TRABAJO ORIGINAL

Impacto de las metástasis óseas en 47 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides

Outcome of Bone Metastases in 47 Patients with Differentiated Thyroid Cancer

 

Califano I*, Löwenstein A**, Deutsch S***, Abalovich M^#, Cabezón C^##, Pitoia F^###

*Instituto Roffo, **Hospital Ramos Mejía, ***Hospital Fernández, ^#Hospital Durand, ^##Hospital Italiano, ^###Hospital de Clínicas y Miembros del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo: Alcaraz G, Brenta G, Calabrese MC, Castro Jozami L, Cavallo A, Corino M, Faure E, Fassi J, Frascaroli G, Gauna A, Gutiérrez S, Ilera V, Iorcansky S, Kiejzik M, Martínez MP, Orlandi A, Puscar A, Russo Picasso F, Sala M, Schnitman M, Silva Croome MC, Sklate R, Storani ME, Vázquez A, Zunino A.

Correspondencia: Av. San Martín 5481, CABA, CP 1407, Tel.: 4580-2800.
e-mail: ines.m.califano@gmail.com

Recibido: 18-12-2013
Aceptado: 18-03-2014

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RESUMEN

Las metástasis a distancia ocurren en el 10 % de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT). Las metástasis óseas (MO) son las segundas en frecuencia, luego de las pulmonares. Son causa de morbilidad significativa y su manejo es complejo.
Objetivo: Revisar la experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con MO evaluados en 10 centros asistenciales.
Material y métodos: Estudio retrospectivo multicéntrico. Criterio de inclusión: presencia de MO en pacientes con CDT, diagnosticada por a) biopsia de la lesión, b) lesión estructural ósea con captación de 131I asociada a Tiroglobulina (Tg) elevada o c) lesión estructural ósea captante de (fluor-deoxi-glucosa) 18FDG en (Tomografía por emisión de positrones) PET-TC y Tg elevada. Se evaluaron datos extraídos de la revisión de historias clínicas.
Resultados: Se incluyeron 47 pacientes, 55 % mujeres; edad: mediana 55 años (rango 15-84). La histología fue carcinoma papilar en 55 %, folicular en 32 % y otros tipos en 13 %. El diagnóstico de las MO fue sincrónico en 47 % y metacrónico en 53 %, estas últimas detectadas en promedio a los 72 meses (7-240) luego del diagnóstico inicial.
Las MO fueron sintomáticas en 64 %. El síntoma más frecuente fue el dolor (70 %). La localización más frecuente fue la vertebral (36 %), con compromiso de múltiples sitios en el 68% de los casos.
Dieciséis pacientes (34 %) tuvieron además persistencia/recurrencia locorregional y 68 % metástasis en otras localizaciones, siendo la más frecuente la pulmonar (90 %). Los niveles de Tg estimulada se obtuvieron en 38 pacientes; fueron > 100 ng/ml en 87 % y <100 ng/ml en 13 %.
La calcemia fue normal en todos los casos. Los marcadores de remodelado óseo estuvieron elevados en 9 de 31 pacientes (29 %).
Los tratamientos efectuados fueron 131I (78 %), bifosfonatos (64 %), cirugía (53 %), radioterapia externa (55 %) y otras modalidades (23 %).
La mediana de seguimiento fue de 24 meses (1-228). La sobrevida fue de 41 %. Un paciente fue considerado sin evidencia de enfermedad. Veintiocho pacientes (59 %) murieron con enfermedad. La causa de muerte se conoció en 27 casos, relacionándose con las MO en 8 casos (30 %).
Conclusiones: Las MO se observaron predominantemente en pacientes >45 años, con una distribución similar por sexo. Fueron múltiples a predomino axial, ocasionando morbilidad en la mayoría de los pacientes. Los marcadores de remodelado óseo estuvieron elevados en un tercio de los casos evaluados. Ningún paciente presentó hipercalcemia. El tratamiento incluyó múltiples modalidades, lo que demuestra la importancia del enfoque multidisciplinario en estos pacientes. Aunque las MO se asociaron a enfermedad incurable, la mortalidad se relacionó principalmente con la diseminación en otras localizaciones del CDT. Rev Argent Endocrinol Metab 51:51-58, 2014

Los autores declaran no poseer conflicto de interés.

Palabras clave: Metástasis óseas; Cáncer de tiroides.

ABSTRACT

Distant metastasis is an infrequent event in patients with differentiated thyroid cancer (DTC) and it occurs approximately in 10 % of cases. Bone is the second metastatic site in patients with DTC.
The aim of this multicenter retrospective study was to describe the diagnosis and treatment of bone metastases (BMs) in patients followed up in ten different hospitals from Argentina.
Diagnosis of BMs was made when: a) BM was confirmed by biopsy, b) a structural bone lesion was found following 131I uptake associated with elevated levels of serum thyroglobulin (Tg) or c) a structural bone lesion was demonstrated by 18FDG uptake on PET/CT, also associated with high levels of serum Tg. Demographical, clinical, pathological and outcome data were obtained from hospital charts.
We included 47 patients: 55 % were women, with a median age of 55 years old. Histology of DTC was as follows: 55 % had papillary thyroid cancer, 32 % had follicular thyroid cancer and 13 % had other variants. Diagnosis of BMs were synchronous in 47 % of patients (at the same time as DTC diagnosis) and metachronous in 53 %, occurring within a mean period of 72 months after initial diagnosis. In 64 % of patients, BMs were symptomatic: pain was referred in 70 % of these cases. In 68 % of cases, there were multiple sites of BMs, with the spine being the most frequent localization (36 %).
In 68 % of patients, other distant metastases were observed, mainly in the lungs. Stimulated Tg levels were known in 38 patients at diagnosis: > 100 ng/ml in 87 % and <100ng/ml in 13 %.
Serum calcium level was normal in all subjects in whom it was measured (n = 41). In 9 (29 %) of the 31 patients studied, serum bone turnover markers were elevated.
At least one modality of treatment was prescribed in 96 % of patients with BMs. Radioiodine was indicated in 78 % of cases, bisphophonates were prescribed in 64 % of patients, while surgery was performed in 53 %. In 55 % of cases, external beam radiotherapy was also indicated and 23 % of individuals received other therapeutic approaches.
Median follow-up was 24 months (range 1-228 months). The survival rate at the end of follow-up was 41 %. One patient (3 %) was considered to have no evidence of disease, 28 patients (59 %) died as a consequence of the DTC. The cause of death was known in 27 cases and it was related to BMs in only 8 patients (30 %).
In conclusion, BMs were mainly observed in patients >45 years old, with similar gender distribution. BMs were multiple and had mainly an axial skeletal localization, causing high morbidity in most patients. Although bone turnover markers were elevated in one third of cases, no patient had hypercalcemia. Multiple modalities of treatment were used in the majority of cases, which indicates the importance of a multidisciplinary approach. Finally, although BMs were associated with incurable disease, mortality was mainly related to the spread of DTC to other sites, and not specifically to BM. Rev Argent Endocrinol Metab 51:51-58, 2014

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Bone metastases; Thyroid cancer.

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INTRODUCCIÓN

El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) constituye más del 90 % de todos los tumores tiroideos e incluye a los tipos histológicos papilar y folicular. La incidencia de esta enfermedad continúa incrementándose rápidamente en todo el mundo, especialmente en mujeres^(1,2). La sobrevida a largo plazo es excelente y suele alcanzar el 80-90 %⁽³⁾.

Sin embargo, alrededor de un 10 % de pacientes pueden presentar metástasis a distancia, lo que reduce la sobrevida a 10 años al 40 %⁽³⁾. Las más frecuentes son las pulmonares en aproximadamente 50 % de los casos, óseas (MO) en 25 al 30 %, en ambos órganos en 20 % y 10 % en otras localizaciones^(4-6). Alrededor de un tercio de los pacientes con enfermedad metastásica a distancia puede hacerse refractario al tratamiento con radioyodo. Este subgrupo tiene un pobre pronóstico, con una sobrevida a los 10 años del 10 %^(4,7,8).

Las MO son causa frecuente de morbilidad significativa, ocasionando fracturas patológicas, compresión medular y deterioro de la calidad de vida hasta en el 78 % de los pacientes⁽⁹⁾. Su manejo es complejo y requiere un enfoque multidisciplinario, que debe incluir a endocrinólogos, médicos nucleares, traumatólogos, cirujanos, radioterapeutas y oncólogos⁽¹⁰⁾.

Debido a la escasa frecuencia de MO observada en cada uno de los centros individuales, nos propusimos en el Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo revisar en forma conjunta la casuística de esta patología para evaluar datos epidemiológicos, forma de presentación, terapias ofrecidas y evolución.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se revisaron retrospectivamente las bases de datos de los pacientes seguidos en 10 centros de Argentina (Hospitales: Alemán, Clínicas, Churruca, Durand, Italiano, Fernández, Milstein, Ramos Mejía y Roffo de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, y Hospital Presidente Perón de Formosa). Se incluyeron pacientes con CDT y presencia de MO diagnosticadas por una o más de las siguientes metodologías: a) biopsia de la lesión, b) lesión estructural ósea con captación luego de la administración de 131I asociada a valores de Tiroglobulina (Tg) elevada; c) lesión estructural ósea captante de Tomografía por emisión de positrones con 18 fluor-deoxi-glucosa 18-FDG en el PET/TC asociada a Tg elevada.

Se consignaron los siguientes datos: edad al diagnóstico del CDT, sexo, histología, estadificación según TNM (UICC-AJCC-7ª edición)⁽¹¹⁾, estadificación de riesgo según criterios de la Asociacion Americana de Tiroides (ATA)(12) y Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT)⁽¹³⁾, valores de tiroglobulina (Tg) estimulada y anticuerpos antitiroglobulina (aTg) al momento del diagnóstico de las MO.

Se consideraron las siguientes características clínicopatológicas de las MO: sintomatología atribuible a la lesión metastásica, número y localización de focos, captación luego de la administración de una dosis terapéutica de radioyodo, forma de diagnóstico y presencia de enfermedad locoregional u otros focos no esqueléticos.

Las MO fueron clasificadas como sincrónicas si fueron detectadas dentro de los seis meses de diagnosticado el CDT y metacrónicas si fueron halladas posteriormente en el seguimiento.

Se obtuvieron datos del metabolismo fosfocálcico (calcemia, marcadores de formación y reabsorción ósea).

El seguimiento se hizo con la medición de Tg bajo terapia hormonal y/o estimulada y con las imágenes indicadas en cada caso según la localización de la lesión a tiempos variables según evolución y tratamientos.

La determinación de Tg y aTg fue realizada en los distintos centros utilizando metodología ultrasensible.

Respecto al tratamiento de las MO se consideró: tratamiento quirúrgico, dosis acumulada de radioyodo luego del diagnóstico de las MO, radioterapia externa, uso de bifosfonatos, entre otras modalidades terapéuticas.

Se evaluó el tiempo de seguimiento hasta la última consulta o fallecimiento y se definió estado final como vivo con y sin persistencia de enfermedad o muerto en relación o no con enfermedad de base.

Se consideró que la muerte fue causada por las MO cuando se relacionó con complicaciones de las mismas o de su tratamiento.

Los datos se analizaron mediante estadística descriptiva y analítica usando SPSS 20.0 para Windows.

RESULTADOS

Se obtuvieron datos de 47 pacientes tratados en 10 centros asistenciales. En 32 casos (68 %) el diagnóstico fue confirmado por biopsia de la MO. Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1. Características de 47 pacientes con CDT y MO

La histología más frecuente fue carcinoma papilar (n = 26, 55 %), seguida por carcinoma folicular (n = 15, 32 %).

Considerando a los pacientes con diagnóstico de carcinoma papilar, la variante clásica fue la más frecuente (n = 15, 58 %), seguida por la variante folicular (n = 7, 27 %), a células altas (n = 3, 11 %) y variante oncocítica (n = 1, 4 %).

El momento del diagnóstico de las MO se conoció en 46 casos. Fue sincrónico en 22 pacientes (47 %) y metacrónico en los 24 casos restantes, detectadas en promedio a los 72 meses (rango 7-240) luego del diagnóstico inicial.

Las MO fueron sintomáticas en 30 casos (64 %). El síntoma más frecuente fue el dolor (n=21), seguido por fractura (n=3), tumor (n=3) y síntomas neurológicos (n=3) (Figura 1).

Figura 1. Manifestaciones provocadas por metástasis óseas en 47 pacientes con cáncer de tiroides

Las características de las MO se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2. Características de las metástasis óseas en 47 pacientes con cáncer de tiroides

En 16 casos (34 %) se confirmó recidiva locorregional, mientras que en 33 pacientes (68 %) se observaron metástasis en otras localizaciones, principalmente en pulmones (30 casos, 90 %).

Las MO fueron múltiples en 32 casos (68 %), detectándose 114 focos. La localización más frecuente fue en columna vertebral (35 focos, 36 %), seguida por costilla/clavícula, pelvis, y miembros (Figura 2).

Figura 2. Localización de las metástasis óseas en 47 pacientes con cáncer de tiroides

Se obtuvieron datos de Tg estimulada al momento del diagnóstico de la MO en 41 pacientes (87 %); en tres de ellos los aTg fueron positivos, excluyéndose del análisis. Los niveles de Tg fueron menores a 100 ng/ml en cinco casos, de 100 a 1000 ng/ml en 17 y mayores a 1000 ng/ml en los 16 restantes.

Se consignaron niveles de calcemia en 41 pacientes, que fueron normales en todos los casos. Los marcadores de remodelado óseo se determinaron en 31 pacientes hallándose elevados en 9 (29 %).

Las MO recibieron tratamiento en 46 pacientes (Figura 3); en 43 casos se emplearon al menos dos modalidades terapéuticas. Treinta y siete (78 %) recibieron ¹³¹I luego del diagnóstico de la MO, siendo la mediana de la dosis 200 mCi (rango 100-1500).

Figura 3. Modalidades terapéuticas empleadas en 47 pacientes con cáncer de tiroides y metástasis óseas

Se emplearon bifosfonatos endovenosos en 31 casos. El pamidronato fue el más utilizado (19 casos, 61 %).

Se operaron 25 pacientes, efectuándose resección de lesión metastásica en 13 casos (52 %) y otros tipos de intervenciones quirúrgicas en los restantes. Nueve pacientes (36 %) fueron sometidos a más de una cirugía.

En 26 casos se realizó radioterapia externa. En 11 pacientes se implementaron otras modalidades terapéuticas (inhibidores de tirosina quinasa, embolización, ablación por radiofrecuencia, talidomida, alcoholización, doxorrubicina).

La mediana de seguimiento luego del diagnóstico de MO fue de 24 meses (rango 1-228). Veintiocho pacientes (59 %) fallecieron, dieciocho (38 %) vivían con persistencia de enfermedad y una paciente (3 %) vivía sin evidencia de enfermedad. Se conoció la causa de muerte en 27 casos, relacionándose con las MO en 8 (30 %) (Figura 4).

Figura 4. Evolución a tiempo final de 47 pacientes con CDT y MO

DISCUSIÓN

Las MO representan la segunda localización a distancia en metástasis de CDT. Durante y col.⁽⁴⁾ demostraron que el 44 % de los enfermos con metástasis a distancia presentan MO. Estas comprometen la calidad de vida y se asocian a menor sobrevida^(9,14).

El CDT es habitualmente 2 a 3 veces más frecuente en mujeres que en hombres. En la presente serie la relación se encontró igualada, de manera similar a lo referido por Farooki y col.⁽⁹⁾ y Qiu y col.⁽¹⁵⁾.

En concordancia con otras publicaciones^(5,9,15-18), más de 80 % de nuestros pacientes tuvo más de 45 años al momento del diagnóstico, con una mediana de edad de 55 años.

El tipo histológico que más frecuentemente origina MO en su evolución es el carcinoma folicular (7-28 % vs. 1,4-7 % encontradas en pacientes con carcinoma papilar). En términos absolutos, hemos encontrado un mayor número de pacientes con carcinoma papilar y MO, de modo similar a lo referido por Do y col.⁽¹⁶⁾ y Orita y col.⁽¹⁷⁾. En nuestra investigación no fue considerado el porcentaje de pacientes con enfermedad metastásica ósea en relación al total de pacientes evaluados en cada centro, por lo que no podemos brindar datos sobre prevalencia de enfermedad metastásica ósea en relación al tipo histológico. Aunque se desconoce qué porcentaje del total de CDT son carcinomas foliculares en nuestro país, es probable que la incidencia sea similar a la reportada en otras series (4-7 %)⁽¹⁹⁾, (Hospital de Clínicas (FP, datos no publicados) e Instituto Roffo (IC, datos no publicados)), siendo entonces la proporción de MO mayor en carcinoma folicular.

Más de la mitad de los pacientes se presentó en estadio IV al momento del diagnóstico; 70-80 % correspondieron a la categoría de alto riesgo de recurrencia según la clasificaciones de ATA y SLAT^(12,13), respectivamente. Estos hallazgos muestran, en concordancia con la bibliografía, que las MO ocurrieron en la mayoría de los casos en pacientes que presentaron múltiples factores de mal pronóstico.

Mas del 80 % de las MO de todos los tumores suelen localizarse en la médula ósea del esqueleto axial donde la vascularización es elevada (vértebra, costilla, pelvis y fémur)⁽²⁰⁾. La localización de las MO en nuestra serie fue similar a la observada por otros autores, con el compromiso vertebral como el más prevalente (36 %). El 68 % de los pacientes presentó además metástasis en otras localizaciones, siendo la más habitual la pulmonar en el 90 % de los casos, de manera similar a lo referido por otros autores^{(4, 5,18)}.

En el 53 % de esta serie de pacientes, el diagnóstico de la enfermedad metastásica fue metacrónica, similar a lo descripto por Schlumberger y col.⁽⁵⁾ y Farooki y col.⁽⁹⁾. Sin embargo, esta situación puede ser variable como fue demostrada por Bernier y col.⁽¹⁸⁾. El diagnóstico metacrónico de enfermedad metastásica ósea puede verse influido por varios factores, entre ellos, la disponibilidad de tecnología por imágenes apropiada para evaluar extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y la sospecha de estas localizaciones para realizar la búsqueda sistemática.

Las manifestaciones más frecuentes de las MO en CDT son: dolor, fracturas y compresión medular, asociados a lesiones del esqueleto axial. Coincidiendo con otras publicaciones⁽⁹⁾, el síntoma más frecuente en nuestra población fue dolor en el 70 % de los casos, que alertó sobre la localización del sitio metastásico. Este suele ser progresivo en intensidad, y habitualmente resistente a los analgésicos no opioides. En un 12 % de los casos las lesiones óseas fueron asintomáticas, evidenciadas en el rastreo corporal con radioyodo u otros métodos de diagnóstico por imágenes.

Los niveles de Tg correlacionan con el volumen de enfermedad. Debido a que en la mayoría de los casos de MO la carga tumoral es elevada, los niveles de Tg suelen ser mayores a los encontrados en pacientes con presencia de enfermedad en otros sitios. Robbins y col.⁽²¹⁾ refirieron que la mediana de Tg estimulada en pacientes con MO fue de 416 ng/ml. En nuestra serie, 87 % de los pacientes tuvieron niveles de Tg mayores a 100 ng/ml. Sin embargo, niveles menores no permiten descartar la presencia de MO, tal como se observó en el 13 % de nuestros pacientes.

La hipercalcemia es infrecuente en MO de CDT; Farooki y col.⁽⁹⁾ la describieron en 3 % de su casuística. En los 41 pacientes de nuestra serie a los cuales se midió la calcemia el resultado fue normal. Los marcadores de reabsorción estuvieron aumentados en el 29 % de los casos.

En cuanto a las opciones terapéuticas, la cirugía se recomienda en los casos de MO únicas en las que la intención de la remoción quirúrgica puede ser curativa. Es claro que esta situación es inusual en pacientes con enfermedad avanzada. La indicación de cirugía puede tener un criterio paliativo, en casos de resolución de fracturas patológicas o ante lesiones con riesgo de fractura o compromiso neurológico inminente, o dolor incoercible⁽²²⁾. En nuestra serie, 53 % de los pacientes recibieron tratamiento quirúrgico.

El tratamiento con radioyodo rara vez determina la curación en un paciente con MO. Esto ocurrió en un solo caso de la presente serie. De manera similar, Durante y col.⁽⁴⁾ refirieron que la remisión, en pacientes con MO tratados con radioyodo ocurre solamente en el 7 % de los casos, mientras que Sabra y col.⁽²³⁾ no encontraron remisión en una serie de metástasis estructurales tratadas con múltiples dosis de radioiodo.

La radioterapia externa se empleó en el 55 % para controlar los síntomas, de manera semejante a lo referido en otras series⁽²⁴⁾.

El tratamiento con inhibidores de la reabsorción ósea ha demostrado disminuir la morbilidad asociada a eventos esqueléticos en pacientes con MO de múltiples tumores sólidos. Las opciones de primera línea incluyen bifosfonatos endovenosos administrados mensualmente (pamidronato 90 mg o zoledronato 4 mg)^(17,25). El ácido zoledrónico demostró reducir la frecuencia de eventos esqueléticos respecto a pacientes que no recibieron tratamiento antiresortivo. En nuestra serie el pamidronato resultó el más comúnmente empleado (61 %) entre aquellos que recibieron inhibidores de resorción ósea. Es posible que ello se deba a su menor costo y rapidez en su disponibilidad en medios hospitalarios.

Recientemente, el denosumab administrado mensualmente (120 mg por vía subcutánea) en pacientes con MO de diversos tumores sólidos evidenció ser más efectivo que el ácido zoledrónico, pero no existen datos al respecto en MO de CDT⁽²⁶⁾.

En cuanto a las terapias sistémicas, la quimioterapia convencional no demostró beneficio, por lo que su empleo no se recomienda⁽¹²⁾. Los inhibidores de tirosina quinasa podrían representar una opción terapéutica en pacientes con enfermedad refractaria al yodo radioactivo, progresiva y/o sintomática. Sin embargo, existe evidencia sobre su menor eficacia en MO⁽²⁷⁾ que en otras localizaciones; asimismo, la toxicidad secundaria al uso de estos fármacos es significativa^(28,29).

Es importante destacar que la inhibición de TSH con levotiroxina, si bien conlleva riesgos cardiovasculares en esta población particularmente añosa, ha demostrado su utilidad y debe considerarse parte del arsenal terapéutico⁽³⁰⁾.

El seguimiento fue entre 1 a 228 meses (mediana 24 meses) y la sobrevida final fue del 41 % en el último control. Veintiocho pacientes (59 %) fallecieron. La causa de muerte se conoció en 27 de ellos y fue atribuible a MO o sus complicaciones en 8 (30 %) y de otras causas en 19 (70 %). Estos hallazgos coinciden con lo reportado con Kitamura y col.⁽³¹⁾, quienes refirieron que la principal causa de mortalidad en CDT es la insuficiencia respiratoria.

En conclusión nuestra población de 47 pacientes tuvo una edad avanzada, con una distribución similar por sexo, siendo en términos absolutos el carcinoma papilar la variante más frecuente. Las MO óseas fueron múltiples, a predominio axial y con morbilidad significativa. La población presentó una mortalidad elevada, relacionada principalmente con la diseminación de la enfermedad y no por las MO en sí mismas.

Si bien el endocrinólogo debería ser el médico a cargo de dirigir el tratamiento de estos pacientes, consideramos que el mismo debe ser multidisciplinario. Asimismo, el paciente debe participar de las decisiones de tratamiento siendo la responsabilidad del médico tratante ofrecerle la mejor opción para su situación.

Se debe considerar que, a pesar del mal pronóstico que implican las MO comparando con la generalidad del CDT, la sobrevida prolongada no es infrecuente en estos pacientes. Por lo tanto, es prioritario mantener la calidad de vida, teniendo como objetivo reducir la morbilidad secundaria a eventos esqueléticos. El tratamiento debe personalizarse, teniendo en cuenta extensión y localización de la enfermedad, complicaciones, comorbilidades, entorno socioeconómico y posibilidades de respuesta a tratamientos.

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