REVISIÓN

Neoplasias en la acromegalia.
Incidencia del Cáncer de colon

Neoplasms in Acromegaly.
Incidence in Colon Cancer

 

Fiszlejder León. Excoordinador del Sector Neuroendocrinología.

Servicio de Endocrinología. Hospital Carlos G. Durand. CABA, Argentina

Correspondencia: León Fiszlejder. Camacuá 144 11° A, C.A.B.A 1406.

Recibido: 22-05-2012
Aceptado: 31-10-2012

 

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RESUMEN

La acromegalia puede estar asociada a cáncer de pulmón, mama, próstata, colon y tiroides. entre los más importantes. La colonoscopía permite la detección temprana de pólipos adenomatosos, cuya localización predominante es el colon descendente.
El hipersomatotrofismo activa mecanismos tumorogénicos: apoptosis, proliferación celular y angiogénesis. Ello puede inducir la transformación maligna de los pólipos intestinales.
El incremento del ácido deoxycólico del líquido biliar de los acromegálicos, puede estimular la proliferación y transformación de las células del epitelio colónico. El dolicocolon y el codo pronunciado del colon sigmoideo de estos pacientes retardan el tránsito intestinal, prolonga la exposición al mencionado ácido, aumentando así, la predisposición de los pólipos a su degeneración maligna.
El 45-50 % de los pólipos son visualizados en el colon descendente y generalmente exceden los 10 mm. El carcinoma de colon afecta aproximadamente al 5,5 % de los acromegálicos, siendo generalmente diagnosticados a una edad promedio de 65 años y con un tiempo de evolución mayor de 5 años. Frecuentemente presentan tres o más manchas dérmicas (“skin tags”). Su presencia puede orientar hacia un diagnóstico precoz de esta complicación.
La somatostatina es capaz de modificar la cinética celular del epitelio intestinal. Si bien, no se ha visualizado mediante la colonoscopía una sensible mejoría, se ha observado que la administración del análogo octreotide, induce una estabilización de la evolución tumoral en el 45 % de los enfermos.
Conclusión: Prolongar la sobrevida de los acromegálicos requiere, entre otras medidas de prevención, un seguimiento clínico y colonoscópico periódico. Este debe ser realizado con intervalos de tiempo adecuados, ya que el tratamiento precoz de esta patología intestinal es primordial.
El autor declara no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Hipersomatotrofismo, Megacolon, Tránsito intestinal, Pólipos, Cáncer

ABSTRACT

Acromegaly can be associated with lung, breast, prostate, colon and thyroid cancers, among the most impor-tant malignancies. Colonoscopy allows for an early detection of adenomatous polyps, which are most commonly found in the descending colon. Hypersomatotrophism activates important tumorigenic mechanisms: apoptosis, increased cell proliferation and angiogenesis. These histological and structural changes may lead to the transformation of benign polyps into malignant carcinomas of the colon.
Increased deoxycholic acid in the bile in acromegalic subjects can stimulate the proliferation and transformation of colonic epithelial cells. The presence of a redundant colon and the pronounced sigmoid flexure delay gastrointestinal transit, thus increasing the time of exposure to this acid. This increases the susceptibility of polyps to malignancy.
From 45 to 50 % of polyps detected by colonoscopy are found in the descending colon and, in general, they are larger than 10 mm in diameter. Colon cancer affects approximately 5.5 % of subjects with acromegaly, being diagnosed at an average age of 65 years and with a history of disease longer than 5 years. These patients frequently have 3 or more skin tags. Their presence may lead to an early diagnosis of this complication. Somatostatin may affect the cell kinetics of the intestinal epithelium. Even if no considerable improvement in the tumor lesions has been viewed on colonoscopy, stabilization of tumor progression has been seen in 45 % of those patients who were treated with high doses of somatostatin analog, octreotide. Conclusion. In order to extend acromegalic patients survival, regular colonoscopy follow-up, among other measures, should be performed at appropriate intervals, since an early treatment of this disease is vital.
No financial conflicts of interest exist.

Key words: Hypersomatotropism, Megacolon, Gastrointestinal transit, Polyps, Cancer

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INTRODUCCIÓN

La tasa de mortalidad de los pacientes acromegálicos se correlaciona con los niveles y grado de control de la hipersecreción somatotrófica.

Estudios multicéntricos informan que las enfermedades cardiovasculares (60 %), los accidente cerebrovascular (9-11 %), afecciones del aparato respiratorio (15 %) y las neoplasias (5 %) constituyen las principales causas de muerte en la acromegalia^(1-3,43,44).

Diversas investigaciones han hallado una relación entre la activación del sistema de las IGF y el desarrollo de las neoplasias⁽⁴⁾ La expresión del IGF-I RNA m y sus receptores están presentes en un número considerable de tumores hallados en humanos, donde desempeñan un rol autocrino-paracrino. Una serie de experiencias en animales comprueban que la administración de GH puede estimulan el desarrollo y crecimiento tumoral^{(4, 5)} Asimismo, la IGF-I proveniente de la circulación general, así como la sintetizada localmente, pueden estimular la proliferación celular.

Una revisión de 12 comunicaciones bibliográficas, informa que en la acromegalia, los cánceres de pulmón, mama, próstata y colon, son relativamente más frecuentes⁽⁶⁾.

Asimismo, se ha reportado un aumento de riesgo de cáncer tiroideo en estos enfermos⁽⁴⁵⁾. Estudios ecográficos de tiroides efectuados en 124 acromegálicos arrojaron resultados normales en el 25 % de estos pacientes. El 20 % presentó un bocio difuso y el 54 % exhibió un bocio nodular. Las biopsias realizadas mediante la punción y aspiración con aguja fina (PAF) efectuadas en 36 de estos nódulos, demostró que 9 (7,2 %) de ellos fueron carcinomas papilares⁽⁴⁵⁾.

Otros investigadores han observado resultados similares. Tita P. y col.⁽⁴⁶⁾ estima una prevalencia de 5,6 % de cáncer tiroideo y otros⁽⁴⁷⁾ mencionan un 4,7 % o un 4,8 %⁽⁴⁸⁾. Un estudio multicéntrico italiano⁽⁴⁹⁾ ha registrado también una baja incidencia (2,3%). No obstante, estudios estadísticos actuales destacan un aumento significativo de la prevalencia del cáncer de tiroides en los acromegálicos En función de ello, se ha sugerido efectuar en estos enfermos, una ecografía de tiroides como práctica de rutina y complementarla con la PAF, particularmente si el nódulo es mayor de 1 cm. de diámetro⁽⁴⁵⁾.

La utilización de la colonoscopía en las últimas décadas ha facilitado la detección temprana de pólipos intestinales. Estos son considerados como lesiones premalignas. Si bien, los adenomas pueden estar situados tanto en sectores proximales como en los distales del intestino grueso, ellos predominan en el colon descendente, aunque también un 5-6 % pueden ser ubicados en el colon ascendente⁽¹⁸⁾.

La mayor experiencia en este examen, comparándolo con casuísticas anteriores, ha logrado un importante aumento de la detección del cáncer de colon en los acromegálicos^(7-9).

Informaciones obtenidas mediante revisiones de la casuística, sugieren un incremento en la frecuencia de hallazgos de cáncer esofágico y gástrico en la acromegalia⁽⁹⁾.

En adición, se han reportado casos aislados de acromegalia asociados con mieloma múltiple⁽¹⁰⁾, cáncer óseo⁽¹¹⁾ tumores malignos del sistema nervioso central e hipófisis⁽¹²⁾. Asimismo, es infrecuente la asociación de acromegalia con cánceres de ovario, renal, adrenal, paratiroideas, vesícula biliar, colédoco e intestino delgado^(6,9,50). Si bien, se ha observado una mayor incidencia de leucemia en los tratados con GH por déficit de talla, esta hemopatía es infrecuente en la acromegalia⁽¹³⁾.

Por otro lado, un 3 % de los pacientes pueden presentar cáncer de pulmón, páncreas, duodeno o timo secretantes de GH o GHR, configurando el denominado “síndrome de acromegalia ectópica”⁽⁴²⁾.

Neoplasias Intestinales

La patología intestinal que con mayor frecuencia puede ser observada en la acromegalia, es el dolicocolon, los pólipos adenomatosos y el carcinoma de colon. La incidencia de divertículos intestinales es más alta en los acromegálicos que en la población control y ello se correlaciona con las concentraciones de IGF-I y el tiempo de evolución de la acromegalia⁽⁵¹⁾. Los pólipos intestinales son considerados como lesiones premalignas. Estudios realizados con colposcopía en acromegálicos activos, demuestran que la presencia de pólipos es frecuente y su tendencia hacia la transformación maligna se incrementa cuando la enfermedad es prolongada. El carcinoma de colon es generalmente muy agresivo y con una alta mortalidad⁽⁵²⁾.

Una historia familiar de poliposis o cáncer intestinal u otros antecedentes genéticos, la edad avanzada y una larga evolución de la enfermedad, son considerados como factores predisponentes al cáncer de colon⁽⁵⁰⁾.

Un 25 % de los acromegálicos cursan con uno o más pólipos en el colon y el 5 % presenta cáncer en este segmento intestinal^(25,26). La secuencia y el tiempo probable de evolución desde el hallazgo de los pólipos hasta el desarrollo del cáncer de colon generalmente es de 10-15 años. Excepcionalmente este lapso de tiempo puede ser de dos años en tumores con un fenotipo muy agresivo^(25,27). La evolución hacia el carcinoma está relacionada con una progresiva acumulación de mutaciones en los oncogenes y en los genes de supresión tumoral⁽²⁶⁾.

El cáncer de colon puede ser, en cierto modo, una complicación previsible. En las últimas décadas, la utilización de la colonoscopía ha mejorado la visualización de estos pólipos, facilitando así su extirpación. Ello ha logrado disminuir la incidencia de cáncer intestinal en la acromegalia^(28-30).

Si bien, los pólipos pueden estar situados en cualquier sector del intestino, abundan preferentemente en el colon descendente, aunque también, un 5- 8 % se ubican en el colon ascendente^{(30-32,50-52)}. Asimismo, las dimensiones de los pólipos son mayores que las observadas en la población general^(31-33).

Se hallado una significativa prevalencia de pólipos cuyos diámetros generalmente exceden los 10 mm (rango = 10-35 mm). No obstante, la colonoscopía frecuentemente fracasa en la detección de pólipos menores de 10 mm^(32,33).

Estos pólipos adenomatosos de los acromegálicos y los hallados en los normales son más frecuentes en hombres mayores de 50 años^(18,24,30).

Los carcinomas de colon son diagnosticados en los acromegálicos con edades promedio de 65 años. Predominan en pacientes con un tiempo probable de evolución generalmente mayor de 5 años, en los que exhiben múltiples “skin tags” (manchas dérmicas pigmentadas) y en los acromegálicos que presentan antecedentes familiares de poliposis de colon^(18,33).

Revisiones de una serie de publicaciones de la casuística relacionada con estudios colonoscópicos, mencionan 25 casos de cáncer entre los 681 acromegálicos examinados^(31,32) y estiman que esta neoplasia afecta el 2,5 al 3,7 % de los pacientes^(33,34). Jenkins y col. ⁽²⁴⁾ han hallado seis (5 %) en 129 enfermos. Otros autores⁽³¹⁾ han observado cuatro (6,5 %) pólipos malignos entre 155 pacientes y otros investigadores⁽³¹⁾ identificaron tres carcinomas entre los 100 acromegálicos evaluados.

Estos resultados obtenidos con la colonoscopía son equiparables a los observados en el grupo control. En función de ello, algunos autores consideran que en la acromegalia no existe un aumento significativo del riesgo de transformación maligna de los pólipos intestinales⁽³⁴⁾.

Es probable que las particularidades anatómicas del intestino de estos pacientes, es decir, la mayor longitud (dólicocolon) y la presencia de un codo prominente del colon sigmoideo, dificulten la capacidad y eficacia de la colonoscopía para localizar las lesiones. Además, diferencias metodológicas en la ejecución de estos estudios, podrían justificar las variaciones en la frecuencia de los hallazgos reportados⁽²⁸⁾.

Por otro lado, la persistencia del hipersomatotrofismo postcirugía del adenoma hipofisario, brinda la posibilidad de la recurrencia de esta patología intestinal en tiempo relativamente corto^(18,28).

En consecuencia, se ha sugerido efectuar un seguimiento riguroso mediante exámenes colonoscópicos c /2 o 3 años cuando se ha detectado un pólipo adenomatoso en las primeras consultas, especialmente si este es mayor de 10 mm y también realizar este control en los pacientes que presentan respuestas insuficientes al tratamiento médico de su hipersomatotrofismo^{(18,19,24,25)}.

Asimismo, es apropiado estudiar cada 3 a 5 años a los acromegálicos mayores de 50 años considerados como “curados” e incluso en aquellos cuyas colonoscopías previas fueron normales^(18,19).

En virtud de la similitud estructural entre los tejidos epiteliales de las paredes de la vesícula biliar y las del colon, surge la posibilidad de que también exista cierta susceptibilidad para la formación de pólipos vesiculares en la acromegalia. Recientes investigaciones han demostrado un incremento de la prevalencia de estos pólipos. No obstante, se requieren futuros estudios para definir si está aumentado el riesgo de desarrollo de carcinoma vesicular en los acromegálicos⁽⁵⁰⁾.

Rol de la GH e IGF-I en la patogénesis de las neoplasias intestinales

El eje somatotrófico ejerce un efecto proliferativo celular. Los sujetos normales que exhiben niveles séricos de GH en el límite superior del rango normal, tienen un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar un cáncer de colon⁽¹⁴⁾.

La hiperreactivación de los receptores de la IGF- del epitelio intestinal de los acromegálicos está involucrada en los procesos de oncogénesis y crecimiento de las neoplasias.

En la acromegalia, los mecanismos tumorogénicos están influenciados por el prolongado incremento de los niveles séricos de GH-IGF-I e IGF-II, elevado “ratio” IGF-I / IGFBP-3 y el hiperinsulinismo. Este induce el descenso de las concentraciones IGF- BP-2 con el consiguiente aumento de la IGF-I libre circulante, incrementando así, su disponibilidad biológica en los tejidos⁽⁵¹⁾. Las concentraciones de esta hormona se correlacionan con el aumento de la proliferación de las “crypt cells” de la mucosa intestinal⁽⁵⁰⁾ .

En relación a ello, Colao A. y col.⁽⁵¹⁾ han observado en los acromegálicos una correlación positiva entre los niveles elevados de insulina con la presencia de pólipos (presuntivamente premalignos) y carcinoma de colon. Análogamente, el hiperinsulinismo que acompaña a la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo II, constituye un factor de riesgo para el desarrollo de lesiones neoplásicas en esta enfermedad⁽⁵¹⁾.

Los acromegálicos manifiestan un aumento de las vellosidades del epitelio de las paredes del colon. Los estudios histológicos muestran que estas lesiones presentan un notable incremento de la mitosis celular. Ello se correlaciona, entre otros factores, con los niveles de IGF-I y el tiempo de evolución de la enfermedad^(15-17).

Las persistentes concentraciones elevadas de IGF-I estimulan importantes mecanismos tumorogénicos; apoptosis, aumento de la proliferación celular y la angiogénesis, influenciando así, el crecimiento de las neoplasias y el de sus eventuales metástasis⁽¹⁷⁾. Es decir, la sobreexpresión de IGF-I puede fuertemente inducir la formación de los pólipos adenomatosos benignos y transformarlos en carcinomas intestinales^(18,19).

Los exámenes histopatológicos de carcinomas de próstata y mamario, demuestran una alta expresión de los RNA m de los receptores de IGF-I e IGF-II. Ello puede ser observado desde las etapas iniciales de la tumorogénesis hasta el desarrollo de las metástasis⁽²⁰⁾.

Investigaciones “in vitro” demuestran que el ácido deoxiursocólico no conjugado del líquido biliar es capaz de estimular la proliferación celular y la transformación en cáncer del epitelio colónico. Se ha observado que los sujetos normales que cursan con concentraciones elevadas de este ácido en el líquido biliar, presentan un alto riesgo de desarrollar un cáncer de colon^(21-23). Los acromegálicos habitualmente exhiben concentraciones altas de ácido deoxiursocólico en el líquido biliar liberado por el colédoco en el intestino. Además, el dólico-colon y el pronunciado codo del colon sigmoideo de estos enfermos provoca enlentecimiento del tránsito intestinal, y el consiguiente aumento del tiempo de exposición del epitelio al ácido deoxiursocólico, ello aumenta la susceptibilidad para el desarrollo del cáncer de colon^(22-24).

Efectos de la somatostatina sobre el cáncer de colon

El análogo octreotide es el fármaco de elección para el tratamiento médico de la acromegalia y sus beneficios podrían extenderse hacia algunas de sus complicaciones.

Biopsias de cáncer colorrectal demuestran que 4 de los12 acromegálicos tratados con octreotide, presentan, en la inmunomarcación, un índice KI-67 más bajo que el observado en los estudios previos al tratamiento⁽³⁶⁾.

Investigaciones de la cinética celular en especímenes de biopsias endoscópicas y en tejidos obtenidos durante la cirugía, muestran que el pretratamiento con octreotide, induce un descenso del 15 al 23 % de la fracción de la fase-3 de desarrollo celular (estimada mediante inmunomarcación con timidima-3). Además, presentan una reducción del 27 % en la citometría de flujo. En cambio, no han observado modificaciones en el grupo control que recibió placebo⁽³⁴⁾.

En relación al correlato clínico de estas investigaciones, se ha comunicado que de los 107 pacientes evaluados, aquellos que cursaron con cáncer de colon refractario a la quimioterapia, fueron tratados con una dosis fraccionada de 600 ug/día de octreotide 5 días/semana. En estos acomegálicos se observó una sobrevida de 20 semanas vs. 11 semanas del grupo no tratado. Si bien, no se visualizó en la colonoscopía una ostensible mejoría, el 45 % de los medicados con este análogo, presentó una estabilización en el desarrollo del tumor⁽¹⁸⁾.

Por otro lado, estudios oncológicos realizados en pacientes con cáncer de colon avanzado que recibieron tres dosis diarias de 150 ug de octreotide o placebo, no hallaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a la velocidad de progresión tumoral^(37,38).

CONCLUSIONES

Los estudios epidemiológicos demuestran un incremento de la presencia de pólipos y del riesgo de cáncer de colon en la acromegalia. El aumento prolongado de los niveles de IGF-I/ IGF-bp-3 puede favorecer la transformación maligna de los pólipos⁽¹⁷⁾. El grado de sobre expresión de IGF-I se correlaciona con el desarrollo de adenomas de colon que exhiben un fenotipo agresivo. El carcinoma de colon es generalmente refractario al tratamiento médico-farmacológico.

Prolongar la sobrevida de los acromegálicos requiere, ente otras medidas, un seguimiento colonoscópico con intervalos de tiempo definidos y aceptados en protocolos consensuados, ya que de acuerdo a lo observado en otras patologías graves, el tratamiento precoz de la acromegalia, es primordial.

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