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PUNTOS CLAVE
• La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es un trastorno genético, poco frecuente, de compromiso neurológico y visceral y variadas edades de aparición. Existen en la actualidad diferentes métodos de tamizaje y diagnóstico que deben ser considerados en el contexto clínico del paciente. La en fermedad cuenta con terapias sintomáticas y es pasible además de tratamiento con mi glustat, que actúa sobre la fisiopatogenia del cuadro.
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) (Mendelian Inheritance in Man [MIM] números #257220 y #607625) es un cuadro monogénico, de herencia autosómico recesiva, causado por mutaciones (“variantes patogénicas / probable mente patogénicas”) en los genes NPC1 o NPC21,2, que provocan un trastorno del metabolismo lisosomal caracterizado por alteraciones en el tráfico intracelular de lípidos3. La acumulación de colesterol no esterificado induce daño oxi dativo en neuronas, glía, hígado, bazo y otros tejidos. Se trata de una entidad de afectación neurovisceral progresiva con un amplio espec tro clínico de presentación.
No se debe confundir esta enfermedad con la de Niemann-Pick tipo A o B (actualmente deno minada deficiencia de esfingomielinasa ácida o ASMD, por sus siglas en inglés), que es un tras torno lisosomal con síntomas similares pero con un mecanismo fisiopatológico diferente (muta ciones en el gen SMPD1).
NPC afecta a una de cada 90 000-150 000 per sonas4,5. Si bien no existen datos epidemiológicos en el país, se estima que en la actualidad entre 300 y 500 argentinos sufrirían esta enfermedad, y nacerían 3 a 6 nuevos afectados por año6,7. Como en otras enfermedades poco frecuentes, es espe rable que exista una considerable tasa de sub diagnóstico.
El objetivo del presente consenso es ofrecer una guía para profesionales de la salud de Argen tina sobre los criterios de sospecha clínica, los métodos de diagnóstico disponibles y las opcio nes terapéuticas actuales para esta rara y grave enfermedad.
Clínica
Si bien NPC presenta sintomatología visceral y neurológica, con un amplio y continuo espec tro de gravedad, se ha clasificado en distintas formas clínicas de acuerdo con la edad de apa rición de los síntomas (resumidas en la Tabla 1). Las presentaciones tempranas se caracterizan por el compromiso visceral, especialmente hepatoesplenomegalia, colestasis y, en algunos casos, infiltrados pulmonares. En las formas in fantiles, juveniles y del adulto predominan los síntomas neurológicos y psiquiátricos. Los sig nos más tempranos durante la infancia, además de la esplenomegalia, incluyen la hipotonía y el retraso global del desarrollo, con aparición pos terior de ataxia, disartria, disfagia y, en algunos casos, epilepsia y movimientos anormales. En la infancia tardía y la adolescencia se destacan sig nos neurológicos relativamente específicos que suelen orientar al diagnóstico, como la parálisis supranuclear vertical de la mirada (PSVM) y la cataplexia gelástica. En la vida adulta los signos cardinales son la demencia temprana y los tras tornos psiquiátricos asociados con otros signos neurológicos.
Tabla 1 Formas de presentación de Niemann-Pick tipo C según edad, y frecuencia informada para cada subgrupo (adaptado de Vanier 2003 y Bolton 2022)
Forma perinatal / neonatal
Las formas más graves, prenatales, incluyen hídrops fetal no inmunológico o ascitis fetal, y se asocian con alta letalidad. En el período neo natal se puede observar compromiso hepático grave, con ictericia colestásica de difícil manejo, pero autolimitada en el tiempo. Aquellos bebés que sobreviven pueden no presentar síntomas durante meses o años, hasta la aparición de sig nos neurológicos en la infancia o la adolescen cia, mientras que en otros la evolución natural del cuadro se produce desde el período de lac tante con hipotonía y trastorno del neurodesa rrollo progresivo. La supervivencia en estos ca sos suele ser menor de 5 años8,9.
Forma infantil
La forma clásica de presentación en la in fancia es la torpeza con trastornos progresivos en la marcha, que llega a constituir una franca ataxia. La PSVM puede ser una manifestación temprana para la que inicialmente se observa una alteración de los movimientos sacádicos oculares y progresivamente se hace evidente la incapacidad para el seguimiento visual vertical. El compromiso cognitivo suele ser insidioso y progresivo, y se confunde al inicio con proble mas de aprendizaje más frecuentes. El lenguaje se deteriora gradualmente hasta que se torna disártrico. La disfagia es otra manifestación im portante, que condiciona la calidad de vida. La cataplexia gelástica se encuentra en un 20% de los niños con NPC, y se caracteriza por pérdida brusca del tono muscular ocasionada por una emoción fuerte que suele confundirse con crisis epilépticas (atónicas), y afecta la calidad de vida del niño y su familia. Un tercio de los pacientes presenta convulsiones de tipo focal o generali zada, que pueden ser refractarias al tratamiento antiepiléptico convencional. Se estima para esta forma una supervivencia de entre 7 y 13 años.
Forma juvenil / del adulto
En adolescentes y adultos, generalmente an tes de los 40 años, pueden aparecer trastornos del movimiento que incluyen torpeza motora o ataxia cerebelosa, de progresión lenta, frecuen temente acompañada por distonía temprana y ocasionales mioclonías. La distonía puede ser focal, especialmente en manos (con flexión de la muñeca) o la mandíbula (mueca que se acentúa durante el habla), o bien generalizada. La PSVM es un hallazgo frecuente, así como los trastor nos cognitivos tempranos, que involucran es pecialmente la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento y la memoria verbal. Ciertos trastornos psiquiátricos pueden observarse en pacientes con NPC, e incluyen la psicosis, con hallazgos similares a la esquizofrenia, el trastor no esquizoafectivo, el trastorno bipolar o incluso la depresión mayor y el trastorno obsesivo-com pulsivo. Muchas veces preceden la aparición de los síntomas cognitivos o incluso los trastornos del movimiento. Ocasionalmente se identifica parkinsonismo, que suele ser leve, e involucra bradicinesia, rigidez axial, hipomimia o temblor de reposo aislado (también pueden representar signos del uso de neurolépticos). Se ha descrito hipoacusia en menos del 10% de los individuos con esta enfermedad10, generalmente de apa rición en el adulto. Para esta forma la supervi vencia es muy variable; suele ser de entre 26 y 34 años de edad, pero se han descrito pacientes afectados >60 años.
Si bien se han desarrollado diversos scores que pueden orientar a la sospecha de NPC11, su aplicación en la práctica clínica no resulta determinante para establecer un diagnóstico, es pecialmente frente a la disponibilidad de bio marcadores bioquímicos y moleculares y el alto nivel de solapamiento que existe, en particular para las formas tempranas, con otras entidades clínicas. Los escenarios clínicos de alta sospecha de NPC12 y algunos de los diagnósticos diferen ciales más frecuentes para las diferentes edades se resumen en la Tabla 2.
Diagnóstico
El diagnóstico de NPC ha evolucionado consi derablemente en los últimos años, a medida que avanzaron los conocimientos sobre la fisiopato genia de la enfermedad. Si bien se han descrito múltiples biomarcadores para esta enfermedad, con variados niveles de sensibilidad y especifici dad y beneficios y limitaciones, se describen en esta sección los cinco marcadores más relevan tes, y, a continuación, el papel de los estudios de biología molecular:
Anatomía patológica
El primer método establecido de diagnóstico de NPC, considerado tradicionalmente el gold standard, fue la biopsia de piel con el posterior análisis de fibroblastos mediante la tinción con filipina que evidencia acúmulo de coleste rol intracelular por microscopía de fluorescen cia16. Este método permite diferenciar adecua damente NPC de ASMD, pero su interpretación depende considerablemente de la experiencia del profesional que lo realiza. Además, se tra ta de un procedimiento invasivo, que no es de fácil acceso en la mayoría de los ámbitos de atención clínica (actualmente no se encuentra disponible en Argentina) y que, por lo tanto, retrasa considerablemente el diagnóstico de la enfermedad. Adicionalmente, se ha descrito que en hasta el 15% de los pacientes, especial mente quienes sufren formas tardías de NPC17, los resultados de esta tinción pueden no ser concluyentes.
Actividad de la quitotriosidasa
Su medición en plasma o gotas de sangre impregnadas en papel de filtro se conside ra un indicador potencial de diversas enfer medades de depósito lisosomal (en las que se encuentra aumentada), incluyendo NPC y ASMD. Sin embargo, la frecuente presencia de alelos de deficiencia de la enzima en la población general puede resultar en niveles normales en pacientes con NPC, lo que afecta la sensibilidad analítica de esta determina ción. A su vez, hay otras causas de aumento de su actividad, como la diabetes tipo 218 u otras afecciones, lo cual atenta contra la es pecificidad del método.
Oxiesteroles
Los principales derivados del colesterol que se encuentran elevados en pacientes con NPC son 7-ketocolesterol (7-KC) y colestano- 3β,5α,6β-triol (C-triol)19,20. Estos se determinan por cromatografía líquida con espectrometría de masas (LC-MS/MS, por sus siglas en inglés) a partir de una muestra de sangre periférica. Distintos trabajos han informado alta sensibilidad y especificidad para estos biomarcadores21. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los nive les de C-triol se encuentran alterados en otras enfermedades genéticas, como ASMD, xanto matosis cerebrotendinosa y deficiencia de lipa sa ácida lisosomal22. Además, se puede observar valores anormalmente elevados en presencia de colestasis neonatal de otras etiologías. A su vez, la autooxidación del colesterol, por la pre servación de la muestra de plasma a tempera tura ambiente por más de 24 horas, es capaz de provocar un aumento espurio de C-triol. Si bien representaron los primeros biomarcadores no invasivos, rápidos y sensibles para NPC, los re querimientos críticos en la preservación y envío de la muestra dificultan su uso extendido.
Lisoesfingolípidos: lisoesfingomielina (Lyso-SM) y lisoesfingomielina-509 (Lyso-SM-509)
Su medición por LC-MS/MS resulta de alta sensibilidad y especificidad para NPC, especial mente cuando se utilizan en forma combinada, debido a que si bien sus valores se encuentran elevados tanto en NPC como en ASMD, en esta última el aumento es mayor (1 orden de mag nitud) y la relación entre ambos permite dife renciar estas dos entidades, puesto que Lyso- SM-509 aumenta en todos los pacientes con NPC y en mayor proporción que Lyso-SM, que se encuentra normal en algunos individuos con la enfermedad23,24. Estos biomarcadores no se han visto aumentados en pacientes con otros tras tornos, incluyendo enfermedades lisosomales, ni en controles sanos. Por otro lado, cuentan con la ventaja de que pueden ser determinados en muestras de sangre seca depositadas en papel de filtro, por lo que es posible almacenar y enviar la muestra por correo a temperatura ambien te sin que se afecten su estabilidad o precisión analítica25,26. Es por todo esto que representan, especialmente Lyso-SM-509, los biomarcadores de uso más extendido en nuestro país.
Ácidos biliares (colenoicos)
Varios metabolitos de los ácidos biliares han sido estudiados, especialmente en orina, y al gunos de ellos tendrían alta precisión para el diagnóstico de NPC, especialmente los SNAG-Δ5 y sus conjugados. Representan por lo tanto bio marcadores no invasivos, de fácil acceso y pro misoria aplicabilidad, aunque actualmente no están disponibles en forma extendida.
En la práctica clínica, y aun a pesar de lo in formado en estas publicaciones, la sensibilidad y especificidad no son del 100% para ningún biomarcador bioquímico, por lo que se sugiere prudencia en la interpretación de los resultados, que no deben tomarse en forma aislada sino en contexto del cuadro clínico y con respecto a otros estudios complementarios. La combi nación de biomarcadores, especialmente Lyso- SM-509 y ácidos biliares27, o del primero con estudios de biología molecular (ambos de fácil acceso) podría optimizar el diagnóstico de NPC.
Se describen a continuación las técnicas de biología molecular disponibles para el estudio de los genes responsables de NPC (NPC1 y NPC2):
Permite la identificación de variantes de se cuencia y deleciones / duplicaciones pequeñas. Considerado en la actualidad el método gold standard para secuenciación del ADN, es el más costo-eficaz cuando se conocen las variantes deletéreas presentes en la familia (confirma ción de estado de portación parental) o las más prevalentes en la población. Su costo para el análisis completo de los genes NPC1 y NPC2, sin haberse identificado por el momento variantes prevalentes en Argentina, resulta mayor que los métodos basados en secuenciación masiva.
Panel de genes y secuenciación del exoma completo (whole exome sequencing, [WES])30-32o del genoma completo (whole genome sequencing, [WGS])33,34, basados en secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing, [NGS])
Permiten identificar variantes de secuencia y deleciones / duplicaciones pequeñas en los exones (secuencia codificante y regiones ad yacentes inmediatas) de un conjunto o todos los genes, o bien toda la secuencia genómi ca, respectivamente. Menor costo por base secuenciada, y mayor utilidad para descartar diagnósticos diferenciales en casos con ambigüedad clínica, y para genes con múltiples exones cuando se desconoce la/s variante/s deletérea/s de la familia o las más comunes de la población. Limitado por regiones capturadas (los paneles no evalúan todos los genes, y ni estos ni WES analizan regiones intróni cas profundas ni intergénicas), parámetros del experimento (cobertura horizontal y vertical obtenidas), algoritmos bioinformáticos aplicados (podrían detectarse o no variantes del número de copias) y experiencia del equi po de análisis.
Secuenciación del ARN mensajero (RNAseq)35-37basado en NGS
Permite identificar cambios relacionados con empalme alternativo en ciertos transcriptos, modificaciones postranscripcionales y fusiones génicas. Dado que los transcriptos expresados varían según el tejido estudiado, se sugiere rea lizar esta técnica sobre fibroblastos (tomados de biopsia de piel).
Amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA, por sus siglas en inglés)38,39
Permite establecer número de copias de regio nes genómicas de interés (generalmente exones de genes específicos), y adicionalmente puede sugerir cambios de nucleótido único. Limitado por el tamaño de los genes de interés frente al número máximo de sondas que se pueden mul tiplexar. Existe un kit para NPC1+NPC2 y además SMPD1 (P193, MRC Holland®).
Según el nivel de sospecha clínica se propone una estrategia de estudio del paciente, adaptada de algoritmos descritos previamente40 (Fig. 1). Asimismo, es posible establecer el diagnóstico a nivel molecular según cuántas variantes ge néticas, y de qué tipo, se han detectado en los genes causales en el paciente (Tabla 3). Se consi dera que el diagnóstico está confirmado cuando se constatan en el estudio molecular variantes deletéreas bialélicas en NPC1 o NPC2, que repre sentan 95% y 5% de los casos, respectivamente41. Se estima que el 76% y 88% de las variantes presentes en estos genes, respectivamente, son de tipo puntual, detectables por métodos de se cuenciación, mientras que las restantes son va riantes en el número de copias (del gen completo o determinada región de este), por lo que puede ser necesario utilizar más de una metodología de estudio molecular para establecer el diagnóstico.
Figura 1 NPC: Niemann-Pick tipo C. MLPA: amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples, por sus siglas en inglés. RNAseq: secuenciación de ácidos ribonucleicos, por sus siglas en inglés
Se han registrado a la fecha más de 300 va riantes deletéreas en estos genes42, con algunas más prevalentes en ciertos grupos étnicos (efec to fundador) de canadienses e israelíes.
La realización del estudio de segregación en ambos padres resulta de relevancia no solo para confirmar la afección bialélica, sino tam bién para completar el asesoramiento genético (que incluye informar a la familia sobre riesgos de recurrencia y métodos disponibles de reduc ción de riesgo, si este fuera alto). En particular, es importante considerar que ante un diagnósti co establecido es posible que ya la pareja tenga otros hijos, de menor edad, posiblemente afec tados, pero presintomáticos. Si bien en la ma yoría de los casos confirmados ambos padres son portadores heterocigotas del cuadro, se han descrito variantes de novo en alguno de los dos alelos, incluso con el fenómeno de mosaicismo germinal44, lo que podría modificar el riesgo de recurrencia, habitualmente del 25% para cada embarazo de la pareja portadora.
Se han descrito diversas variantes patogéni cas en poblaciones que se encuentran repre sentadas en Argentina, como europeas occi dentales45, e incluso existe una base de datos específica de variantes deletéreas asociadas con NPC46. Sin embargo, se desconoce en gran me dida si hay variantes que efectivamente sean frecuentes en la población argentina, dado que hay un único artículo publicado previamente sobre el tema a nivel local, que describe una única variante nueva y cuatro ya descritas47. Asimismo, no existen registros nacionales de enfermedades genéticas que incluyan aspectos moleculares.
Se ha informado cierta correlación genotipo-fenotipo, con formas más graves (neonatales y de la infancia temprana) relacionadas con va riantes de pérdida de función (nonsense, frame-shift) o variantes situadas en regiones específi cas de la proteína. Sin embargo, el conocimiento sobre esta correlación se considera incompleto para la mayoría de las variantes.
Tratamiento
NPC es una enfermedad neurodegenerativa que no tiene un tratamiento curativo, sin em bargo, hay posibilidades de tratamiento sinto mático y específico de la enfermedad. Una vez establecido el diagnóstico, el paciente debe ser evaluado y continuar su seguimiento en un cen tro de referencia que cuente con las diversas disciplinas48 necesarias para el abordaje de los distintos aspectos de la enfermedad. Los espe cialistas del centro de referencia acordarán con el médico tratante la evaluación inicial y el se guimiento (Tabla 4).
La evaluación del cuadro puede realizarse mediante escalas específicas para NPC, que analizan la extensión y gravedad de la enfer medad, así como su evolución clínica. Estas escalas contribuyen con la definición de nece sidades de terapias sintomáticas y específicas, permiten comparar grupos de pacientes y esti mar el pronóstico en estadios tempranos. Las escalas han sido modificadas con el tiempo49-51, y aquella de uso más extendido en la actuali dad es la de Pineda modificada, que evalúa los 6 dominios más relevantes relacionados con NPC (Tabla 5).
Terapia sintomática
La terapia sintomática dependerá de la gra vedad del cuadro, de acuerdo con los hallazgos clínicos:
• Epilepsia: depende de la modalidad de las crisis convulsivas
• Distonía: anticolinérgicos (trihexifenidilo), benzodiazepinas, toxina botulínica
• Sueño: melatonina, hipnóticos
• Cataplejía: antidepresivos tricíclicos (ami triptilina), inhibidores de la recaptación de se rotonina y norepinefrina (venlafaxina), estimu lantes del sistema nervioso central (SNC) como metilfenidato, oxibato de sodio*
• Ataxia: acetil D-leucina*
• Psiquiátrica: antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos dependiendo de los síntomas
*Al momento del consenso no se encuentran disponibles en Argentina.
Terapia específica
En 2007 se observó que el fármaco miglustat era eficaz para mejorar los movimientos ocula res de NPC, lo que se ha correlacionado con la evolución de la enfermedad52. Este compuesto representa la primera, y por el momento única, terapia específica disponible para el tratamiento de esta enfermedad. Miglustat N-butil-desoxi-nojirimicina es una terapia de reducción de sustrato por inhibición competitiva de la glu cosilceramida sintasa (glucosil-transferasa que participa en el primer paso de la síntesis de glu coesfingolípidos), lo cual reduce la síntesis y la acumulación de glucoesfingolípidos, en especial GM2 y GM3, en el SNC. Se trata de una molécula pequeña que atraviesa la barrera hematoence fálica53. Es la única medicación autorizada para el tratamiento de las manifestaciones neuroló gicas de pacientes con NPC en Europa (desde 2009), Argentina (desde 2011) y en otros países.
Ha probado estabilizar o retrasar los signos neu rológicos, en comparación con la historia natural de la enfermedad54. El análisis de datos de seguimiento a largo plazo sugiere que la expectativa de vida de los pacientes tratados con miglustat es de 5 a 10 años mayor55,56 frente a los no tratados. El tratamiento muestra efectos positivos sobre: disfagia, deambulación, movimientos sa cádicos anormales, estabilización del deterioro neurológico y signos psiquiátricos incipientes. Los efectos pueden tardar entre 6 meses y dos años en ser evidentes.
Esta terapia está indicada en pacientes con NPC confirmada con signos neurológicos pre sentes.
En caso de pacientes asintomáticos o con sig nos viscerales exclusivos, no deberá iniciarse el tratamiento, sino que se indica seguimiento neurológico exhaustivo, al menos cada 3 meses en menores de 6 años, con lapsos que pueden ampliarse en mayores, para detectar cualquier signo neurológico precoz y definir la indicación de la terapia.
No debe iniciarse el tratamiento en pacien tes con enfermedad neurológica avanzada, o en aquellos con otra enfermedad cuya expectativa de vida sea menor de un año.
Para completar la evaluación de dominios no comprendidos dentro de la escala, debemos su mar:
• Test neurocognitivos
- Neurodesarrollo (<12 años): Bayley o WISC / WPPSI (escalas de inteligencia Wechsler)
- Normal
- Retraso leve
- Retraso moderado
- Retraso grave o estancamiento
- Regresión
- Memoria (>12 años): psicométricos escala Wechsler IV, figuras complejas de Rey, repro ducciones visuales, denominación de Boston
- Normal
- Compromiso leve
- Compromiso moderado
- Dificultad en órdenes simples
- Incapacidad de cumplir órdenes
• Valoración auditiva (define audición normal o hipoacusia leve - moderada - grave - profunda)
- Otoemisiones
- Audiometría
- Potenciales evocados auditivos de tronco
Miglustat tiene efectos a nivel intestinal, don de inhibe las disacaridasas, lo que produce un descenso de la hidrólisis de los carbohidratos alimentarios. Esto puede inducir diarrea osmó tica y alteraciones de la fermentación colónica, y como consecuencia dolor, distensión abdomi nal y flatulencia57. Para evitar o disminuir este efecto adverso se recomienda iniciar una dieta restringida en disacáridos una semana antes del comienzo de la terapia con miglustat. En la pri mera fase se indicará una restricción completa de lactosa, con dieta de muy bajo aporte de otros disacáridos y baja en hidratos de carbono. Lue go de un mes de tratamiento, si hay buena tole rancia, se inicia la liberación lenta y progresiva de los hidratos de carbono y disacáridos. Otra indicación es el aumento gradual de la dosis de miglustat. En caso de falla de estos métodos o mala adherencia, la asociación de probióticos restaura la actividad de las disacaridasas.
Miglustat se administra por vía oral, en cáp sulas de 100 mg cada una. La dosis recomenda da para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes es de 200 mg tres veces al día entre las comidas. La dosis para pacientes menores de 12 años debe calcularse de acuerdo con la super ficie corporal (Tabla 6)58.
La respuesta al tratamiento con miglustat debe ser evaluada periódicamente de acuerdo con las escalas de gravedad, siempre conside rando el costo / beneficio para el paciente.
Dentro del abordaje de los posibles efectos ad versos del tratamiento, los trastornos gastroin testinales deben tenerse en cuenta y tratarse, dado que alteran la absorción del medicamento e impactan significativamente en la calidad de vida del paciente, lo que reduce su adherencia. Esto puede causar pérdida de peso y comprome ter el crecimiento, especialmente en pacientes pediátricos, por lo que este parámetro debe eva luarse frecuentemente. El descenso de plaque tas está descrito en el 50% de los pacientes, por lo que se sugiere su control cada 6 meses. Otros efectos adversos informados en ocasiones son temblor, neuropatía periférica y convulsiones.
Debe considerarse la suspensión de miglustat en caso de embarazo, ya que traspasa la barrera placentaria y no hay información suficiente so bre sus efectos sobre el feto. Asimismo, no está recomendado durante la lactancia. Si el pacien te en tratamiento evoluciona con demencia gra ve, incapacidad para caminar (con dependencia completa de terceros), ausencia completa de co municación verbal y/o deterioro completo de la deglución (con necesidad de gastrostomía), en acuerdo con el equipo tratante, debe conside rarse la suspensión de la terapia con miglustat.
Algunas otras terapias que se encuentran en investigación incluyen:
2-Hidroxipropil-b-Ciclodextrina (HPbCD)
Se trata de un excipiente, autorizado por la FDA, utilizado para disolver esteroides de admi nistración intravenosa. En investigación preclí nica, ha demostrado reducción de colesterol en células NPC1 y en modelos en animales (ratones y gatos)59. En un estudio clínico abierto de fase 1/2a, de 18 meses de duración, en el cual se admi nistró por vía intratecal mensual a 14 pacientes con NPC, se observó reducción de la progresión de la enfermedad frente a 21 pacientes sin tra tamiento60, pero también disminución de la au dición dosis-dependiente. En un estudio de fase 2/3 (NCT02534844)61, ciego, aleatorizado, contro lado por intervención simulada, de un año de du ración, que incluyó 54 pacientes, no se observó progresión de la enfermedad en ambos grupos de tratamiento durante toda la duración del estudio (posiblemente por limitaciones metodológicas). Más de 100 pacientes han recibido tratamiento con HPbCD durante 1 a 7 años, en el marco de uso por acceso expandido y estudios abiertos, y se ha observado estabilización de la enfermedad a largo plazo62. Actualmente se evalúa la presen tación de aprobación por parte de la FDA. A dife rencia de lo que se pensaba inicialmente, se ob servó que el HPbCD por vía intravenosa también ejerce su acción a nivel del SNC. Actualmente se está conduciendo un ensayo clínico de fase 3, a doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos (NCT04860960)63, para evaluar la seguridad y efi cacia del tratamiento con HPbCD intravenoso y el tratamiento médico habitual (permitida la asociación con miglustat), comparado con placebo y con tratamiento médico habitual.
Arimoclomol
Se trata de un estimulante de la producción de la proteína chaperona HSP70 (heat shock pro tein 70). Esta promueve que proteínas con un plegamiento defectuoso adquieran una confor mación funcional, y su inducción mejoraría la función de la proteína NPC1 mutada y por lo tan to aumentaría el recambio del colesterol y dis minuiría su acumulación. En un estudio fase 2/3 a doble ciego, controlado con placebo, de un año de duración, se evaluaron pacientes con NPC de entre 2 y 18 años, y se observó una reducción del 74% en la tasa de progresión de la enfermedad64. El arimoclomol está pendiente de ser aprobado por la FDA.
Otras consideraciones
El acceso al sistema de salud muchas veces se encuentra naturalmente limitado en países de recursos medios y vastas extensiones de te rritorio, como Argentina. Esto es especialmente relevante para el manejo de las enfermedades poco frecuentes, como NPC. Si bien existen en el país centros con experiencia en el abordaje de pacientes con esta y otras enfermedades del metabolismo lisosomal, suelen concentrarse en grandes núcleos urbanos, por lo que es funda mental el desarrollo de redes de derivación y sistemas de referencia-contrarreferencia, apro vechando los beneficios de la telemedicina, para buscar que cada paciente con NPC reciba el me jor seguimiento y tratamiento disponibles.
Además del paciente, su núcleo familiar, el laboratorio de diagnóstico, la industria farma céutica y los profesionales tratantes representan otros actores relevantes para el manejo presente y futuro de la afección. Las asociaciones de pa cientes y familiares tienen un rol fundamental, tanto por el apoyo emocional que ofrecen como para visibilizar el problema frente a la sociedad y los tomadores de decisión, para avanzar en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. El papel de los investigadores básicos y traslacio nales sobre esta enfermedad y la implementa ción de registros epidemiológicos y clínicos de pacientes (que respeten su privacidad) deben ser considerados al tomar acciones dirigidas. La búsqueda continua de biomarcadores, no solo para mejorar el diagnóstico sino predictivos de la eficacia de cada tratamiento, podría optimi zar el manejo de NPC en un modelo de Medicina Personalizada.
Conclusiones
NPC es una enfermedad grave del metabolis mo lisosomal, poco frecuente, con compromiso visceral y neurodegenerativo, que puede apa recer a distintas edades. El diagnóstico se basa en el uso de biomarcadores bioquímicos, espe cialmente Lyso-SM-509 (que puede determinar se sobre muestras de sangre seca en papel de filtro), y estudios de biología molecular (identi ficación de mutaciones o variantes deletéreas en los genes NPC1 / NPC2). Existen estrategias de seguimiento establecidas para la enfermedad, y en todos los casos se sugiere que este sea mul tidisciplinario y acorde a la edad de aparición y las complicaciones presentes. Si bien existen terapias para esta enfermedad, la mayoría son sintomáticas, y no resuelven o evitan comple tamente las complicaciones clínicas o la evolu ción natural del cuadro, por lo que es necesa rio que continúe la investigación sobre terapias eficaces. Miglustat constituye el único fármaco aprobado con acción específica sobre la fisiopa togenia de NPC, y su uso se asocia con diversos beneficios clínicos, pero tampoco es curativo.
La sospecha precoz, sobre la base de los “ni chos” o criterios de sospecha clínica prioritaria de NPC, y el diagnóstico temprano mediante los métodos disponibles representan medidas in dispensables para mejorar el tratamiento y el asesoramiento de personas y familias con esta enfermedad.
