ARTÌCULO ORIGINAL

Pacientes con Influenza A subtipo H3N2 y soporte ventilatorio durante el brote estacional en una central de emergencias en Argentina

 

Autores: Ruiz Vanesa Romina, Padilla-Lòpez Marlene, Peralta Hugo Alberto, Martìnez Bernardo Julio, Grande-Ratti Marìa Florencia, Otero-Castro Victoria

Hospital Italiano de Buenos Aires. Argentina
Correspondencia: Vanesa Romina Ruiz. vanesa.ruiz@hospitalitaliano.org.ar

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Resumen

Objetivo: Describir las caracterìsticas de los pacientes con Influenza A subtipo H3N2 y requerimiento de soporte ventilatorio durante el brote del 2017, asì como la evoluciòn y los resultados clìnicos.
Materiales y mètodos: Cohorte retrospectiva. Se incluyeron todos los pacientes con diagnòstico confirmado de H3N2 durante el mes de junio 2017 con requerimientos de asistencia respiratoria mecànica invasivo, no invasivo, terapia de alto flujo por cànula nasal y/o presiòn continua en la vìa aèrea que consultaron a la central de emergencias.
Resultados: Se incluyeron 34 pacientes, 52.9% hombres, media de edad 81 (DE 10) años. Las principales comorbilidades de los pacientes al ingreso fueron: 73.5% hipertensiòn arterial, 44.1% enfermedad pulmonar obstructiva crònica y 76.5% insuficiencia cardìaca congestiva. La media del score de Charlson fue de 6 (DE 2), la mediana de APACHE II fue de 17 (IIC 14-20) y la de SOFA al dìa 1 de 5 (IIC 3-7). Al ingreso, 23 pacientes requirieron ventilaciòn no invasiva, 5 presiòn continua en la vìa aèrea, 4 asistencia respiratoria mecànica invasiva y 2 terapia de alto flujo. Se registrò un 47.8% (IC95% 26.8-69.4) de falla de la ventilaciòn no invasiva y finalmente el 38.2% fueron intubados y ventilados mecànicamente. La mortalidad hospitalaria fue de 52.9% (IC95% 35.1-70.2).
Conclusiones: se observò una alta mortalidad en una poblaciòn añosa y comòrbida durante el brote de H3N2. La mayorìa realizò una prueba de ventilaciòn no invasiva al ingreso, un alto porcentaje fallò. El cuadro inicial pudo ser interpretado como enfermedad pulmonar obstructiva crònica reagudizada y/o insuficiencia cardìaca congestiva.

Palabras clave: Servicios Mèdicos de Urgencia; Gripe Humana; Virus de la Influenza A; Respiraciòn Artificial; Ventilaciòn no Invasiva; Argentina.

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Introducciòn

El virus de la Influenza es un virus respiratorio de gran relevancia mundial, responsable de pandemias y epidemias con alta morbi-mortalidad¹. Durante època de epidemia se estima que se infecta alrededor de un 5-15% de la poblaciòn mundial, asociado a aproximadamente 3-5 millones de casos de enfermedad severa y entre 290-650.000 casos de muerte². Los pacientes con antecedentes de afecciones mèdicas crònicas (enfermedades pulmonares, cardiovasculares o inmunosupresiòn) tienen un aumento de hasta 30 veces el riesgo de hospitalizaciòn y muerte³. Actualmente existen tres tipos conocidos de virus de Influenza: A, B y C. El màs virulento es el tipo A, que presenta a su vez dos subtipos màs frecuentes que circulan entre los humanos, el H1N1 y el H3N2⁴.
Durante el perìodo estacional del 2017, se reportò a nivel mundial un fuerte predominio del subtipo H3N2, responsable de un aumento de la mortalidad estacional, especialmente en adultos mayores de 65 años^5-7. Sin embargo, existen escasos reportes de casos sobre el requerimiento de soporte ventilatorio relacionado a esta cepa^{5, 8, 9} Ademàs, la mayorìa de bibliografìa publicada en la Argentina sobre Influenza A y asistencia respiratoria mecànica se encuentra abocada a H1N1^10-13 y no existe hasta la fecha evidencia local sobre el impacto del brote estacional de H3N2.
Por lo tanto, nuestro objetivo fue describir las caracterìsticas de los pacientes con influenza A subtipo H3N2 con requerimiento de soporte ventilatorio, que consultaron a la Central de Emergencias de nuestro hospital durante el brote de Influenza estacional 2017, asì como la evoluciòn y los resultados clìnicos.

Materiales y mètodos

Diseño de estudio: Cohorte retrospectiva
àmbito de estudio: la central de emergencias del adulto (CEA) de un hospital universitario de alta complejidad (tercer nivel). Atiende cada año 2.950.000 consultas y cuenta con una capacidad de internaciòn de 750 camas, de las cuales 200 se destinan a cuidados crìticos. En la CEA durante el perìodo 1/06/2017 y 30/06/2017 hubo un total de 3602 consultas en las àreas A (shock room), B (internaciòn general) y C (consultorios), segùn nivel decreciente de complejidad, siendo un promedio de 120 por dìa.
Poblaciòn: muestra consecutiva de todos los pacientes que hayan sido atendidos en la CEA de nuestro hospital que hayan requerido algùn tipo de soporte ventilatorio (ventilaciòn invasiva o no invasiva) por falla respiratoria aguda (FRA) con Influenza A subtipo H3N2 confirmada entre el 1/06/2017 y 30/06/2017 inclusive.
Criterios de inclusiòn: se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años durante el perìodo de junio 2017 con diagnòstico confirmado de Influenza A subtipo H3N2 por tècnica de reacciòn en cadena de la polimerasa y requerimiento de soporte ventilatorio invasivo o no invasivo debido a FRA. Los datos fueron extraìdos de la historia clìnica electrònica (HCE) y del sistema electrònico de interconsulta recibidas al equipo de cuidados respiratorios de la CEA.
Criterios de exclusiòn: Pacientes con requerimiento de soporte ventilatorio de causa no respiratoria. Pacientes sin test de reacciòn en cadena de la polimerasa o con test negativo para diagnòstico de infecciòn viral. Error en la determinaciòn de laboratorio con respecto a los resultados virològicos.
Intervenciones realizadas: En la CEA definimos la FRA con requerimiento de soporte ventilatorio basados en signos clìnicos al ingreso: frecuencia respiratoria > 25 respiraciones/minuto (r/min), saturometrìa de pulso (SpO2) < 90% respirando a aire ambiente y aumento del trabajo respiratorio evidenciado por disnea, tirajes, uso de mùsculos accesorios de la respiraciòn o diaforesis a pesar de comenzar oxigenoterapia convencional > 6 litros por minuto (l/min)¹⁴. Segùn el tipo de FRA seleccionamos el tipo de soporte ventilatorio. En casos de FRA hipercàpnica utilizamos ventilaciòn no invasiva (VNI); en FRA hipoxèmica por edema pulmonar cardiogènico utilizamos presiòn contìnua en la vìa aèrea (PCVA) o VNI¹⁵ y en FRA hipoxèmica por neumonìa o para confort en casos de limitaciòn al esfuerzo terapèutico, la terapia de alto flujo con cànula nasal (TAFCN)^{16, 17}. Definimos èxito de la VNI si el paciente no presentò requerimientos de escalar en otro mètodo no invasivo o invasivo durante las primeras 24 horas de iniciada la terapia con VNI y falla de la VNI si lo requiere. Los paràmetros ventilatorios se ajustaron segùn cada paciente para lograr disminuir el trabajo respiratorio y prevenir asincronìas. Consideramos la asistencia respiratoria mecànica invasiva (ARMI) al ingreso si el paciente presenta alguna contraindicaciòn para el uso de mètodos no invasivos¹⁸ o dentro de la primer hora del uso de algùn mètodo no invasivo si el paciente evoluciona con: deterioro del estado de conciencia, hipotensiòn a pesar de una adecuada resucitaciòn, frecuencia respiratoria > 35 r/m o falta de descenso con respecto a la de ingreso, aumento o falta de disminuciòn del trabajo respiratorio evidenciado por el uso de mùsculos respiratorios y la mecànica ventilatoria, secreciones de difìcil manejo, disminuciòn del pH o falta de mejora en el estado àcido base, SpO2 < 9o% a pesar de FiO2 altas, PaO2/ FiO2 < 150¹⁹. En casos de limitaciòn al esfuerzo terapèutico no se realizaron medidas invasivas. El diagnòstico de insuficiencia cardìaca congestiva (ICC) fue interpretado segùn criterio clìnico por el mèdico a cargo del paciente y recabado segùn ese tèrmino en la HCE o bien por requerimiento de diurèticos durante la internaciòn. El diagnòstico de enfermedad pulmonar obstructiva crònica (EPOC) reagudizado fue realizado segùn criterio clìnico
del mèdico a cargo del paciente basado en signos y sìntomas al momento de la presentaciòn y recabado segùn ese tèrmino en la HCE. Se consideraron signos y sìntomas de EPOC reagudizado: disnea, tos, taquipnea y aumento de la cantidad o calidad de las secreciones. Los ventiladores para aplicar ARMI o VNI fueron los SERVO-i® SERVO-s® Maquet Critical Care AB, Sweden y las màscaras para VNI las oronasales PerformaTrak talles M y L ò Facial Total Performax talles S, L y XL Respironics®. Philips, USA. Para la TAFCN usamos el Sistema AirvoTM2 Fisher & Paykel Healthcare Limited y para PCVA el Whisper Flow® CPAP System Respironics Novametrix, LLC, USA.
La informaciòn se extrajo por revisiòn sistemàtica de HCE del hospital por investigadores del CEA entrenados para tal fin. El hospital cuenta con un sistema repositorio de datos ùnico que integra la informaciòn de todas las determinaciones de laboratorio, junto con la informaciòn clìnica y administrativa. Se registraron de cada paciente informaciòn demogràfica (sexo y edad), clìnica, asì como la evoluciòn del mismo y las comorbilidades principales. La determinaciòn del score de APACHE II se basò en los valores de laboratorio y hallazgos clìnicos dentro de las primeras 24 horas del ingreso del paciente a la CEA. El ìndice de comorbilidad de Charlson se utilizò como puntaje sumativo de los estados de enfermedades preexistentes. El hisopado nasofarìngeo fue testeado para Influenza usando el Mètodo de Amplificaciòn molecular multiplex por reacciòn en cadena de la polimerasa con anàlisis de productos de amplificaciòn a travès de electroforesis capilar en GENOMELAB GeXP (Beckman Coulter). La coinfecciòn respiratoria fue definida como el aislamiento bacteriològico positivo en aspirado traqueal o esputo del paciente dentro de los tres dìas de haber tomado el panel respiratorio viral²⁰. Todos los pacientes recibieron al ingreso tratamiento antiviral con oseltamivir y tratamiento antibiòtico empìrico para pacientes en unidades crìticas, segùn las recomendaciones de las guìas de Sociedad Argentina de Infectologìa (SADI)²¹. Se considerò disfunciòn cardìaca diastòlica cuando los pacientes tenìan evidencia ecocardiogràfica de insuficiencia cardìaca con fracciòn de eyecciòn conservada y un propèptido natriurètico cerebral N-terminal (NT-proBNP por sus siglas en inglès) mayor a 400 pg/mL²². Un valor de procalcitonina se considerò como positivo cuando supera los 0.25 ng/mL.
El presente estudio fue aprobado por el Comitè de ètica institucional local y se realizò respetando las consideraciones relativas al cuidado de los participantes en investigaciòn clìnica incluidas en la Declaraciòn de Helsinki y con acuerdo a la Guìa para Investigaciones en Salud Humana (Resoluciòn 1480/11) del Ministerio de Salud de la Naciòn. El estudio no presenta ningùn tipo de riesgo para el paciente, y toda informaciòn obtenida de la HCE fue usada por los investigadores con la màs estricta confidencialidad.

Anàlisis Estadìstico: Para la descripciòn de las variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y relativas, reportadas como proporciones, con sus respectivos intervalos de confianza de 95%. Para la descripciòn de las variables cuantitativas se utilizaron media y desvìo estàndar (DE) o mediana e intervalo intercuartil (IIC), segùn corresponda a su distribuciòn, testeada con la prueba de Shapiro Wilk modificada. El programa estadìstico utilizado fue software STATA versiòn 14.

Resultados

Un total de 34 pacientes fueron incluidos en el estudio. El diagrama de flujo de los pacientes con diagnòstico confirmado de Influenza A subtipo H3N2 durante el brote estacional del año 2017 puede observarse en la Figura 1. La mayorìa fue del sexo masculino (52.94%), con una media de 81 (DE 10) años de edad. La media de Score de Charlson fue de 6 (DE 2). Como antecedentes, 15 de los pacientes tenìan EPOC (44.1%), 25 (73.5%) eran hipertensos y sòlo 7 (20.1%) habìan recibido la vacuna antigripal en 2017.

Figura 1. Flujograma
Abreviaturas: CEA: Central de Emergencias del Adulto; CR: Cuidados Respiratorios; VSR: Virus Sincitial Respiratorio.
Influenza A subtipo H3N2 y soporte ventilatorio en Argentina

Al ingreso 20 pacientes (58.8%) presentaron un quickSOFA >1. La mediana del APACHE II a las 24 horas fue de 17 (IIC 14-20), SOFA al dìa I fue de 5 (IIC 3-7) y al dìa III de 3 (IIC 2-7). Veintiùn pacientes (61.8%) tuvieron una procalcitonina > 0.25 ng/mL y 15 pacientes presentaron àcido làctico > 2.5 mmol/L (44.1%). Como hallazgos positivos 28 (90.32%) presentaron un ecocardiograma transtoràcico (ETT) con disfunciòn cardìaca diastòlica, el Pro-BNP fue positivo en 31 pacientes (91.2%) y 26 (76,5%) presentaron clìnica de ICC o requirieron diurèticos. Se detectò consolidaciòn en radiografìa o tomografìa de tòrax en 22 pacientes (64.7%). El 91.2% de los pacientes requirieron broncodilatadores inhalados de acciòn corta y 29.4% (10/34) requirieron soporte vasopresor. El resto de las caracterìsticas demogràficas, variables clìnicas, resultado de valores de laboratorio y estudios complementarios son presentadas en la Tabla 1.

Tabla 1. Caracterìsticas demogràficas, clìnicas y valores de laboratorio de los pacientes con Influenza A subtipo H3N2 en la CEA

La mayorìa de los pacientes (23) utilizaron VNI al ingreso. Luego en orden de frecuencia PCVA (5), ARMI (4) y TAFCN (2). La media de los niveles de PCVA requeridos fue 8.75 cmH20 (DE 1.44) con una media de FiO2 de 0.3 (DE 0.00) logrando una media de SpO2/FiO2 de 322 (DE 11). Asimismo los requerimientos de TAFCN fueron de una mediana de 50 L/min (IIC 40-60) y una media FiO2 de 0.38 (DE 0.08) logrando una media de SpO2/FiO2 de 266 (DE 50). La evoluciòn del requerimiento ventilatorio està ilustrada en la Figura 2.

Figura 2. Evoluciòn del requerimiento de soporte ventilatorio
Abreviaturas: ARMI: Asistencia Respiratoria Mecànica Invasiva; VNI: Ventilaciòn no invasiva; PCVA: Presiòn continua en la vìa aèrea; TAFNC: Terapia de Alto flujo con Cànula Nasal.

Sin embargo el 41.2% (14) de los pacientes requiriò escalar en el tipo de soporte ventilatorio, registràndose una tasa de falla de la VNI del 47.8% (IC95% 26.8-69.4). En la Tabla 2 se encuentra la programaciòn ventilatoria de los pacientes con VNI, discriminada entre los que fallaron la misma y los que tuvieron èxito.

Tabla 2. Caracterìsticas de la programaciòn ventilatoria de los pacientes con Influenza A subtipo H3N2 con requerimiento de ventilaciòn no invasiva en la CEA

Finalmente 13 pacientes recibieron ARMI (38.2%) con una mediana de duraciòn de 4 dìas (IIC 2-7). En la Tabla 3 se encuentra el detalle de la programaciòn ventilatoria recibida al dìa inicio, al dìa 3 y al dìa de la muerte.

Tabla 3. Caracterìsticas de la programaciòn ventilatoria de los pacientes con Influenza A subtipo H3N2 con requerimiento de asistencia respiratoria mecànica invasiva en la CEA al dìa 1, dìa 3 y al dìa de la muerte

La mediana de estadìa en la CEA fue de 2 dìas (IIC 1-3) y la media de estadìa hospitalaria de 9.6 dìas (DE 6.2). Requirieron pase a unidad de cuidados intensivos 7 pacientes (20.6% IC95% 8.7-37.9). La mortalidad intrahospitalaria global fue 18/34 (52,9% IC95% 35.1-70.2), sin embargo 14/34 (41,2%) pacientes tenìan algùn grado de limitaciòn al esfuerzo terapèutico.

Discusiòn

En nuestro estudio hubo un predominio de pacientes ancianos. Estudios previos tambièn observaron una prevalencia de H3N2 en los mayores de 65 años^{23, 24}. La vacuna es menos efectiva en este grupo etario, motivo por el cual es el màs afectado por las complicaciones relacionadas con la influenza estacional^{3, 5}. Asimismo nuestra media para el score de Charlson supera los 5 puntos, reflejando una probabilidad de muerte al año mayor al 85%²⁵.
Casi la totalidad de los pacientes en nuestro estudio tuvo al ingreso requerimiento de broncodilatadores. La resistencia en la vìa aèrea documentada en los pacientes en ARMI fue mayor a 4 veces al normal. El virus de la Influenza infecta el epitelio respiratorio desde las fosas nasales hasta los bronquiolos. El componente obstructivo debido a la infecciòn de la vìa aèrea pudo tener un valor importante en la gènesis de la FRA. Tambièn observamos un gran nùmero de pacientes con antecedentes de EPOC, en los cuales està descripta una mayor severidad de la infecciòn con Influenza²⁴.
Algunos autores describen que el subtipo H1N1 infecta a los neumocitos y los macròfagos intraalveolares, causando mayor afectaciòn alveolar y por ende mayor desarrollo de Sìndrome de Distrès Respiratorio Agudo (SDRA) y cuadros màs severos incluso shock y falla multiorgànica^{10, 24}. Debido a las diferencias entre los subtipos H1N1 y el H3N2 en cuanto a fisiopatologìa, presentaciòn clìnica, grupo etario y severidad no consideramos apropiado realizar comparaciones entre los tipos de requerimiento de soporte ventilatorio utilizados en nuestro estudio y aquellos con H1N1^{10, 23, 26, 27}. Aunque la mayorìa de nuestros pacientes estaban crìticamente enfermos demostrado por el alto valor de severidad de la enfermedad evidenciado por la mediana de APACHE II de 17, sòlo el 29.4% requiriò soporte vasopresor. Ademàs nuestra poblaciòn no cumple con todos los criterios de Berlìn²⁸. Casi la totalidad tenìan disfunciòn cardìaca diastòlica evidenciada por ETT. Aunque no contamos con los valores de PaO2/FiO2 al ingreso, utilizamos la correspondencia descrita por Rice et al. para los valores de SpO2/FiO2²⁹. El 61.9% de aquellos ventilados de forma no invasiva tenìan valores de SpO2/FiO2 ≤ 315 y sòlo el 28.6% valores ≤ 235 por lo que no lo consideramos una falla respiratoria hipòxica severa.
Segùn la evidencia actual acerca del uso de la VNI, no es posible realizar una recomendaciòn a favor o en contra de su uso en casos de enfermedad viral. Teniendo en cuenta los estudios observacionales existentes, la mayorìa consideran razonable realizar una prueba con VNI en pacientes seleccionados en centros con experiencia¹⁵. La mayor parte de nuestros pacientes realizò un ciclo de VNI al inicio. Interpretamos que estuvo vinculado con el diagnòstico inicial del cuadro clìnico como EPOC reagudizado y/o ICC, debido a que los resultados del panel viral por reacciòn en cadena de la polimerasa demoraron 5 dìas. Observamos un alto porcentaje de falla de VNI. Creemos que el componente resistivo debido a la inflamaciòn de la vìa aèrea por la infecciòn de H3N2 fue el responsable. Ademàs la VNI aplicada a nuestros pacientes pudo haber incrementado la injuria producida por la ventilaciòn mecànica por incrementar los volùmenes tidales que excedìan los 9 mililitros/kilogramo (mL/kg) de peso corporal ideal¹⁶. Quizàs la TAFCN hubiese sido ùltil para reducir el trabajo resistivo sin generar un volumen tidal (Vt) injuriante, con mayor confort para los pacientes³⁰.
Los dos casos reportados de bronconeumonìa por Influenza A H3N2 por Doi et al. eran pacientes que cumplìan los criterios de SDRA, requirieron ARMI por menos de 6 dìas y no presentaron coinfecciòn bacteriana, viral o fùngica⁹. Los casos publicados por Collins et al. y Shenoy et al. describen una infecciòn por H3N2 con requerimiento de ARMI en otro grupo etario, con SDRA, shock y coinfecciòn^5,8. A diferencia de la bibliografìa publicada (57.6%), tuvimos una baja frecuencia de sobreinfecciòn constatada (14.7%)²⁰. Todos nuestros pacientes recibieron tratamiento antibiòtico por presentar criterios de sepsis: qSOFA > 1, procalcitonina positiva y presencia de consolidaciones en radiografìa o tomografìa de tòrax.
Las tasas de mortalidad por neumonìa debido a influenza estacional son elevadas, entre un 30 a 50%, dependiendo de si existe o no requerimiento de soporte ventilatorio y la evoluciòn al SDRA¹⁰. En nuestro estudio la mortalidad fue mayor al 50%. Sin embargo hay que considerar que se tratò de una poblaciòn anciana, comòrbida y un alto porcentaje de pacientes tenìa algùn grado de limitaciòn al esfuerzo terapèutico.
Como profesionales de salud del àrea de emergencias, solemos ser los primeros en tratar a los pacientes con Influenza. Por lo tanto es fundamental que podamos recurrir a la evidencia màs reciente y relevante cuando tomamos decisiones sobre el tratamiento de esta enfermedad⁴. Debido a la escasez de informaciòn sobre el tipo de soporte ventilatorio en pacientes con H3N2 nos parece que nuestro estudio presenta varias fortalezas. Primero, aborda el manejo de pacientes con FRA debido a Influenza H3N2 en el servicio de emergencias, un àrea de conocimiento donde todavìa hay un lugar para mejorar. Segundo se trata de una cohorte homogènea de paciente en cuanto a grupo etario, comorbilidades, subtipo de virus de la Influenza y requerimiento de soporte ventilatorio. Por ùltimo brindamos datos sobre la programaciòn ventilatoria utilizada en cada caso.
Las limitaciones del estudio incluyen el anàlisis retrospectivo de los datos clìnicos de un pequeño nùmero de sujetos atendidos en un sòlo centro de salud y durante un breve perìodo de tiempo, lo que limita la generalizaciòn de nuestros hallazgos. Otra limitaciòn fue la falta de datos sobre valores de FiO2 o gases en sangre arterial antes del inicio del tratamiento. Finalmente los ml/kg de Vt con VNI fueron excesivos y pudo haber implicado injuria asociada a la ventilaciòn mecànica. Sin embargo, estamos trabajando en el diseño de un trabajo prospectivo para evaluar la efectividad de la TAFCN en los pacientes con neumonìa viral.
En conclusiòn, este brote estacional de H3N2 mostrò una alta mortalidad en una poblaciòn predominantemente añosa y comòrbida. La mayorìa de los pacientes realizaron una prueba de VNI al inicio, la cual presentò una alta tasa de falla. Esto pudo ser debido a la interpretaciòn inicial del cuadro como EPOC reagudizado y/o ICC.

Agradecimientos: Al Dr. Naldo Genoud, Dra. Estela Salazar Schicchi y Dr. Diego Giunta por su asesoramiento. A la Dra. Myriam Peralta, Dr. Alberto Torrico y Lic. Ilona Bykhovsky por su colaboraciòn para la presentaciòn del trabajo en el International Conference on Emergency Medicine.

Conflictos de interès: Los autores de este estudio no tienen conflictos de interès para declarar.

Financiamiento: Este estudio no fue financiado por ninguna entidad del Hospital o extrahospitalario.

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