio es el primero en describir el efecto en la evolución, a corto y mediano plazo, de niños con FQ bajo tratamiento lumacaftor/ ivacaftor de industria argentina, seguidos en un centro de referencia. Dado su pequeño tamaño muestral, sin grupo control, no se aplicaron pruebas estadísticas sobre los resultados y los datos deben ser interpretados con precaución.
A pesar de ser una medicación que pierde vigencia por la reciente disponibilidad de tezacaftor/elexacaftor/ivacaftor, más eficaz y segura con mayor alcance de pacientes, se trata de una opción válida como puente hasta lograr el acceso a aquella.
