INTRODUCCIÓN

Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas raras (0,5 a 10 por 100.000 habitantes) en las que se afectan enzimas de la cascada de síntesis del grupo hemo. Son adquiridas o tienen carácter hereditario, debido a compuestos tóxicos o por un defecto genético de las enzimas de esta ruta metabólica, respectivamente. La deficiencia de estas enzimas ocasiona determinadas manifestaciones clínicas, como ataque agudo neurovisceral, lesiones en piel o ambas.¹ Para su diagnóstico se emplean varios tipos de precursores del grupo hemo que se acumulan debido a estas alteraciones. Entre ellos se encuentran ácido 5-aminolevulínico, porfobilinógeno y porfirinas. La clasificación más frecuente está relacionada con el órgano donde se acumulan los precursores de grupo hemo; en este caso, se dividen en hepáticas y eritropoyéticas. Además, las porfirias pueden ser clasificadas en aguda hepática, crónica hepática y eritropoyética.² Varias porfirias (crónica hepática y eritropoyética) presentan manifestaciones cutáneas sin síntomas neurológicos; mientras que la forma aguda si se caracteriza por estas alteraciones donde algunas adicionalmente tienen fotosensibilidad. Dentro de las porfirias no agudas o crónicas se incluyen la porfiria eritropoyética congénita (Enfermedad de Günther, la protoporfiria eritropoyética y la porfiria cutánea tardía).²

La porfiria cutánea tardía (PCT) es la más común de las porfirias. Su prevalencia en Europa es de 1/5000-25000.³ Pertenece al grupo de la porfirias cutáneas y hepáticas crónicas. La edad de debut de este tipo de porfiria es frecuentemente alrededor de los 30-40 años y no antes de la pubertad.^4,5En general, existen dos tipos de PCT: esporádica (Tipo I) y familiar (Tipo II); hay deficiencia de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD, EC 4.1.1.37) hepática, pero puede o no haber afectación de la isoforma eritrocitaria. También se reporta una PCT tipo III bioquímicamente indistinguible de la del tipo I pero hereditaria.⁶

La enfermedad puede ocurrir espontáneamente, pero comúnmente existen factores ambientales (alcohol, estrógenos, o abuso de medicamentos) que la desencadenan.^4,7-14 También se han visto pacientes en el curso de algunas enfermedades como infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH), enfermedad renal en la etapa final, leucemia linfoblástica aguda, esclerosis múltiple y hepatitis C.^8,9,15-18

En la actualidad, el estudio bioquímico en las porfirias, a través de la medición de las porfirinas y sus metabolitos, se utiliza frecuentemente para el diagnóstico diferencial de esta enfermedad, dado lo asequible que resulta la obtención de las muestras biológicas (orina, heces y sangre) en las que se encuentran dichos compuestos. Sin embargo, la determinación de la actividad enzimática resulta con frecuencia difícil, desde el punto de vista técnico, ya que requiere de tejidos como cultivo de fibroblastos, linfocitos o biopsias hepáticas y, en unos pocos casos, eritrocitos. Mientras tanto, el análisis genético brinda un diagnóstico más preciso de algunas porfirias, mediante la identificación de mutaciones; pero este se realiza sólo en pocos laboratorios.¹⁹ En este trabajo presentamos el estudio evolutivo de metabolitos porfirínicos de un caso de porfiria cutánea tardía.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Exámenes complementarios de laboratorio clínico

Los parámetros de laboratorio (hierro sérico, ferritina, transaminasa glutámico pirúvico y oxalacética), elevados al diagnosticarse la enfermedad, disminuyeron sus valores hasta sus rangos de referencia después del tratamiento. Sin embargo, la hemoglobina no sufrió cambio y la gamaglutamil transferasa redujo su actividad sin alcanzar la normalidad. No hubo cambios en el conteo de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y del HIV (Tabla 1).

Tabla 1.  Exámenes complementarios de laboratorio en el inicio de la enfermedad y la etapa de remisión (4 años) Abreviaturas: VHC: virus de la hepatitis C; HIV: virus de la inmunodeficiencia adquirida 

Estudio de porfirinas totales

La determinación semicuantitativa de las porfirinas totales en orina, heces y plasma se realizó según lo descrito por Deacon y Elder en 2001.²⁰ La orina (primera mañana) se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (37%), seguido de su centrifugación y lectura del sobrenadante en un rango del espectro entre 350 nm y 450 nm. La concentración de las porfirinas totales se cuantificó mediante la altura del pico (400 nm) multiplicado por el factor 2500 nmol/L (rango normal: 20-320). Para la evaluación de porfirinas en las heces, se modificó el proceder, tomando en cuenta solamente la altura del pico a 400 nm a partir de la lectura en espectrofotómetro. En el plasma, la presencia de porfirinas es cualitativa, que se debe observar por un pico entre 615 y 619 nm medido por fluorescencia (Tabla 2).

Tabla 2 Porfirinas Totales en el inicio de la enfermedad y la etapa de remisión (4 años) 

DISCUSIÓN

La PCT es un tipo de porfiria caracterizada por lesiones en piel por exposición al sol, ocasionada probablemente por un mecanismo de fotosensibilización. A su vez, es común que aparezca hipertricosis, fragilidad de la piel, hipo e hiperpigmentación y cicatrices atróficas.^6,21Además se ha encontrado acumulación de hierro por aumento de su absorción intestinal, lo que es potencialmente nocivo para los tejidos periféricos.²²

La detección cuanti y cualitativa de las porfirinas ha sido demostrada anteriormente como métodos útiles para el diagnóstico del PCT. Existen procedimientos que permiten identificar individualmente las porfirinas, mientras que otros determinan la totalidad de estos compuestos, los cuales fueron aplicados en este estudio. La cromatografia de alta resolución (HPLC) es una de las metodologías que ha permitido detectar el aumento de isómeros uroporfirina, heptacarboxil III, hexacarboxil III, pentacarboxil III e isómeros de coproporfirinas en plasma y orina. En particular, el heptacarboxil III se eleva más en plasma que orina y, aunque los pacientes con PCT estén tratados por flebotomía, usualmente este metabolito en la orina se mantiene aumentado.²³ Sin embargo, bajo nuestras condiciones de trabajo no observamos de pico entre 615 y 619 nm en el plasma luego de cuatro años de tratamiento, lo que quizás pueda haber sido porque se ha señalado una insuficiente sensibilidad del método de fluorescencia empleado.²⁴ Mientras tanto, las porfirinas totales en orina, aunque dentro del rango de valores normales, todavía resultaron detectables.

Por otro lado, se ha mencionado que las porfirinas totales en heces no suelen ser identificadas por HPLC en una etapa no aguda de la PCT, y que en estos casos es más frecuentemente la cromatografía en capa delgada la técnica más adecuada.²³ El heptacarboxil e isocoproporfirina son los metabolitos más abundantes en este medio.³ Sin embargo, en este trabajo con la técnica espectrofotométrica se pudieron detectar diferencias de porfirinas totales en heces entre el estado agudo y no agudo de la enfermedad. La presencia de estos compuestos (protoporfirina) en esta muestra biológica se ha reportado sólo en algunos casos de pacientes con PCT, quizás debido a la acción de bacterias sobre la porfirinas presentes en las heces.²³

Los cambios en las concentraciones de porfirinas y sus metabolitos en diversas muestras biológicas han sido reportadas por varios autores.^4,20,25,26 Aquellas se mantienen presentes en el organismo aun después del tratamiento con cloroquina y flebotomías.²⁵

Finalmente, se plantea que el mejor método para diagnosticar la PCT y diferenciarla de otras porfirias cutáneas es mediante el ensayo de fluorescencia, que se caracteriza por presentar un pico entre 615 y 620 nm.^24,27A su vez, en la remisión todas las concentraciones de porfirinas retornan a los valores normales.³

Todos los trabajos en la literatura incluyen el estudio de las porfirinas, sobre todo en orina, para el diagnóstico de la PCT, y sólo unos pocos, en heces y plasma.^25-28

En cuanto a la mejoría de las manifestaciones cutáneas, entre ellas la fragilidad de la piel, se plantea que esto ocurre dentro de los 6 meses de tratamiento, aunque los valores de porfirinas en orina tienden a normalizarse entre los 6 y 15 meses.⁴ En tal caso encontramos que en esta paciente, luego de cuatro años, las lesiones en piel mejoraron respecto del momento de diagnóstico,²⁹aunque no completamente porque existe exacerbación del prurito como manifestación frecuente cuando los valores de hemoglobina y hematocrito se incrementan a valores moderados, sin aumento severo de los valores de hierro. Entre tanto, los valores de porfirinas se encontraron en el rango normal.³⁰

La efectividad de la flebotomía continúa siendo el tratamiento más eficiente para manejar los síntomas y complicaciones de la PCT. Usualmente, se recomienda realizarlo cada dos semanas hasta que las concentraciones de ferritina disminuyan por debajo de 20 ng/mL.³¹

CONCLUSIONES

Dentro de las diferentes metodologías que se emplean para cuantificar porfirinas, el estudio bioquímico del total de porfirinas en plasma, orina y heces mediante espectrofotometría o fluorescencia parece ser de utilidad para el seguimiento de la porfiria y quizás para evaluar la efectividad de su tratamiento. No obstante, regularmente también es necesario tener en cuenta otros métodos complementarios de laboratorio, así como las manifestaciones clínicas de la enfermedad, debido a que la producción de porfirinas puede ocurrir en otras enfermedades (hepáticas) o determinadas condiciones (metabolismo de drogas, toxinas, exceso de alcohol).