PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• El paciente diabético con cardiopatía isquémica repre senta un escenario frecuente y complejo. Los agentes antidiabéticos reducen los mediadores inflamatorios, mejoran la función endotelial y la fibrinolisis en pacien tes con cardiopatía isquémica. Se deben considerar las múltiples interacciones entre los fármacos utilizados en este grupo de enfermos.
Contribución del artículo
• El motivo de esta revisión es la actualización de la in tegración e interacción del tratamiento antitrombótico e hipoglucemiante, describir los mecanismos fisiopatológi cos de la diabetes que incrementan el riesgo isquémico y destacar los principales trabajos realizados sobre el tema en los últimos años.
La asociación entre diabetes mellitus (DM) y enferme dad coronaria es frecuente, siendo además la hipergluce mia un predictor de mal pronóstico en el síndrome coronario agudo (SCA). La liberación de catecolaminas mediada por la inflamación, que se produce en el SCA debido al estrés isquémico, genera glucogenólisis con el consecuente aumento de la glucemia. El vínculo entre la hiperglucemia y el pronóstico en pacientes con SCA es multifactorial. La hiperglucemia ejerce efectos perjudiciales sobre la fun ción ventricular izquierda y plaquetaria y, además, activa otros mecanismos a distancia que contribuyen a la lesión celular y tisular, como el aumento del estrés oxidativo y el empeoramiento de la función endotelial1.
La insulina es el agente de elección para el control de la glucemia en el SCA y la conversión de la terapia intravenosa a la subcutánea ocurre comúnmente cuan do se resuelve la fase aguda. Los pacientes diabéticos, luego de un SCA, con síndromes coronarios crónicos (SCC) y/o post implante de stent (post ATC) necesitan de antiagregantes plaquetarios, que podrán o no estar asociados a un anticoagulante oral directo o antivitamina K en ciertos casos2.
Asimismo, la DM deberá ser tratada con insulina o con antidiabéticos orales, para lo cual es esencial determinar si hay interacción entre estas drogas con los antitrombó ticos. Por último, debemos conocer cuál antiplaquetario aportará mayores beneficios con un margen de seguri dad aceptable, para lo que se analiza el balance entre el número necesario para tratar (NNT) frente al número necesario para hacer daño (NND)3-5.
El objetivo de la presente revisión fue actualizar este tópico, ya que los pacientes diabéticos continúan parti cipando de un escenario especial y frecuente dentro de la cardiopatía isquémica y, sin embargo, cuando revisa mos la literatura no es frecuente encontrar la cuidadosa integración de los tratamientos antitrombótico e hipoglu cemiante. Hay numerosas publicaciones acerca de los primeros pero no así de los segundos y menos aún, de ambos en un sola revisión. Para ello se realizó una bús queda bibliográfica sistematizada de artículos publicados en los últimos 20 años en PubMed, Cochrane y Medline, utilizando las palabras clave: diabetes, agentes antipla quetarios, síndrome coronario, drogas hipoglucemiantes y antidiabéticos.
Mecanismos fisiopatológicos involucrados en el paciente diabético con cardiopatía isquémica
El paciente con DM tiene alto riesgo isquémico por su aterosclerosis agresiva en todos los territorios vasculares, sumado al estado protrombótico y de hipercoagulabilidad, cuyos mecanismos subyacentes son complejos y multi factoriales e incluyen disfunción plaquetaria y endotelial, inhibición plaquetaria farmacológica sub-óptima, estrés oxidativo, coagulación anormal y la combinación de todos estos. La mayor carga aterogénica se debe a aterosclero sis acelerada y a otras comorbilidades como hipertensión arterial, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina y niveles aumentados de fibrinógeno plasmático, entre otros, lo que potencia la aterogenicidad. Los pacientes dia béticos, al tener disfunción endotelial, sufren fallas en los mecanismos homeostáticos para evitar la aterosclerosis, los cuales dependen principalmente del endotelio. Este es un órgano donde se sintetizan sustancias bioactivas como el óxido nítrico (ON) que es un potente vasodilatador e inhibidor de la proliferación de las células musculares lisas vasculares, de la adhesión de leucocitos y de la adhesión y agregación plaquetaria1,6.
Por otro lado, la hiperglucemia inhibe la actividad de la enzima endotelial sintetasa del ON, reduciendo la producción del mismo. La disfunción endotelial se asocia a resistencia a la insulina, hiperglucemia y a la liberación excesiva de ácidos grasos libres. Esto genera un círculo vicioso, que inhibe la producción de prostaci clina, potente vasodilatador y antiagregante plaquetario. La inflamación es otro factor importante que interviene en la aterosclerosis y se correlaciona fuertemente con la diabetes y la resistencia a la insulina7. La resistencia a la insulina, otra característica de la DM, produce en el músculo esquelético la disminución de la disposición de la glucosa, el uso de ácidos grasos libres y la hiperinsulinemia compensatoria. El estado protrombótico y procoagulante se debe a alteraciones en las plaquetas, que son más grandes y se agregan agresivamente. Con las fuerzas de cizallamiento aumentadas, inducidas por la adhesión y agregación plaquetaria, aumenta la síntesis de tromboxano y un alto porcentaje de plaquetas circulantes pasan a estado activo. Las anormalidades en la función plaquetaria pueden exacerbar la progresión de ateroes clerosis, y ser la consecuencia de la ruptura de placa. Los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados se resumen en la Figura 1.
La diabetes genera un alto riesgo isquémico gracias a una aterosclerosis acelerada, debido a varias causas, entre ellas, el mayor número de FRCV, y a su vez padece de un estado protrombótico y procoagulante debido a la presencia de cuatro pilares: disfunción endotelial, hiper coagulabilidad, hiperreactividad plaquetaria e hipofibrino lisis8,9. Esta combinación lleva a un alto riesgo trombótico y a acelerar una aterosclerosis agresiva, característica de estos pacientes. Por los motivos señalados, considera mos que son pacientes especiales que requieren de un manejo particular tanto de los antitrombóticos como de los hipoglucemiantes.
Efectos antitrombóticos de los hipoglucemiantes
El beneficio potencial sobre las plaquetas está relacionado con la normalización de la glucemia, pero pueden estar involucrados otros mecanismos directos adicionales tanto antitrombóticos como antiinflamatorios. Estos hallazgos son clínicamente relevantes, ya que la modulación de la activación plaquetaria por los fármacos antidiabéticos puede mitigar el riesgo de eventos trombóticos y contribuir a la protección cardiovascular (Fig. 2).
El alivio de la disfunción de la coagulación está me diado por la mejora de la resistencia a la insulina y de la función endotelial, la disminución de la reacción inflama toria y el estrés oxidativo10 (Fig. 3).
Actualmente se produce un nuevo cambio de pa radigma en el tratamiento de la diabetes, ya que son conocidos los beneficios cardiovasculares asociados con los nuevos fármacos antidiabéticos como car dioprotectores. El impacto de los hipoglucemiantes “antiguos y nuevos” sobre la función plaquetaria aún no se ha aclarado por completo. En lo que se refiere a este tópico describiremos brevemente los principales hallazgos de los distintos grupos de drogas hipoglu cemiantes.
Biguanidas (metformina)
Gargiulo y col. demostraron una reducción de la produc ción del anión superóxido plaquetario (O2-) en pacientes tratados con metformina en comparación con glibenclami da o dieta11. Formoso y col. observaron que el tratamiento con metformina, pero no con gliclazida, se asoció con una disminución significativa en la excreción urinaria de 11-dehidro-TXB2 (11-dhTXB2),que es un marcador confiable para cuantificar la activación plaquetaria in vivo12. Dolasık y col. informaron una disminución del volumen plaquetario medio en diabéticos tratados con metformina13. Por el contrario, Collier y col. no encontraron diferencias sobre la función plaquetaria entre metformina y gliclazida cuando el control glucémico fue óptimo, lo que sugiere que el beneficio de la metformina sobre la reactividad plaquetaria no sería un efecto de clase, sino que estaría relacionado con la optimización del control glucémico14.
Asimismo, la metformina reduce la actividad de facto res de coagulación y plaquetas y previene la formación de coágulos resistentes a la fibrinólisis15,16. La atenuación de la función de la coagulación es por una mejora de la sensibilidad a la insulina y una normalización de la función endotelial17. Además, reduce directamente la expresión y actividad del Factor Tisular(FT) en pacientes con hiper glucemia crónica y glucemia mal controlada, mediada por la supresión de la inflamación endotelial18.
En cuanto a la interacción de la metformina con drogas antiplaquetarias, lo publicado es escaso y controvertido. Goncalves y col. demostraron que el uso de metformina con aspirina estuvo asociado con una menor activación plaquetaria ya que un mayor porcentaje de pacientes con metformina y aspirina presentó una reducción del 11-dhTXB2 superior al 75% en comparación con los que solo tomaron aspirina (52 vs. 20%, p 0.027)19. Por el con trario, recientemente Verdoia y col. no observaron ninguna asociación entre el uso de metformina y reducción de la reactividad plaquetaria en diabéticos tipo 2 post ATC16.
Sulfonilureas
Konya y col. mostraron que en pacientes que cambiaron glibenclamida por gliclazida, redujeron la agregación plaquetaria inducida por serotonina20. Harmsze y col. investigaron el impacto del uso concomitante de sulfo nilureas y clopidogrel sobre la función plaquetaria en diabéticos tratados con doble antiagregación plaquetaria (DAP) por ATC21. Las sulfonilureas disminuirían la inhibi ción plaquetaria por clopidogrel, ya que incrementan 2.2 veces la reactividad plaquetaria. Estos hallazgos proba blemente se deban a la competencia por la isoenzima CYP2C9 entre las sulfonilureas y el clopidogrel. No se han encontrado interacciones farmacológicas debidas a la competencia por CYP2C9 entre sulfonilureas y prasugrel.
La glibenclamida inhibió la expresión de FT de forma dependiente de la dosis, lo que produciría un efecto anticoagulante22.
Por el contrario, Krentz y col. demostraron que el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas parece potenciarse si se administra con aspirina; de hecho, se ha demostrado que los salicilatos mejoran la acción de las sulfonilureas al aumentar la secreción de insulina23. Además, la aspirina también puede desplazar a las sulfonilureas de su sitio de unión a proteínas, potenciando su acción.
Tiazolidinedionas
Este grupo genera distintos efectos sobre la función pla quetaria. La administración de pioglitazona en mujeres obesas logra reducir la excreción urinaria del metabolito TXB24, mientras que, la rosiglitazona reduce la E-selecti na25 y los niveles de sCD40L y factor vWillebrand26. De rosa y col., combinando rosiglitazona y pioglitazona con glimepirida, redujeron los niveles del PAI-127. Schondorfy col. realizaron un subanálisis del estudio PIOfix donde se comparó pioglitazona más metformina frente a metformina más glimepirida, demostrando una mejoría no significativa en los niveles del 11-dhTXB2 en el grupo pioglitazona28.
Las tiazolidinedionas reducen los niveles de fibrinóge no y PAI-1, modulando así el equilibrio entre la generación de coágulos y la fibrinólisis29. La rosiglitazona inhibe la actividad de agregación plaquetaria de manera depen diente de la dosis, mediada por una mayor sensibilidad a la insulina y una disminución de la reacción inflamatoria y el estrés oxidativo30.
Con respecto a la interacción con antiagregantes plaquetarios, Mongan y col. investigaron el potencial efecto inhibidor plaquetario de la pioglitazona sola y en combinación con aspirina31. Observaron un efecto potenciador significativo sobre la inhibición plaqueta ria de la pioglitazona más aspirina, y el porcentaje de pacientes con resistencia a la aspirina, disminuyó del 63 al 28% después de la adición de pioglitazona. Además, la pioglitazona produjo una disminución significativa en la liberación de 11-dhTXB2. En cambio, Suryadevara y col. demostraron que pioglitazona no brindó ningún beneficio asociado a clopidogrel32. Por último, el clopidogrel inhibe la biotransformación de pioglitazona por el citocromo CYP2C8, potenciando sus efectos33.
Acarbosa
Aparentemente la acarbosa puede inducir una reducción en marcadores de estrés oxidativo y activación plaque taria34. La hiperglucemia postprandial parece ser quien inicia la cascada aterogénica y la reducción de aquella es la explicación de estos efectos. Además, un metaanálisis de acarbosa demostró la disminución en la tasa de infarto de miocardio y de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 235.
No hemos encontrado trabajos acerca de la interacción entre esta droga y antiagregantes plaquetarios.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4i)
Hay varios fármacos en este grupo: alogliptina, linaglip tina, vildagliptina, saxagliptina y sitagliptina. Gupta y col. demostraron que la sitagliptina inhibe la agregación plaquetaria en personas sanas y en diabéticos, debido a la disminución del calcio libre y de la fosforilación de la tirosina, efectos mediados por inhibición de la activación plaquetaria mediada por trombina36.
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2)
Forman este grupo farmacológico: empagliflozina, cana gliflozina y dapagliflozina.
No hay estudios diseñados hasta la fecha de estas drogas, específicamente para investigar la interacción en tre iSGLT-2 con antiplaquetarios, los estudios realizados para investigar su relación con la actividad plaquetaria son preclínicos. Asimismo, la supuesta actividad procoa gulante de los SGLT2 se podría deber a la reducción de la volemia; no existe un aumento en el tromboembolismo venoso con el uso de estas drogas37.
Agonistas del receptor GLP 1
Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glu cagón (GLP-1 RA) son un grupo de agentes hipoglu cemiantes con efectos protectores cardiovasculares38. Además del control de la glucosa, GLP-1 RA también ejerce efectos anticoagulantes al inhibir la inflamación y promover la síntesis de NO de las células endoteliales39.
Barale y col, mostraron que liraglutide atenuó signi ficativamente la agregación plaquetaria por inducir un aumento en el ON por estimulación de la producción de GMP cíclico y otros mecanismos40. Asimismo, se observó una disminución significativa en la producción de ROS con metabolitos de GLP-1 circulantes y liraglutide. Cabe destacar que los metabolitos de GLP-1 y sus análogos demostraron actuar sobre la función plaquetaria indepen dientemente de su receptor.
No hemos encontrados estudios realizados específi camente para hallar interacciones entre GLP-1 RA con drogas antiplaquetarias.
Insulina
Las indicaciones de insulina en diabetes tipo II incluyen enfermedad aguda o cirugía, embarazo, contraindica ciones o no lograr los objetivos de tratamiento con hipo glucemiantes orales41. La insulina tiene potentes efectos inhibidores en la hiperreactividad plaquetaria promoviendo la producción de ON entre otras acciones42. Ferreira y col. demostraron que este efecto parece estar disminuido en diabéticos tipo 2 porque las plaquetas de estos pacientes tienen menor sensibilidad a la insulina, con una mayor reactividad de las mismas y un mayor riesgo de eventos aterotrombóticos entre los tratados con insulina43. Spectre y col. encontraron que la hiperinsulinemia postprandial estimula la vía del ADP y del tromboxano, causando hiperreactividad plaquetaria en pacientes con diabetes tipo II, comparado a la hiperglucemia postprandial44. En pacientes con diabetes tipo 1, quienes son incapaces de secretar insulina, no se observa activación plaquetaria a pesar de presentar hiperglucemia marcada cuando no se administra insulina exógena; por esto es razonable que la activación plaquetaria posprandial se deba a la hiperinsulinemia y no a la hiperglucemia45.
La insulina, paradojalmente a lo mencionado arriba, además, inhibiría la agregación plaquetaria al inducir la generación de AMPc y reducir los niveles de calcio46. Por el contrario, en pacientes con DM tipo 2, el tratamiento con insulina se asoció con niveles más altos de fibrinógeno y PAI-1 debido a la resistencia a la insulina47.
La hiperglucemia incrementa los niveles de factor von Willebrand, incrementando la activación plaquetaria inducida por el shear stress, lo que conduce a trombosis arterial48. La hiperglucemia crónica se ha asociado con un aumento del doble de complejos trombina-antitrombina y de factor tisular soluble49. Angiolillo y col. hallaron que la hiperglucemia se asocia a glicación no enzimática de las glicoproteínas de las plaquetas, a cambios en su conformación y alteraciones de la membrana de la es tructura lipídica50. La hipoglucemia también parece estar relacionada con la activación plaquetaria. Se demostró en hombres jóvenes que la hipoglucemia aguda empeora el balance fibrinolítico, aumentan la activacion plaquetaria y los biomarcadores de coagulación y reduce la función mediada por el ON51. GogitzideJoyy col. observaron que en los diabéticos tipo I los eventos hipoglucémicos producen activación de los mecanismos protrombóticos, proaterogénicos y proinflamatorios52.
Los efectos de los antidiabéticos sobre la función plaquetaria y las interacciones entre estos fármacos y los antiplaquetarios se resumen en la Tabla 1.
Antiagregantes plaquetarios en diabéticos
Antiplaquetarios en prevención primaria
indiscriminado. Sugieren considerar el uso de aspirina en pacientes mayores de 50 años con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular mayor (antecedentes familiares de enfermedad ateroesclerótica prematura, HTA, dislipidemia, tabaquismo o enfermedad renal crónica o albuminuria) que no se encuentren en riesgo elevado de sangrado53.
Un metaanálisis de 12 ensayos controlados aleatoriza dos (ECA) que incluyó 34227 diabéticos sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica, en el que se comparó el uso de aspirina con placebo durante alrededor de 5 años, demostró que la aspirina reduce significativamente un 11% el riesgo de MACE (combinación de mortalidad car diovascular, infarto de miocardio y ACV), en comparación con el placebo [HR 0.89 (0.83-0.95)] con un NNT de 9554.
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) indican que aquellos con DM y con uno o más órganos comprometidos o 3 o más factores de riesgo mayores, o cualquier factor de riesgo y más de 10 años de duración de la enfermedad sin daño orgánico, debe ser considerado para prevención primaria con aspirina, en ausencia de contraindicaciones, pero no se recomienda el uso rutinario de aspirina para todas las personas con DM55.
A pesar de estas recomendaciones, no hay pleno consenso en prevención primaria en estos pacientes56.
Antiplaquetarios en prevención secundaria
El rol del tratamiento antitrombótico después de un evento isquémico cardiovascular está bien establecido y la prevención secundaria supera con creces al riesgo de sangrado. La prevención secundaria puede realizarse con aspirina o con clopidogrel en monoterapia, teniendo en cuenta con el último las interacciones mencionadas con el citocromo p450. La segunda opción es la doble antiagregación plaquetaria y otra opción es la combinación de los anticoagulantes con uno o dos antiagregantes en pacientes que requieren un tratamiento anticoagulante por tener una válvula mecánica o fibrilación auricular crónica. Por último, es posible agregar rivaroxabán a la DAP en pacientes con alto riesgo isquémico y bajo riesgo de sangrado.
Tratamiento antiplaquetario en monoterapia
La aspirina disminuye significativamente del riesgo trom bótico en comparación a placebo57. Se han efectuado trabajos comparando aspirina con un inhibidor P2Y12. El estudio CAPRIE, aleatorizado, con 3866 pacientes y 20% con DM, demostró, comparado a aspirina sola, que por cada 1000 pacientes tratados con clopidogrel, se evitaron 21 eventos vasculares, que aumentó a 38 entre los diabéticos tratados con insulina58. La diferencia no fue significativa para pacientes sin DM59.
Chiarito y col. realizaron un metaanálisis de nueve ECA (n = 42.108) donde compararon inhibidores del P2Y12 (IP2Y12) con aspirina en prevención secundaria. Concluyeron que el beneficio clínico de la monoterapia con IP2Y12 es discutible, debido al NNT elevado para prevenir un IM y a la ausencia de un impacto significativo sobre la mortalidad60.
Conclusiones
El escenario del paciente diabético bajo tratamiento an tiplaquetario asociado a hipoglucemiantes es complejo. El uso de antitrombóticos en prevención primaria con aspirina para diabéticos sin antecedentes de enferme dad coronaria se puede considerar si el riesgo de evento isquémico es elevado de acuerdo a lo recomendado por laADA53. Mientras, la administración de antitrombóticos en prevención secundaria depende del escenario clínico. La elección del inhibidor P2Y12 y la duración de la DAP debe ser individualizada considerando el riesgo isquémi co/hemorrágico en cada caso. Asimismo, seleccionar los casos específicos de pacientes diabéticos en los cuales el alto riesgo de eventos isquémicos justifique la asociación de DAP con dosis bajas de rivaroxaban sin incrementar significativamente el riesgo de sangrado.
Los efectos antiplaquetarios de los hipoglucemiantes orales son múltiples. La metformina merma la actividad de factores de coagulación y plaquetas y previene la forma ción de coágulos resistentes a la fibrinólisis, normalizando la función endotelial por supresión de su inflamación. Las tiazolidinedionas disminuyen los niveles de fibrinógeno y PAI-1, equilibrando la producción de coágulos y la fibri nólisis, y, al sensibilizar a la insulina, inhiben la actividad plaquetaria, la inflamación y el estrés oxidativo. Las sul fonilureas disminuyen la agregación plaquetaria mediada por serotonina y tendrían un efecto potencial anticoagu lante. La insulina inhibe la agregación plaquetaria por aumento del AMPcy del ON pero la hiperinsulinemia con resistencia a la insulina en DM tipo 2 produce elevación del fibrinógeno y del PAI-1. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA aumentan la sensibilidad de las plaquetas hacia el ON y disminuyen la producción de ROS.
En síntesis, las interacciones en el tratamiento anti trombótico e hipoglucemiante son múltiples y complejas. Debido a una función plaquetaria alterada, la eficacia de los fármacos antitrombóticos puede verse afectada en comparación con los no diabéticos. Asimismo, se deben considerar los efectos antiplaquetarios mediante diversos mecanismos de los hipoglucemiantes. Su conocimiento resulta esencial en el manejo de los pacientes con dia betes mellitus y cardiopatía isquémica, cada vez más frecuentes en la práctica diaria.