Caso clínico 1

Paciente de 54 años con antecedentes de cáncer de tiroides en remisión (tiroidectomía total y radioyodo) y cirugía de bypass gástrico a los 51 años. Se encontraba en tratamiento con levotiroxina 300 μg/día. Manifestaba astenia, caída de cabello y constipación. Exploración: peso 63 kg, talla 154 cm, no se palpaban lesiones en lecho tiroideo ni cadenas ganglionares. Analítica: TSH 35 mUI/L (rango normal: 0.27-4.2 mUI/L), tiroxina libre 0.82 ng/dL (rango normal: 0.9-1.8 ng/dL), tiroglobulina 0.1 ng/mL (ran go normal: 3.5-77 ng/mL), anti-tiroglobulina ultrasensible (anti-Tg US) 10 UI/ml (normal <115 UI/mL). Excluyendo la cirugía bariátrica, se descartaron causas secundarias de malabsorción gastrointestinal: enfermedad celíaca, infección por Helycobacter pylori, insuficiencia pancreática exocrina, gastritis autoinmune e insuficiencia hepática. Debido a la sospecha de malabsorción gastrointestinal, se planteó una vía alternativa de administración y se comenzó tratamiento con una dosis semanal de 600 μg de inyección subcutánea de LT-4 sin diluir (ampolla de 1 ml, 200 μg/mL) dividida en tres aplicaciones/semana. Tras cuatro semanas de tratamiento se constató un nivel de TSH a 8.45 mUI/L, por lo que se aumentó la dosis a 800 μg/semana en cuatro aplicaciones. Tras 6 semanas se evi denció un nivel de TSH de 1.59 mUI/L y T4l de 1.1 ng/dL.

Caso clínico 2

Paciente de 65 años con antecedentes de síndrome de Lynch, carcinoma papilar de tiroides a los 40 años (tiroi dectomía total y ablación con yodo 131) y cáncer de colon y gástrico, metacrónicos. Por estas afecciones fue interve nida en diferentes tiempos: colectomías segmentarias (de recha e izquierda) y gastrectomía subtotal con gastroente roanastomosis. Asimismo, realizó quimioterapia sistémica y radioterapia externa abdominal. Al momento de la eva luación se encontraba bajo tratamiento con LT-4 150 μg/día por vía oral, presentaba hipovitaminosis B12 refractaria al tratamiento enteral y manifestaba astenia marcada, caída de cabello y síntomas depresivos. Exploración: peso 45 kg, talla 168 cm, no se palpaban lesiones en lecho tiroideo ni cadenas ganglionares, ritmo cardiaco regular, edemas en miembros inferiores y regular estado general. Analítica: TSH 18.7 mUI/L T4l 1.33 ng/dL. Se incrementa dosis de LT-4 a 175 μg/día. El control de TSH fue de 54.07 mUI/L, aumentándose la dosis a 200 μg/día. Tras 6 semanas, la TSH fue de 40.90 mUI/L. Se sospechó malabsorción gastrointestinal asociada a enfermedades e intervenciones de base, por lo que se ini ció tratamiento con una dosis semanal de 400 μg de inyec ción subcutánea de LT-4 sin diluir (ampolla de 1 ml, 200 μg/ mL) dividida en dos aplicaciones/semana. A los 28 días se constató un nivel de TSH de 10.90 mUI/L. Se incrementó la dosis de LT-4 a 600 μg/semana en tres aplicaciones/semana. Tras 4 semanas de cambio de dosis, la paciente manifiestó una marcada mejoría de su estado general, potencia mus cular y ánimo. En la analítica de control se constató un nivel de TSH de 1.65 mUI/L y T4l de 1.80 ng/dL.

La presente publicación fue aprobada por el Comité de Docencia y Ética del Grupo Gamma y se obtuvo el con sentimiento informado por escrito de cada participante.

Discusión

La hormona sintética LT-4 tiene una estruc tura química comparable a la tiroxina y se pres cribe como terapia sustitutiva en pacientes con hipotiroidismo^1-3. Su absorción se produce a tra vés de la mucosa intestinal a nivel del duode no, yeyuno e íleon¹⁰. La dosis de 1.6-1.8 μg/kg de peso corporal/día se considera la dosis óptima de reemplazo de LT-4 para alcanzar el estado de eutiroidismo^1-3. Sin embargo, entre un 15-20% de los pacientes experimentan hipotiroidismo re sistente o refractario a LT-4, que se define cuan do hay evidencia bioquímica de hipotiroidismo (TSH por encima del límite superior de referen cia superior, generalmente, 4.2-4.5 mUI/L) y/o síntomas de hipotiroidismo no resueltos, a pe sar de la utilización de dosis suprafisiológicas de LT-4 (>1.9 μg/kg/día)^6,11.

Existen diferentes causas que pueden condu cir a un estado hipotiroidismo refractario, como los trastornos gastrointestinales malabsortivos (síndrome de intestino corto, gastritis, enfer medad celíaca, enfermedades inflamatorias del intestino, intolerancia a la lactosa, etc.)⁵, la in terferencia farmacológica por uso concomitante de otros medicamentos, el embarazo, o la po bre adherencia tratamiento^11,12. El consumo de alimentos también puede afectar la absorción de LT-4¹². Más comúnmente, la TSH permanece elevada debido a una pseudomalabsorción, de finida como el incumplimiento del tratamiento prescrito con LT-4. En estos casos, una prueba de absorción de LT-4 puede ser de utilidad para diferenciar de una verdadera malabsorción gas trointestinal^10,12.

Si el cumplimiento de la LT-4 oral diaria, en ayunas, es un problema obvio, la dosificación semanal de LT-4 (siete veces la dosis diaria ad ministrada en una sola toma), ya sea bajo observación o con el consentimiento del paciente que afirma el cumplimiento, sigue siendo una opción segura y eficaz¹².

También existen otras alternativas terapéuti cas, como la LT-4 en formulaciones líquidas y en cápsulas blandas de gelatina^12,13. Sin embargo, estas no se encuentran disponibles en nuestro país. Finalmente, la LT-4 se puede administrar por vía parenteral (endovenosa e intramuscu lar) o vía rectal^12,13. La forma endovenosa de LT-4 está disponible como levotiroxina sódica. Los viales se presentan en dosis de 100, 200 y 500 μg (en nuestro medio, 200 μg). La única indicación actualmente aprobada para el tratamiento con LT-4 intravenoso es el coma mixedematoso¹². Sin embargo, no es infrecuente su utilización en pa cientes que no pueden tomar LT-4 por vía oral. Se recomienda una dosis intravenosa de LT-4 al 75% de la dosis oral¹. La misma presentación uti lizada por vía endovenosa puede aplicarse por vía intramuscular, una o dos veces por semana¹². Cuando las preparaciones intravenosas de LT-4 no estén disponibles, la administración rectal de LT-4 es posible, tanto en forma de enema como de supositorio. Para su preparación, se proce de a la trituración de los comprimidos de LT-4. Habitualmente, la administración por vía rectal conlleva la utilización de dosis mayores de LT-4, que las preparaciones orales, para alcanzar un estado de eutiroidismo¹².

Hasta el momento, solo se reportaron en la literatura médica tres pacientes con hipotiroi dismo refractario y tratamiento con LT-4 por vía subcutánea de LT-4. En el primero de ellos, se constató fracaso terapéutico debido a una reac ción local dolorosa tras la inyección de la dosis completa de 10 ml en un solo sitio¹⁴. En los res tantes casos, la dosis semanal fue realizada de forma dividida y utilizando diferentes sitios de aplicación, resultando exitosa en ambos pacien tes^7,8. En los casos que reportamos en esta pu blicación, la rápida mejoría del hipotiroidismo, con respecto a los síntomas clínicos y a los datos de laboratorio (TSH y T4l), se relacionó al cambio de vía de administración de oral a subcutáneo. A diferencia de las formulaciones utilizadas por otros autores, la LT-4 empleada en nuestros ca sos presenta mayor concentración (200 μg/mL), permitiendo la aplicación de una dosis mayor en un solo sitio y sin efectos adversos locales.

La principal ventaja de la vía subcutánea es su manejo simple y sencillo, pudiendo ser realizado por los propios pacientes. Además, puede realizarse en personas anticoagulados y con coagulopatías⁸. La administración sub cutánea de fármacos, al igual que en otras enfermedades, parecería ser la vía más ade cuada en situaciones de malabsorción de LT-4, como enfermedad inflamatoria intesti nal, síndrome de intestino corto y nutrición parenteral total^10,14. Por lo tanto, teniendo en cuenta la seguridad y efectividad, sugerimos que este enfoque terapéutico sea considerado una alternativa válida en pacientes con hipo tiroidismo refractario.

En conclusión, la administración subcutánea de una dosis fisiológica de LT-4 sería una alter nativa eficaz en pacientes con hipotiroidismo resistente o refractario al tratamiento oral con LT-4. Aunque es una alternativa segura y sencilla para pacientes con síndromes de malabsorción, se necesitan estudios a largo plazo para estable cer adecuadamente las indicaciones, resultados y eventos adversos de esta terapia.