2.4.1. Primeros estudios

En 1861, Friedrich L. Goltz documentó la relación entre la hipertrofia ventricular y el abuso persistente de alcohol. Luego, en 1873, Walter H. Walshe, autor del texto médico “El Diagnóstico Físico de las Enfermedades Pulmonares” implementó el término “cirrosis cardíaca” para describir los fenómenos de fibrosis observados simultáneamente tanto en el corazón como en el hígado de pacientes con antecedentes de abuso alco hólico. ^13,14 En 1884, en Munich, Otto von Bollinger describió casos de “corazón de cerveza” (“Bierherz”) y vinculó esta observación a antecedentes de abuso de la cerveza, que alcanzaba hasta 432 litros de cerveza por año. En estudios histopatológicos, el “corazón de cerveza” se caracteriza por hipotrofia, fibrosis y esteatosis. ^15,16 A fines del siglo XIX Graham Steell probó la relación entre la insuficiencia cardíaca y altas dosis de consumo crónico de alcohol. ¹⁷ En 1969, se observó en Quebec una serie de pacientes con miocardiopatía relacionada con el consumo de cerveza. Todos los casos mencionados se notificaron en un período de siete meses. Curiosamente, todos los pacientes consumieron cerveza derivada del mismo origen, y el análisis de los ingredientes comprobó exceso de concentración de cobalto (en esa época, el cobalto se aplicaba como esta bilizador de la espuma en la cerveza). ¹⁸ Los autores postularon al alcohol y al cobalto como la etiología de la miocardiopatía en estos casos.

2.4.2 Dosis de alcohol cardiotóxica

Una de las primeras comunicaciones que mencionan la relación entre la dosis de alcohol y su impacto cardiotóxico fue publicada por Tadashi Koide y colaboradores en 1974. Los autores investigaron la asociación entre la dilatación ventricular izquierda en radiografías de tórax y la dosis de alcohol consumido. El estudio demostró que una dosis de etanol puro ≥125 mL por día se relacionaba con un incremento del índice cardiotorácico (ICT) >0,5. Se observaron valores de ICT más elevados en el 33% de los pacientes que bebían ≥125 mL por día y en el 4% de los pacientes que bebían entre 75 a 125 mL, así como en 2,9% de los pacientes que bebían <75 mL. Los autores no mencionaron la duración del consumo en este grupo de pacientes. ¹⁹ Otros autores sugieren que las curvas en forma de J o U pueden describir la relación entre la dosis de alcohol y el efecto deletéreo sobre el corazón. ²⁰ Por ejemplo, Ronksley y colaboradores, en un metaanálisis que incluyó 84 estudios, reveló que beber 15-30 gramos de alcohol puro por día tiene como resultado una disminución de la tasa de mortalidad cardiovascular [hazard ratio (HR) 0,66, IC95% 0,59-0,75] y también el grupo que bebía 2,5- 14,9 gramos por día (HR 0,80, IC95% 0,74-0,87). La disminución de la mortalidad por todas las causas se observó en el grupo de bebedores en comparación con los totalmente abstemios (HR 0,87, IC95% 0,83-0,92). En este estudio, el impacto negativo del alcohol (rama ascendente de la curva J) se observó en el grupo que bebía 30-60 gramos de alcohol por día (HR 1,15, IC95% 0,98-1,35). ²¹

En los estudios que consideran el consumo crónico de alcohol y su relación con la toxicidad cardíaca, la dosis de alcohol se expresa generalmente como la cantidad de alcohol y la duración del alcoholismo. En la literatura, los autores postulan como tóxica una dosis de 80 gramos de etanol puro bebida todos los días durante 5 años. ^22-25 Otros autores proponen puntos de corte de 40 gramos por día, o en promedio 14 gramos por día durante un mínimo de 10 años. ^20,26

2.4.3. Hipertensión inducida por el alcohol

La relación entre el consumo de alcohol y la elevación de la presión arterial puede ser temporaria y terminar cuando se cesa de beber alcohol. ²⁷ El efecto hipertensivo del alcohol parece ser independiente del índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo, la actividad física y antecedentes de hipertensión arterial coexistente. ²⁰ Este efecto es provocado por diversos mecanismos: aumento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, aumento de la secreción de cortisol, cambios en la sensibilidad de la insulina, disfunción endotelial y reducción en la producción de óxido nítrico. ²⁸ La modulación de la actividad del sistema nervioso central luego de la exposición al alcohol es un motivo importante de la elevación de la presión arterial. Los tractos nerviosos vulnerables al alcohol son el bulbo raquídeo rostro-lateral ventral y el núcleo intermedio-lateral, así como el reflejo baroreceptor, que pasa a través del núcleo solitario y causa la reacción hipertensiva. ²⁰ Según las guías de Sociedad Europea de Cardiología para el manejo de la hipertensión, no se recomienda una dosis de alcohol por encima de 14 unidades de alcohol (UA) por semana (una UA contiene 10 gramos de etanol) en hombres y 8 UA por semanas en mujeres. ²⁹ El aumento de la dosis consumida tiene correlación con el riesgo de desarrollo de hipertensión arterial. ²⁸ Dicha relación es independiente del sexo, pero en mujeres se puede observar a partir de una dosis de 2 UA por semana. ³⁰ En un metaanálisis realizado por Roerecke y colaboradores, se observó una reducción media de 5 mmHg en la presión sistólica y de 4 mmHg en la presión diastólica en pacientes que reducían la dosis de 6 UA por día a 0 UA. ³¹

2.4.4. Miocardiopatía dilatada

La prevalencia de miocardiopatía dilatada en el estudio realizado por Fernández Solá y colaboradores fue más alta entre los pacientes que consumían alcohol en comparación con la población general, y alcanzó 0,43% en hombres (cantidad media de alcohol puro consumido durante toda la vida: 30 ± 7 kg/kg de masa corporal durante un promedio de 29 ± 6 años), y 0,25% en mujeres (cantidad media de alcohol puro consumido durante toda la vida: 17 ± 7 kg/kg de masa corporal durante un promedio de 23 ± 7 años), mientras que en la población general la prevalencia de miocardiopatía dilatada alcanza a 1:2500 individuos (0,4‰). ^32-34 En los países occidentales, el abuso de alcohol es la principal causa de miocardiopatía no isquémica. En la literatura, la tasa de abuso de alcohol estimada entre pacientes diagnosticados con miocardiopatía dilatada oscila entre 3,8% y 47%. (23,35) Factores tales como la malnutrición, el kwashiorkor, deficiencia de vitaminas, electrolitos y microelementos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fósforo y selenio) así como la exposición a otros psicoestimulantes como cocaína, anfetaminas y nicotina, incrementan el riesgo de la miocardiopatía alcohólica. ^33,36

No existen signos típicos de miocardiopatía alcohólica. En forma similar a otras etiologías de miocardiopatía dilatada, se encuentran presentes la atrofia miofibrilar, mitocondriopatías (la diferenciación anormal de la forma y tamaño de las mitocondrias debido a la exposición crónica a toxinas incluyendo el etanol, y la presencia de megamitocondrias), necrosis de cardiomiocitos y fibrosis. ^11,14 La exposición del músculo miocárdico al alcohol en la matriz extracelular conduce a la activación de fibroblastos y a la excesiva producción de colágeno tipo I. ³⁷ Asimismo, en fibroblastos expuestos al alcohol, se activan vías de señalización proinflamatorias (los grupos de proteína MAPK quinasa, el factor de transcripción STAT3 y el factor nuclear NF-κB) que provocan la liberación de citoquinas proinflamatorias del fibroblasto (IL-6, TNF-a, IL-1b, IL-33) y la disfunción de cardiomiocitos. ^37,38 Este proceso también lleva a una menor expresión de genes que codifican proteínas contráctiles, como Acta 1, Actc1 (que codifica la actina) y Myh7 (que codifica la cadena pesada alfa de miosina y la miosina beta). Además, el alcohol ejerce una influencia directa sobre los cardio miocitos (mediada por TNF-α, sin fibroblasto como mediador de la reacción), intensificando los procesos que conducen a una disminución de la contractilidad de las fibras musculares. ³⁷

El acetaldehído es un metabolito del alcohol. Igual que el etanol, el acetaldehído tiene un efecto negativo sobre el músculo cardíaco, pero la influencia de sus propiedades cardiotóxicas es aún más potente que la del alcohol. ³³ Ambas moléculas tienen un impacto directo sobre la síntesis de proteínas en los miocitos y la peroxidación lipídica, reducen la contractilidad de las miofibrillas y aumentan el estrés oxidativo. ^33,39 En estudios de resonancia magnética, Liu y colaboradores observaron valores T1 nativos más cortos y mayor volumen extracelular en el miocardio (similarmente a imágenes observadas en amiloidosis y sarcoidosis cardíacas) de un grupo de pacientes que consumía >28 gramos de etanol por día, durante un mínimo de 10 años, en comparación con un grupo control (incluyendo personas que tomaban <100 gramos de alcohol por mes). Cambios similares se perciben en resonancia magnética cuando se eleva el contenido de moléculas de grasa en la célula. ²⁶ Matyas y colaboradores observaron esteatosis cardíaca en ratones expuestos a etanol en comparación con un grupo control que recibía una dieta ajustada en calorías, pero sin la exposición a etanol. ⁴⁰

En imágenes registradas mediante tomografía por emisión de positrones con acetato marcado con carbono 11, se observó actividad metabólica del miocardio disminuida en alcohólicos crónicos (promedio de 26 años) que consumían altas dosis de alcohol (167 gramos de etanol puro por día) en comparación con pacientes que bebían una menor cantidad de alcohol (50 gramos por día) durante un período similar, lo que sugiere una disminución de la función mitocondrial luego de la exposición crónica al alcohol. ²⁶

El umbral de vulnerabilidad miocárdica al alcohol varía de persona en persona y no ha sido claramente definido. La bibliografía sugiere que la sensibilidad también puede ser determinada por genes. Se estima que los antecedentes genéticos de susceptibilidad están presentes en 20% a 37% de los casos de miocardiopatía dilatada. Actualmente, las posibles mutaciones relacionadas a la miocardiopatía alcohólica se encuentran identificadas en más de 50 genes, ⁴¹ siendo mayoría los que codifican proteínas tales como la titina, posterofilina-2, proteína C unida a miosina, desmoplaquina, receptor de rianodina 2, desmocolina-2, desmogleína-2 y SCNSA. ⁴² Ware y colaboradores evaluaron el efecto de la presencia de genes relacionados a la ocurrencia de miocardiopatía dilatada sobre la función cardíaca en pacientes que consumían alcohol. El grupo consistió en 715 pacientes de 55±14 años y 70% hombres. En el subgrupo con mutación de la titina (la proteína humana más grande, crucial para la base molecular de la función diastólica), el exceso de consumo de alcohol (>21 UA/ semana en hombres o >14 UA/semana en mujeres) resultaba en una reducción del 8,7% de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (IC95% 2,3%- 15,1%; p=0,007), en comparación con pacientes sin esta mutación. ⁴³ Las variantes del gen que codifica la titina, asociadas con el desarrollo de miocardiopatía dilatada, fueron más prevalentes en el grupo con miocardiopatía alcohólica en comparación con el grupo control. En el grupo de pacientes con miocardiopatía alcohólica, se observó una correlación entre la cantidad de consumo de alcohol y la disminución de la FEVI. Esto significa que en individuos sensibles el alcohol también puede ser un desencadenante en el proceso de desarrollo de miocardiopatía dilatada. Asimismo, el hallazgo de una mayor prevalencia de mutaciones de genes de titina en el grupo con miocardiopatía alcohólica indica la necesidad de la búsqueda activa de signos y síntomas de miocardiopatía entre los familiares de pacientes con este diagnóstico. ⁴⁴

El efecto tóxico de metabolitos del alcohol sobre el corazón resulta en remodelamiento ventricular izquierdo y derecho, dilatación auricular, e insuficiencia secundaria mitral y tricuspídea. ¹¹ De acuerdo a la literatura, se postula que la disfunción diastólica tiene lugar primero, seguida de la hipertrofia de la pared ventricular izquierda, comparable a lo observado en la hipertensión arterial. Asimismo, se observa un aumento del diámetro sistólico ventricular izquierdo (DSVI) y del diámetro diastólico ventricular izquierdo (DDVI), que tienen lugar en paralelo con la reducción de la FEVI. ^{11,25,33,45,46}

Los datos disponibles actualmente sugieren que la exposición crónica al alcohol también daña al ventrículo derecho. ⁴⁷ En un estudio de los efectos cardíacos de una única exposición al alcohol, Cali y colaboradores observaron un grupo de 64 voluntarios (edad media 25 ± 4 años, 29 mujeres) antes y 60 minutos después del consumo de 0,5 gramos/kg de alcohol, y lo compararon con un grupo control. La excursión sistólica del plano

del anillo tricuspídeo (TAPSE) fue de 22,1 ± 3,3 en el grupo de estudio y 24,0 ± 3,1 mm en el grupo control, p=0,003, y la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) alcanzó 23,7 ± 3,2 mmHg en el grupo expuesto vs. 20,2±4,9 mmHg en el control; p = 0,0002. ⁴⁸ Esta influencia del alcohol sobre la función hemodinámica del ventrículo derecho puede estar relacionada con un aumento de la resistencia de las arterias pulmonares debido a la vasoconstricción provocada por leucotrienos liberados de los leucocitos luego de la exposición al alcohol. ⁴⁹

Guzzo-Merello y col. postularon que la falta de tra tamiento betabloqueante, la existencia de fibrilación auricular y el ensanchamiento del complejo QRS son predictores independientes de peor pronóstico en la miocardiopatía alcohólica, con un incremento de la incidencia de muerte y trasplante cardíacos. En los pacientes que redujeron su ingesta alcohólica por debajo de 80 gramos por día, el riesgo de muerte cardíaca o trasplante durante 59 meses de seguimiento se redujo a un nivel comparable al de la población general. ²³ La falta de abstinencia en los pacientes con miocar diopatía dilatada relacionada al alcohol resultó en alta mortalidad, alcanzando 50% en 4 años, lo que posiciona a la miocardiopatía alcohólica cercanamente a los pacientes con diagnóstico de cáncer. ⁵⁰ Los efectos pleiotrópicos del alcohol sobre el corazón se muestran esquemáticamente en la Figura 3.

Fig. 3 Efectos pleiotrópicos de la cardiotoxicidad alcohólica 

Debido a que el problema clave para el diagnóstico temprano de miocardiopatía alcohólica puede ser el uso de métodos diagnósticos adecuados, vale la pena mencionar el potencial poco utilizado todavía de los protocolos adaptados a la ecocardiografía de estrés en la detección temprana de disfunción diastólica, así como de hipertensión pulmonar. ⁵¹ Vriz y colaboradores realizaron ecocardiografía Doppler de ejercicio en un grupo de 155 pacientes hipertensos y en 145 sujetos normales, y documentaron que la TAPSE durante el ejercicio era menor en el grupo hipertenso mientras que la PSAP, así como su valor indexado al volumen minuto alcanzado durante el ejercicio, era mayor. ⁵²

En un análisis llevado a cabo recientemente por nuestro grupo, la mediana y el rango intercuartilo (RIC) de la masa ventricular izquierda fue de 119 (91- 155) g/m² en pacientes que bebían alcohol [mediana 30 (11-51) UA por semana] vs. 93 (75-110) g/m² en un grupo control que bebía hasta 2 UA por semana, (p = 0,008); y el espesor parietal relativo en el grupo alcohólico fue de 0,5 (0,4-0,6) vs. 0,4 (0,4-0,4) en los controles; p = 0,001. En el mismo estudio, el strain longitudinal global (SLG) y los strain específicos de las capas del corazón mostraron valores absolutos menores en el grupo con abuso de alcohol en comparación con los controles. Todos los parámetros con strain anormales estuvieron asociados con una mayor incidencia de un punto final combinado (mayor riesgo clínico de muerte o internación cardiovascular). Los mejores valores de corte predictivos fueron un SLG <18%, strain de la capa endocárdica <19% y de la capa epicárdica <15%. ⁵³

2.4.5. Arritmias relacionadas con el alcohol

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común observada entre las personas que abusan del alcohol. Larsson y col. probaron que durante la exposición crónica al alcohol un incremento de consumo de 1 UA por día aumenta el riesgo de FA en un 8%. ⁵⁴ Más a menudo, las arritmias se observan como consecuencia de la ingesta de una única dosis alta de alcohol en un tiempo breve, y numerosos autores han mencionado esto como “síndrome del corazón en vacaciones”. Este síndrome fue descripto por primera vez por Ettinger y colaboradores en 1978. ^{(55, 56)} El consumo crónico de alcohol se asocia positivamente con un aumento del riesgo de FA en el seguimiento a largo plazo. En el estudio realizado por Larsson y colaboradores (con 12 años de seguimiento), el RR (IC95%) de FA para 7-14 UA/ semana fue de 1,12 (1,02-1,23), y para >21 UA/semana de 1,43 (1,25-1,65) en comparación con los controles. ⁵⁴ Las arritmias se observan más frecuentemente en pacientes diagnosticados con miocardiopatías más que en aquellos sin anomalías estructurales. Asimismo, los episodios de abstinencia pueden ser desencadenantes de arritmia en pacientes con abuso de alcohol crónico, debido al aumento de la actividad adrenérgica observada al comienzo de la abstinencia y las deficiencias simultáneas de macro y micronutrientes (sodio, potasio, magnesio, calcio, fósforo, selenio) y vitaminas (tiamina) asociadas al abuso de alcohol previo. ^33,57,58

2.4.6. Miocardiopatía cirrótica

Los trastornos observados en el síndrome hepato-cardíaco también pueden contribuir a la patogénesis de la miocardiopatía alcohólica. ⁵⁹ La función sistólica está disminuida tanto en reposo como durante el estrés, y esta alteración está asociada con una disminución de la actividad de los receptores b1 a través de la reducción en la expresión de la proteína G en el citosol, relacionada a disfunción hepática. ^59-61 Paralelamente, se observa disfunción diastólica en relación con hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis y disfunción endotelial. ^59,62 Los factores mencionados conducen a una mayor frecuencia cardíaca secundaria y aumento del volumen minuto, dando como resultado una taquimiocardiopatía . Los criterios diagnósticos de la miocardiopatía cirrótica se establecieron en 2005 durante el Congreso Mundial de Gastroenterología y se describen en la Tabla 1. ^59,63

Tabla 1 Criterios diagnósticos de la Miocardiopatía Cirrótica - Congreso Mundial de Gastroenterología 2005