Artigo em XML
Referências do artigo
Tradução automática
Enviar este artigo por email
Citado por SciELO 
Similares em
SciELO 
Permalink
El Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2023 fue otorgado conjuntamente a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos con cernientes a las modificaciones de bases nucleo sídicas, que permitieron el desarrollo de vacu nas de ARN mensajero (ARNm) contra COVID-19.
El comunicado de prensa destaca que los des cubrimientos de estos dos laureados fueron crí ticos para el desarrollo de vacunas ARNm efica ces contra COVID-19, durante la pandemia que comenzó en 2020. Estos hallazgos cambiaron de manera fundamental la comprensión de cómo el ARNm interactúa con nuestro sistema inmu ne, contribuyendo al desarrollo de vacunas a una velocidad sin precedentes, durante una de las más grandes amenazas a la salud humana de los tiempos modernos1.
Citan en el comunicado de prensa tres traba jos señalados como fundamentales. En el prime ro de ellos Karikó y Weissman notaron que las células dendríticas reconocen in vitro al ARNm transcripto como una sustancia extraña, provo cando su activación y la liberación de citoquinas inflamatorias2. El ARN contiene 4 bases (A, U, G, y C). Karikó y Weissman sabían que las bases nucleosídicas del ARN de mamíferos, frecuen temente se hallan químicamente modificadas, mientras que aquellas de los transcriptos in vitro no lo están. Para investigar si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcripto podía explicar la reacción inflamatoria no deseada, produjeron diferentes variantes de ARNm, que incubaron con células dendríticas. La reacción inflamatoria se anulaba cuando incluían bases modificadas en el ARNm. Éste fue un cambio de paradigma sobre la manera en que las células reconocen y responden a distintas formas de ARNm. Inmediatamente entendieron que su descubrimiento tenía una profunda significa ción para el uso de terapias basadas en ARNm.
En dos trabajos posteriores, también conside rados fundamentales3,4, mostraron que la admi nistración de ARNm generado con bases modifi cadas aumentaba marcadamente la producción de proteínas con respecto al ARNm no modifica do. El efecto era debido a la reducción de la ac tividad de una enzima que regula la producción de proteínas. Expresándolo más técnicamente, demostraron que los transcriptos que contie nen uridina activan la proteína quinasa depen diente de ARN (PKR), que fosforila el factor de iniciación de la traducción eIF2a, inhibiendo la traducción. En cambio, los ARNm que contienen pseudouridina activan en menor grado a PKR y la traducción no es reprimida.
Al descubrir que la modificación de bases reduce la respuesta inflamatoria mientras au menta la producción de proteínas, Karikó y Weissman eliminaron obstáculos críticos para la aplicación clínica del ARNm.
La historia
La intensa historia de las vacunas ARNm se inicia en los años 60, con el descubrimiento del ARNm; en 1965 se producen los primeros lipo somas (burbujas compuestas por moléculas lipídicas), y las primeras proteínas a partir del ARNm. En los años 70 se comienzan a emplear liposomas para liberar drogas en el organismo. Y después de 1975 ya se libera experimentalmente ARNm “envuelto” en liposomas a células huma nas5,6.
En la década de los 80 se sintetiza ARNm en el laboratorio. Entre 1990 y 1995 se ensaya la primera vacuna ARNm para influenza en ratas, y una vacuna ARNm contra cáncer, en ratones. Los ARNm sintéticos presentan la gran ventaja de un procesamiento intracelular sencillo, ex presión génica rápida y robusta, y se pueden producir fácilmente. Sin embargo, la incorpora ción de estos ARNm sintéticos a las células y te jidos “blanco” resulta problemático por su frágil naturaleza y susceptibilidad a la degradación5.
En la década de los 90, Karikó y Weissman, ambos entonces en la Universidad de Pensilva nia (UPenn) en Filadelfia, descubren que alterar parte del código del ARNm ayuda al ARNm sin tético a escapar de la barrera de defensas inmu nes innatas de las células. Juntos, planeaban de sarrollar una vacuna basada en ARNm para el HIV/Sida. Pero los ARNm de Karikó, inyectados en ratones, dispararon reacciones inflamatorias masivas6.
Pronto descubrieron la razón: el ARNm sinté tico estaba despertando una serie de sensores inmunitarios conocidos como Toll-like receptors, que actúan generando la primera respuesta a las señales de peligro de patógenos. Y en 2005, ambos informaron que reorganizar los enlaces químicos en uno de los nucleótidos del ARNm, la uridina, para crear el análogo pseudouridina, parecía evitar que el cuerpo identifique al ARNm como un enemigo2.
Pero las vacunas de ARNm tienen una innova ción adicional, las nanopartículas lipídicas (LNP), que protegen al ARNm y permiten transportarlo dentro de las células. Estas LNP tienen una mez cla de cuatro moléculas grasas: tres contribuyen a la estructura y estabilidad; la cuarta es un lí pido ionizable. Este cóctel envolvente permite que el producto se mantenga estable tanto fuera como dentro del organismo humano7,8.
Otros avances en vacunas de ARNm
En 2012 la Agencia de Proyectos de Investiga ción Avanzada de Defensa de EE.UU. decide fi nanciar investigaciones de la industria sobre va cunas y medicamentos de ARN. Desde entonces, hasta 2015, Moderna y otras compañías, centran sus planes de desarrollo, en investigaciones so bre aprovechamiento del ARNm para inducir células del cuerpo a producir sus propios medi camentos - solucionando así las enfermedades causadas por proteínas defectuosas. Pero esos planes fracasan, y se opta por priorizar un obje tivo menos ambicioso: producir vacunas5,6.
En esos años CureVac AG inició estudios pre clínicos con el antígeno principal del virus de la rabia, el ARNm de la glicoproteína de la envol tura (RABV-G) encapsulado en LNP, que mostra ron resultados positivos, tanto en ratones como en primates no humanos, y que se prosiguieron con estudios clínicos en humanos6-9.
Numerosas vacunas de ARNm contra la in fluenza estacional se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 1 a 3. Dos de las va cunas de ARNm del virus respiratorio sincicial (VRS) han sido aprobadas por la FDA (en mar zo Arexvy de GSK y en agosto Abrysvo de Pfizer, ambas para mayores de 60 años) mientras que otras han avanzado a ensayos clínicos fase 2-3 en adultos y a fase 1 en niños. Una vacuna com binada de ARNm de metapneumovirus humano y parainfluenza-3 es inmunogénica, y bien to lerada en adultos. Se están realizando ensayos clínicos de vacunas de ARNm que combinan an tígenos de múltiples virus respiratorios8-10.
Estos conceptos y los avances logrados se pueden aplicar a otras vacunas virales, y exten derse aún mucho más allá…
Y llega la pandemia de COVID-19
La secuencia del genoma del virus está dis ponible, Pfizer/BioNTech y Moderna son las pio neras en un rápido desarrollo de vacunas ARNm contra COVID-19, y obtienen la aprobación de uso de emergencia para la vacunación en unos 10 meses6.
Katalin Karikó, ejemplo de perseverancia y resiliencia
Katalin Karikó creció en una pequeña ciudad de Hungría, hija de un carnicero. Decidió que quería ser científica, aunque nunca había cono cido a ninguno. Obtuvo su doctorado en la Uni versidad de Szeged y realizó su postdoctorado en su Biological Research Center. En 1985, la Dra. Karikó, su esposo y su pequeña hija de 2 años, Susan, se mudaron a Filadelfia llevando dinero cosido en un osito de peluche de Susan (quien ha ganado dos medallas de oro olímpicas en remo). Por décadas no consiguió una posición permanente. Su carrera en la Universidad de Pensilvania fue frágil, mudándose de laborato rio en laboratorio, con un presupuesto modes to. Un encuentro casual con el Dr. Weissman en una fotocopiadora cambió el futuro de ambos. La Dra. Karikó se presentó como investigadora que podía obtener cualquier logro con el ARN, y el Dr. Weissman estaba interesado en una va cuna contra HIV, comenzando así una fructífera labor en el laboratorio de este último. El trabajo fundamental por el que obtuvieron el premio Nóbel2 fue rechazado en las principales revistas científicas hasta ser publicado en Immunity en 2005.
Hablaron con numerosas empresas farma céuticas, que manifestaron poco interés por sus proyectos, salvo dos: Moderna, en EE.UU. y BioN Tech en Alemania. Pfizer se asoció con BioNTech, y entre ellas ayudaron a financiar el laboratorio del Dr. Weissman11.
La persistencia y el “pensar diferente” lleva ron a estos desarrollos fundamentales que des embocaron en las vacunas ARNm de Moderna y Pfizer que salvaron millones de vidas durante la pandemia y ayudan a desarrollar otras vacunas de enorme relevancia sanitaria.
