Caso clínico

Hombre de 47 años que ingresó a nuestra institución por dificultad progresiva de la marcha de dos meses de evolución, acompañada de espasmos musculares doloro sos y rigidez en aumento de los miembros inferiores. Dos años atrás, en contexto de un cuadro de debilidad, había recibido el diagnóstico de miastenia gravis con anticuer pos ACRA y AntiMUSK negativos y había sido tratado con gammaglobulina endovenosa. Asimismo, presentaba un desorden de ansiedad caracterizado por ataques de pá nico. Su medicación habitual consistía en piridostigmina, vilazodona y clonazepam.

Al ingreso, la alteración de la marcha lo llevaba casi a la postración y había presentado múltiples caídas. Se encontraba lúcido, con aumento del tono muscular en los cuatro miembros, hiperreflexia global, con espasti cidad y clonus en miembros inferiores. La marcha era lenta y con aumento de la base de sustentación. Se realizaron resonancias magnéticas de cerebro y de co lumna vertebral que no evidenciaron hallazgos pato lógicos. El electromiograma de los cuatro miembros y músculos paraespinales presentó respuestas dentro de valores normales tanto en reposo como durante el es fuerzo. Se efectuaron electromiogramas con estímulo repetitivo facial y cubital que no demostraron signos de fatigabilidad. Durante la internación presentó dos trau matismos encefalocraneanos sin pérdida de conciencia en contexto de espasmos troncales desencadenados por estímulos inesperados (ingreso de personal asistencial a la habitación). Se inició titulación de diazepam y reha bilitación de marcha con kinesioterapia con respuesta parcialmente favorable de la rigidez y persistencia de los espasmos.

Se realizó una punción lumbar bajo sedación, que evi denció líquido cefalorraquídeo (LCR) con estudios fisico químico y microbiológico dentro de parámetros norma les. Se realizó un panel de anticuerpos antineuronales y de encefalopatías autoinmunes en suero con hallazgo de anticuerpo AntiGAD65 positivo. Se arribó al diagnóstico de síndrome de persona rígida (SPR) por el cual se indicó tratamiento con 160 gramos de gammaglobulina EV en 6 días y se continuó titulando diazepam.

Se solicitó una tomografía computada de tórax, abdo men y pelvis que evidenció una formación nodular de 40 × 26 × 27 mm en el mediastino anterior, adyacente a la emergencia del tronco de la arteria pulmonar (Fig. 1).

Figura 1 Corte axial (panel A), sagital (panel B) y coronal (panel C) de tomografía computada de tórax que evidencia una formación nodular de 40 x 26 x 27 mm, con bordes definidos y paredes gruesas con refuerzo periférico luego de la administración del contraste endovenoso. Dicha formación está localizada en mediastino anterior, adyacente a la emergencia del tronco de la arteria pulmonar (flecha blanca) 

Con la sospecha de un síndrome paraneoplásico aso ciado a una neoplasia epitelial de timo, se decidió la re solución quirúrgica. Se realizó una timectomía total a tra vés de una esternotomía parcial con dos prolongaciones inferiores en forma de Y invertida (Fig. 2). Evolucionó en el postoperatorio con progresión de la rigidez, refractaria a incrementos de las dosis de diazepam, por lo que se indicaron 3 pulsos de metilprednisolona EV y 160 gramos de gammaglobulina EV en 6 días (a 5 semanas de la pri mera aplicación). Egresó del hospital con mejoría de la deambulación.

Figura 2 Pieza quirúrgica de glándula tímica. Se resalta con línea discontinua el tumor, cuya anatomía patológica fue compatible con timoma 

El resultado definitivo de la anatomía patológica infor mó un timoma tipo B2 de 3 x 2 cm, con extensa necrosis y compromiso microscópico transcapsular (Masaoka-Koga IIA). En los controles ambulatorios presentó nuevamente incremento de la rigidez por lo que se inició inmunosu presión con micofenolato.

El paciente firmó el correspondiente consentimiento informado.

Discusión

El SPR es una alteración del sistema nervioso central caracterizada por rigidez axial y en los sectores proximales de las extremidades debi do a una co-contractura continua de músculos agonistas y antagonistas, acompañada de episo dios de espasmos musculares dolorosos³. Es una entidad poco frecuente, con una incidencia de 1 caso por millón por año, con franca predilección por el sexo femenino, que representa el 70% de los casos⁴. La edad promedio de presentación es entre los 50 a 60 años². Fue descripta en 1956 por Moersch y Woltman¹. A consecuencia de la rigidez y los espasmos, las personas afectadas presentan alteraciones de la marcha y caídas. Nuestro paciente presentaba el cuadro clínico característico y había desarrollado concomitantemente un desorden de ansiedad y ataques de pánico, cuadros que frecuentemente acompa ñan a este síndrome³.

La etiología del SPR es autoinmune, lo que explica la asociación con antecedentes perso nales o familiares de trastornos inmunome diados, especialmente la tiroiditis y la diabetes mellitus tipo 13. Asimismo, el SPR suele pre sentar autoanticuerpos, de los cuales el prin cipal está dirigido contra la enzima decarboxi lasa de ácido glutámico (GAD). Esta enzima es la encargada de convertir el ácido glutámico en ácido-γ-aminobutírico (GABA), principal neuro transmisor inhibitorio. Existen dos isoenzimas, la GAD65 (predominante en la vida postnatal) y GAD67 (activa intraútero)². Los anticuerpos an tiGAD65 no son patognomónicos del SPR: están presentes en el 80% de los diabéticos tipo 1 al diagnóstico³. Asimismo, pueden acompañar a otros síndromes neurológicos, como la ataxia cerebelosa, la encefalitis límbica, la epilepsia del lóbulo temporal, la encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonus (PERM), el opsoclonus-myoclonus, el temblor palatino, la mielitis y la neuropatía disautonómica². Es posible detectar antiGAD65 en el 60 al 80% de los casos de SPR. Los pacientes seronegativos pueden presentar otros autoanticuerpos, como antiglicina y anti amfifisina^2,3.

Con respecto al mecanismo fisiopatogénico que subyace al SPR, se plantea que los anticuer pos antiGAD65 actuarían inhibiendo las neuro nas GABAérgicas de la médula espinal, produ ciendo la contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas. Otra hipótesis plantea una inhibición supraespinal, con hiperexcitabi lidad de las neuronas corticales².

Solamente el 4 al 6% de los casos de SPR con antiGAD65 son paraneoplásicos. Se describe en la literatura la asociación con tumores origina dos en mama, timo, tiroides, riñón y colon^2,3.

La forma de presentación clásica está presen te en dos tercios de los pacientes, que desarro llan rigidez en músculos de tronco y sectores proximales de los miembros inferiores, acom pañados de espasmos musculares dolorosos desencadenados por estímulos inesperados tác tiles, sonoros o estrés emocional. Los pacientes pueden experimentar diplopía, trastornos di gestivos y disautonomía³. Así como le sucedió a nuestro paciente, los espasmos pueden causar caídas o dificultades respiratorias, el cuadro es progresivo e incapacitante y frecuentemente se acompaña de trastornos de ansiedad y fobias. Al examen físico es posible evidenciar hiperlor dosis lumbar y co-contractura de los músculos paraespinales y abdominales, así como hipertro fia muscular. Los pacientes con formas clásicas presentan un 88-98% de positividad para anti GAD65³.

Por otro lado, la forma de presentación focal corresponde a un tercio de los casos, en los que la rigidez y espasmos se encuentran limitados al tronco o a un solo miembro. Entre el 15 al 65% de estos pacientes presentan niveles detectables de antiGAD65³.

Entre 5 a 10% de los pacientes afectados tie nen ataxia, convulsiones, alteración de los mo vimientos anormales o encefalopatía y se los denomina “SPR plus”³.

El diagnóstico suele ser tardío. La sospecha clínica debería plantearse frente a pacientes con rigidez axial y de miembros que dificulten deambulación, espasmos musculares desencadenados por movimientos y emociones, res puesta positiva a diazepam y ausencia de otros diagnósticos que expliquen los síntomas (como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o trastornos espinales), apoyados por el hallazgo de anticuerpos antiGAD65³.

A nivel del electromiograma, los pacientes con SPR suelen presentar actividad motora continua con contracciones generalizadas intermitentes de músculos antagonistas, con variaciones du rante los períodos de semivigilia y en respuesta a medicación¹. En nuestro caso, el tratamiento con diazepam puede haber influido en los resul tados negativos.

El timo es el órgano central para la tolerancia a los autoantígenos, por lo cual es frecuente que sus afecciones se acompañen de manifestacio nes autoinmunes⁶. Los timomas, el carcinoma tímico y el tumor neuroendócrino tímico confor man los tumores del epitelio tímico⁷. El 39% de los pacientes con timoma presentan al menos una enfermedad autoinmune⁸. Se han descripto 123 afecciones autoinmunes asociadas a timo ma. Entre las más prevalentes se encuentran la miastenia gravis, la aplasia pura de glóbulos ro jos, el síndrome de Good, el liquen plano y la en cefalitis límbica⁸. La asociación con SPR es muy infrecuente, habiendo menos de veinte reportes de casos en la literatura^9-14.

Entre los casos de SPR asociado a timoma re portados hasta la fecha, la edad promedio fue 53 años, con igual cantidad de casos entre hom bres y mujeres^9-14. El 86% de los reportes refieren positividad para el antiGAD65 y un 35% tenían concomitantemente diagnóstico de miastenia gravis^9-14. Esta asociación se asemeja a la preva lencia de miastenia gravis reportada en los pa cientes con timomas (hasta 40%)⁸.

El tratamiento del SPR se basa en el manejo sintomático e inmunomodulador, sumado al tratamiento de la enfermedad de base en los casos paraneoplásicos. Para la mejoría de la rigidez se utilizan benzodiacepinas (diazepam, clonazepam) y baclofeno². Con respecto a la in munomodulación, la gammaglobulina, los corti coides sistémicos y la plasmaféresis conforman la primera línea terapéutica. La gammaglobuli na endovenosa cuenta con evidencia de eficacia en ensayos clínicos aleatorizados, por lo que es el tratamiento preferencial¹⁵. Se indica en dosis de 2 gramos por kg de peso, siendo efectiva en el 70% de los pacientes. Con respecto a los corti coides, se recomienda metilprednisolona 1 g/día por 5 días y luego 1 mg/kg/día. Son alternativas de segunda línea rituximab, ciclofosfamida, aza tioprina y micofenolato².

A pesar del tratamiento, un 30 a 50% de los pacientes persisten con alteraciones de la mar cha². La positividad para antiGAD65 estaría aso ciada a un peor pronóstico, independientemen te de la forma clínica⁵.

En resumen, reportamos un caso de SPR clá sico con positividad para antiGAD65 asociado a timoma. Realizamos una revisión del cuadro clínico, tratamiento y pronóstico. Resaltamos la importancia del reconocimiento precoz de esta enfermedad infrecuente e invalidante.