Introducción

La arteritis de Takayasu (TAK) es una vasculitis inflamatoria crónica de origen desconocido que afecta a vasos de gran calibre, predominantemente la aorta y sus ramas¹. Varios estudios han resaltado la coexistencia de la TAK con diversas enfermedades inflamatorias crónicas². La prevalencia de manifestaciones extravasculares en la TAK se reportó entre el 19 y 39%^3-6. Las asociaciones más frecuentemente comunicadas son: la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la espondiloartritis (EspA), la enfermedad de Behçet y la psoriasis⁶.

En 1966, Paloheimo et al fueron los primeros en comunicar la asociación entre la TAK y la EspA en una serie de 26 pacientes⁷. A partir de entonces, varias publicaciones han enfatizado la asociación entre ambas enfermedades.

Adicionalmente, Gûsel Esen et al observaron que 14/69 pacientes con TAK (20,3%) presentaban rasgos de EspA como dolor lumbar inflamatorio (DLI), entesitis, uveítis, EII y artritis periférica⁵.

Estudios de asociación del genoma completo (Genome-wide association study, GWAS) han aportado valiosa información sobre la susceptibilidad genética para TAK. Renauer et al identificaron tres loci de riesgo para la TAK. Dos de estos loci, IL6 y RPS9/ LILRB3, señalan importantes vías inmunorreguladoras que podrían explicar aún más la inmunopatología de esta vasculitis. El tercer locus se encuentra en una región del cromosoma 21q22. Este mismo locus de susceptibilidad genética confiere riesgo de colitis ulcerosa y espondilitis anquilosante⁸. Un estudio GWAS más reciente, realizado entre cinco poblaciones diversas con TAK, demostró nuevas asociaciones con regiones del antígeno leucocitario humano (human leukocyte antigens, HLA) y cuatro loci de susceptibilidad no HLA. Este estudio también fortaleció la asociación de IL12B, PTK2B y chr21q22 con TAK. Además, IL12B también se sabe que se asocia con la EII y la psoriasis⁹. Otros estudios demostraron que IL12 es un mediador importante en TAK y EspA, y que el polimorfismo del gen IL12 puede estar presente tanto en pacientes con TAK como con EspA¹⁰. Estos hallazgos, junto con otros estudios descriptivos, pueden explicar la asociación entre la TAK y otras enfermedades autoinmunes.

Los objetivos de esta publicación consisten en presentar una serie de casos de pacientes con diagnóstico concomitante de EspA, o con rasgos de EspA y TAK en Argentina, y revisar la literatura respecto de esta asociación.

Materiales y métodos

Se analizó la información sobre los pacientes con diagnóstico concomitante de EspA, o con rasgos de EspA y TAK, de distintos centros de salud de la República Argentina, que surgió del interés personal de los médicos intervinientes por esta asociación. Se recopilaron características demográficas (sexo, edad), clínicas (edad al diagnóstico de EspA y de TAK, subtipo de EspA, signos y síntomas de sospecha de TAK, compromiso arterial y desenlace), analíticas (presencia de HLA-B27, reactantes de fase aguda (RFA)), métodos diagnósticos de TAK y tratamientos de ambas entidades. El diagnóstico EspA y los rasgos de EspA se definieron según los criterios del Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) 2009 para EspA axial (ax)¹¹, los criterios New York modificados (NYm) para EA¹², los criterios del Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) para APs¹³ y los criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para TAK¹⁴.

Para la revisión de la literatura, los criterios de selección de la búsqueda fueron todas aquellas publicaciones que informaran la coexistencia de TAK y EspA. Las palabras clave utilizadas fueron: Takayasu’s arteritis, spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, inflammatory diseases, sacroiliitis. La búsqueda bibliográfica se realizó en la base de datos PubMed. Los criterios de elegibilidad incluyeron todos los artículos en idioma inglés sin límites de tiempo y en pacientes adultos ≥18 años. Luego de la lectura de los artículos seleccionados, algunos se incluyeron en forma manual.

Resultados

Reporte de casos

Se incluyeron 7 pacientes, de los cuales 4 presentaban EspA (EspAax juvenil, APs, EA y EspAax pura) y 3 de ellos tenían rasgos de EspA (enfermedad Crohn, psoriasis y oligoartritis asimétrica de grandes articulaciones). En 5 mujeres y 2 varones, la edad media al diagnóstico de EspA (o sus rasgos) y de la TAK fue de 28 (RIC 20) y de 32 (RIC 15) años, respectivamente.

En cinco de los casos el diagnóstico de EspA, o sus rasgos, se presentó entre 2-15 años (mediana 4 años) antes del diagnóstico de la TAK, en otro caso fue posterior y en un caso el diagnóstico de ambas enfermedades fue simultáneo. Los signos/síntomas más frecuentes que guiaron al diagnóstico de la TAK fueron: disminución de los pulsos (3/7), soplos vasculares (3/7) y fiebre 2/7. Los reactantes de fase aguda (RFA) estuvieron elevados en un 71% de los pacientes. Todos tenían compromiso de grandes vasos documentado por imágenes (con afectación de la aorta y/o sus colaterales). El tratamiento de la EspA incluyó terapia biológica en un paciente, metotrexato (MTX) en 2 pacientes y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en el resto. El tratamiento de la TAK consistió en glucocorticoides (GC) en altas dosis, inmunosupresores (MTX, azatioprina (AZA)) en 5/7 pacientes y en 3 pacientes se indicó un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNFi). Una paciente no recibió al basal tratamiento para la TAK por ausencia de actividad clínica, de laboratorio (RFA normales) y de imágenes (PET-TC sin actividad inflamatoria), aunque un año después presentó signos de actividad de la enfermedad, razón por la cual fue tratada con prednisona a bajas dosis y AZA 100 mg/día por deseo de embarazo.

En cuanto a la evolución de estos 7 pacientes, 6 tuvieron buena respuesta al tratamiento inicial. Un paciente fue refractario inicialmente a GC y AZA, luego presentó buena respuesta transitoria a MTX, posteriormente por recaída fue tratado con adalimumab (ADA) y colocación de stent en subclavia derecha. Un paciente falleció por neumonía asociada a COVID-19, el resto continúa en tratamiento y está en remisión. Las características de estos pacientes se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Características de los pacientes con espondiloartritis (EspA) o con rasgos de EspA y arteritis de Takayasu concomitante. 

EspA: espondiloartritis; DLI: dolor lumbar inflamatorio; AF: antecedentes familiares; SI: sacroileítis; RM: resonancia magnética; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EA: espondilitis anquilosante; ax: axial; nr: no radiográfica; EC: enfermedad de Crohn; HLA: human leukocyte antigens, antígeno leucocitario humano; ND: no disponible; TAK: arteritis de Takayasu; ETN: etanercept; ADA: adalimumab; SEC: secukinumab; MTX: metotrexato; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; GC: glucocorticoides; RFA: reactantes de fase aguda; MMII: miembros inferiores; MS/MMSS: miembro superior/miembros superiores; HTA: hipertensión arterial; TA: tensión arterial; PET: tomografía por emisión de positrones; TC: tomografía computada; GOL: golimumab; AAS: ácido acetil salicílico; AZA: azatioprina; ND: no disponible.

Revisión de la literatura

Se identificaron 28 estudios y se excluyeron ocho (cinco en idioma francés y tres que no correspondían al criterio de búsqueda). En total, se analizaron 20 publicaciones: reportes de caso (n=12), series de casos (n=4) y estudios descriptivos (n=4).

Los casos reportados de la asociación de EspA y TAK fueron un total de 39 pacientes, 24 mujeres y 15 varones. Los artículos provenían de 11 países diferentes de Europa, Asia, Medio Oriente y América Latina. El diagnóstico de EspA fue previo al diagnóstico de TAK en 35/39 pacientes, simultáneo en dos casos y posterior en 2 pacientes. Los subtipos de EspA fueron: EA pura (n=32), EspA juvenil (n=1), APs (n=3), EspA indiferenciada (n=2) y sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis (SAPHO; n=1). Los hallazgos más frecuentemente reportados fueron: alteración de pulsos, diferencias de la tensión arterial entre los miembros, fiebre y RFA elevados.

Los tratamientos fueron variados. Luego del diagnóstico de TAK, casi todos los pacientes recibieron GC. En algunos casos se utilizó tratamiento inmunosupresor como AZA o ciclofosfamida (CF). Cuatro pacientes fueron tratados con MTX. Siete pacientes habían recibido TNFi previamente al diagnóstico de TAK. Las características principales de los casos reportados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Resumen de los reportes de casos y series de casos de la literatura. 

ND: no disponible; EspA: espondiloartritis; TAK: arteritis de Takayasu; EC: enfermedad de Crohn; CU: colitis ulcerosa; EA: espondilitis anquilosante; SI: sacroileítis; APs: artritis psoriásica; SAPHO: sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis; HLA: human leukocyte antigens, antígeno leucocitario humano; TNFi: inhibidor del tumor necrosis factor; GOL: golimumab; ADA: adalimumab; ETN: etanercept; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computada; PET: tomografía por emisión de positrones; GC: glucocorticoides; AZA: azatioprina; MTX: metotrexato; AAS: ácido acetil salicílico; CTX: ciclofosfamida; SSZ: sulfasalazina; IFX: infliximab.

Cuatro estudios descriptivos estudiaron la asociación de la TAK con otras enfermedades inflamatorias sistémicas. Gudbrandsson et al analizaron las características epidemiológicas, clínicas y angiográficas de 78 pacientes con TAK en Noruega, y observaron que 6 (7%) tenían EII y otros 6 EspA previamente al desarrollo de la TAK³.

Kwon et al revisaron las manifestaciones extravasculares de 268 pacientes con diagnóstico de TAK provenientes de dos cohortes de hospitales de Corea del Sur. En este trabajo, 51/268 (19%) pacientes tenían al menos una manifestación extravascular presente y fue la artritis la más frecuente en 32/268 (11,9%) pacientes. De estos, 19 (7,1%) tenían compromiso axial y 13/19 reunían criterios NYm para EA, 17/19 eran mujeres y 1 HLA-B27+⁴.

En Turquía, Güzel Esen et al estudiaron prospectivamente 69 pacientes con TAK para determinar la frecuencia de rasgos de EspA. Las evaluaciones consistieron en una detallada historia y examen físico, análisis de HLA-B27 y estudios de imágenes (radiografías y resonancia magnética (RM)). Los resultados mostraron una frecuencia elevada de lumbalgia inflamatoria en 17/69 pacientes (24,6%) y de rasgos de EspA en 14/69 (20,3%), 2 pacientes eran HLA-B27+ y 4 (5,8%) tenían sacroileítis (SI) radiográfica⁵.

Finalmente, Esatoglu et al examinaron la frecuencia de enfermedades inflamatorias/autoinmunes en una cohorte de 198 pacientes con TAK, y observaron que 15 pacientes (15,8%) tenían EA sin una relación temporal clara, la mayoría fue del sexo femenino (13/15) y con baja frecuencia de HLA-B27+⁶. En la Tabla 3 se resumen los estudios originales.

Tabla 3: Resumen de los estudios originales que analizaron pacientes con arteritis de Takayasu y enfermedades/manifestaciones extravasculares asociadas. 

AT: arteritis de Takayasu; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EC: enfermedad de Crohn; CU: colitis ulcerosa; EspA: espondiloartritis; TBC: tuberculosis; SI: sacroileítis; DLI: dolor lumbar inflamatorio; AF: antecedentes familiares; RM: resonancia magnética; EA: espondilitis anquilosante; EB: enfermedad de Behçet; LES: lupus eritematoso sistémico; SSj: síndrome de Sjögren juvenil; SSc: esclerodermia sistémica; APs: artritis psoriásica; HLA: human leukocyte antigens, antígeno leucocitario humano; ND: no disponible.

Discusión

En nuestra serie de casos, presentamos 4 pacientes con EspA (3 EspAax y 1 APs) y 3 con rasgos de EspA (1 psoriasis, 1 EII, 1 oligoartritis asimétrica de grandes articulaciones) que tenían concomitantemente TAK.

La revisión de la literatura detectó publicaciones en un amplio intervalo de tiempo, desde 1966 hasta 2021, motivo por el cual se encontró una considerable variabilidad entre las mismas. Si bien el subtipo más frecuente de EspA fue la EA, no se reportaron casos de EspAax no radiográfica (nr), aunque consideramos que este dato debe tomarse con cautela ya que esta entidad surge a partir de 2009 con el desarrollo de los criterios ASAS. Cabe destacar que uno de los 3 pacientes con EspAx de nuestra serie, tenía EspAx-nr.

Interesantemente, en el 90% de los casos analizados el diagnóstico de TAK ocurrió después del diagnóstico de EspA, siendo concordante con nuestros casos, ya que en 5/7 el diagnóstico de TAK fue posterior con una mediana de 4 años.

Tanto en los casos reportados en la literatura como en nuestra serie, hay una mayor proporción de mujeres correspondiendo al 61,5% y 71,4%, respectivamente. Sin embargo, esto podría deberse a que la TAK es una vasculitis que predomina en el sexo femenino con una relación con el sexo masculino que varía entre 9.4:1 en Japón a 1.6:1 en India¹⁵.

A pesar de que no en todos los casos se ha estudiado, también se encontró una menor frecuencia de positividad del HLA-B27 en los pacientes que presentaban EspA y TAK. Esta situación nos permite pensar que pueden existir otros genes vinculados con el desarrollo concomitante de estas dos enfermedades. En un estudio genético reciente, en 6.670 individuos con TAK provenientes de cinco poblaciones diferentes, los análisis de cluster mostraron que la TAK se asocia con la EII y la EA. Los polimorfismos rs6556412 y rs4379175, de la interleuquina (IL) 12B, se han asociado con la EII y la psoriasis, respectivamente. Curiosamente, aunque la dirección del efecto genético en este locus es similar en la TAK y en la EII, parece que el alelo de riesgo en rs4379175-IL12B en la TAK protege contra la psoriasis. Finalmente, también se ha informado que la región genética del cromosoma 21q22 está asociada con la EA y la EII, y con un efecto genético en la misma dirección en la TAK⁹.

Los pacientes con EA, y con menos frecuencia con otras EspA, pueden desarrollar ciertas manifestaciones cardiovasculares, entre ellas, la aortitis que afecta la raíz aórtica y la aorta ascendente, y conduce a insuficiencia valvular. Esto podría explicarse por mecanismos patogénicos comunes, tanto en sitos de entesis como en la raíz aórtica¹⁶. Riviere et al proponen la hipótesis de que el desarrollo de la aortitis en el contexto de EspA podría tratarse de una TAK¹⁷, mientras que otros autores, como Mielnik et al, postulan que el compromiso arterial de los pacientes con EspA podría clasificarse erróneamente como TAK¹⁰.

En cuanto al tratamiento, los TNFi son efectivos para la EspA y también, aunque la evidencia es menor, para la TAK. Sin embargo, algunos autores reportaron casos de TAK en pacientes con EspAx que estaban recibiendo TNFi, proponiendo un probable efecto paradojal^18,19. Si bien el desarrollo de fenómenos autoinmunes en pacientes que reciben tratamiento con TNFi es bien conocido, la vasculitis en general se limita al compromiso cutáneo²⁰. Además, tanto en nuestra serie de casos como en la revisión de la literatura, el tratamiento previo con TNFi en pacientes con diagnóstico de TAK fue bajo, 14,2% y 15,4%, respectivamente.

Conclusiones

La EspA y TAK pueden coexistir; si bien esta asociación es poco frecuente, pareciera tener sustento genético. Por este motivo, aconsejamos considerar su diagnóstico en pacientes con EspAax con síntomas constitucionales y RFA elevados en forma persistente.