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Archivos argentinos de pediatría
versão impressa ISSN 0325-0075versão On-line ISSN 1668-3501
Arch. argent. pediatr. v.108 n.3 Buenos Aires maio/jun. 2010
PRESENTACIÓN DE CASOS CLÍNICOS
Necrólisis epidérmica tóxica postratamiento con oseltamivir. Presentación de un paciente
Toxic epidermal necrolysis after treatment with oseltamivir. Case report
Dra. Paula Lunaa, Dra. Marcela Zuazagab, Dra. Cecilia Chedeb, Dr. Elías Entinb y Dra. Margarita Larraldea
a. Sección de Dermatología Pediátrica del Hospital Ramos
Mejía y Sección de Dermatología del Hospital Alemán.
b. Terapia Intensiva Pediátrica. Servicio de Pediatría.
Sanatorio Los Arcos.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Correspondencia: Dra. Paula Luna: paulacarolinaluna@gmail.com
Recibido: 5-10-09
Aceptado: 5-2-10
RESUMEN
La necrólisis epidérmica tóxica es una reacción aguda infrecuente y potencialmente fatal asociada, por lo general, con fármacos; entre otros, existen casos asociados al uso de oseltamivir. Describimos un caso de necrólisis epidérmica tóxica en un paciente con síndrome de Down previamente tratado con oseltamivir.
Palabras clave: Oseltamivir; Influenza N1H1; Necrólisis epidérmica tóxica.
SUMMARY
Toxic epidermal necrolysis is a rare acute and potentially lifethreatening drug-related reaction. Osetalmivir is one of the drugs responsable for these reaction. We describe the case of a Down syndrome patient with toxic epidermal necrolysis previously treated with oseltamivir.
Key words: Oseltamivir; Influenza N1H1; Toxic epidermal necrolysis.
INTRODUCCIÓN
Frente a la nueva epidemia de gripe por virus
de influenza A H1N1 que nuestro país ha sufrido
durante los pasados meses se implentó, en casos
particulares, el uso del oseltamivir como tratamiento
o profilaxis para tal enfermedad. El oseltamivir es un profármaco antiviral que
inhibe la enzima neuraminidasa del virus influenza
A y B, con lo cual interfiere en las etapas de
agregación y liberación de partículas virales desde
las células infectadas.
Sus efectos adversos son por lo general leves
y transitorios, como náuseas, vómitos (en más
del 10% de los pacientes), bronquitis. Se han descripto
también (en un porcentaje menor al 1%):
insomnio, vértigo, confusión mental, convulsiones,
arritmias cardíacas, alteración de la función
hepática por laboratorio, agravamiento de diabetes
mellitus, trastornos neuropsiquiátricos y efectos adversos cutáneos graves, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
La necrólisis epidérmica tóxica es, generalmente,
inducida por fármacos; en ella intervienen
reacciones inmunológicas que provocan un mecanismo
final de apoptosis masiva de queratinocitos
epidérmicos.
Se comunica el caso de un paciente que sufrió un efecto adverso poco esperado.
CASO CLÍNICO
Niño de 1 año y 8 meses con síndrome de
Down, sin cardiopatía ni otro tratamiento crónico,
que se interna por cuadro de dificultad respiratoria
leve. La Rx de tórax mostraba un infiltrado
difuso parahiliar bilateral. Se indica tratamiento
sintomático con oxígeno, aerosoles (salbutamol,
2 pulsos cada 4 h; pulso de budesonide puff, pulso
de ipratropio) y antibióticos (claritromicina y
ceftriaxone). Presenta virológico de secreciones
nasofaríngeas para virus sincicial respiratorio, parainfluenza
y sus subtipos, influenza y subtipos,
adenovirus negativos (método de inmunofluorescencia
indirecta [IFI]).
A la semana de su ingreso, y tras empeorar el
cuadro clínico, se solicita PCR de secreciones faríngeas
para influenza A H1N1 y se agrega al tratamiento
oseltamivir 30 mg/kg vía oral, durante
cinco días totales, según las recomendaciones del
Ministerio de Salud de la Nación. El resultado positivo
para influenza A H1N1 confirma el diagnóstico.
Tras haber estado 4 días en ARM, el paciente
es dado de alta con franca mejoría clínica.
A los 12 días de iniciado el tratamiento con
oseltamivir comienza con lesiones eritemato-purpúricas,
inicialmente en las zonas de presión, que
se extienden en napa y comprometen todo el tegumento
(Figura 1).
Figura 1. Necrólisis epidérmica tóxica. Lesiones
eritemato-purpúricas con despegamiento cutáneo
Se aprecia despegamiento cutáneo con formación
de ampollas aisladas, con queilitis y secreción
conjuntival leve.
Se evidencia aumento de transaminasas y eritrosedimentacion
acelerada. La serología para Mycoplasma, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus
y parvovirus fue negativa.
Se inicia gammaglobulina 1 g/kg/día endovenosa
durante tres días, luego de la primer infusión
cesó la aparición de lesiones nuevas y, tras la tercera
dosis, el cuadro revirtió por completo dejando
sólo hiperpigmentación residual (Figura 2). No
presentó recaídas posteriores ni secuelas mucosas.
La biopsia de piel informa necrólisis epidérmica
tóxica.
Figura 2. Necrólisis epidérmica tóxica. Pigmentación
residual
DISCUSIÓN
El oseltamivir es un fármaco antiviral indicado
para el tratamiento y la profilaxis de la influenza
A y B, que inhibe la neuraminidasa, enzima esencial
en la replicación del virus.1 Su uso durante la
pandemia actual de gripe A N1H1 ha sido muy útil y extenso.
Sus efectos adversos son por lo general leves,
pero se han comunicado raros casos de efectos
graves, tanto neurológicos como cutáneos, entre
los que se han descripto casos de necrólisis epidérmica
tóxica.
Estos efectos adversos graves se han documentado
con mayor frecuencia en individuos
provenientes de Japón. Un estudio sobre los posibles
factores asociados al desarrollo de estos efectos
adversos, evidenció una mayor incidencia de
polimorfismos de un único nucleótido cercano al
sitio citosólico de la enzima sialidasa humana, la
cual a su vez es homóloga a la enzima neuraminidasa
viral. Esto generaría una unión del oseltamivir
a la sialidasa humana, que reduciría así su actividad enzimática, y puede producir síntomas
(tanto cutáneos como neurológicos) similares
a los hallados en los trastornos de la enzima
sialidasa.2
La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una
dermatosis por hipersensibilidad con desprendimiento
cutáneo secundario a la necrosis masiva
de queratinocitos,3 que compromete más del 30%
de la superficie corporal.4
Por lo general, afecta a niños mayores y adultos.
Es una dermatosis de rápida evolución. Suele
comenzar con eritema, que puede ser sutil en
un comienzo, para luego generalizarse y finalmente
desarrollar ampollas o despe
gamiento de
grandes áreas de la epidermis. Por lo general, el
compromiso mucoso es leve o moderado. Es una
enfermedad potencialmente grave con una mortalidad
de hasta el 30%. Con el objetivo de predecir
la potencial gravedad del cuadro en cada paciente
dado se ha desarrollado un puntaje clínico, denominado
Scorten, basado en algunas caraterísticas
clínicas y de laboratorio, como la edad mayor a 40
años, la frecuencia cardíaca mayor a 120, la presencia
de cáncer, el despegamiento cutáneo mayor
al 10% en el día 1 y los valores de urea mayor
a 10 mmol/L, de glucemia mayor a 140 mmol/L
y de bicarbonato menor a 20 mmol/L. Nuestro
paciente presentaba un puntaje muy favorable. El
tratamiento previo con corticoides o antibióticos, el retraso en la hospitalización y la presencia de
leucopenia o trombocitopenia, también son factores
de peor pronóstico.
Presenta diversos diagnósticos diferenciales.
En primer lugar debe diferenciársela del síndrome
de Stevens-Johnson (SSJ). Al día de hoy, todavía
se discute si se trataría de dos entidades
diferentes o de distintos espectros de un mismo
cuadro, pero ciertas características permiten diferenciarlos.
El SSJ presenta un compromiso menor
al 10% de la superficie corporal y un pronóstico
más favorable, mientras que la NET compromete
más del 30% de la superficie corporal con una
mayor mortalidad.
Otro importante diagnóstico diferencial es con
el síndrome estafilocócico de la piel escaldada
(SEPE), causado por las toxinas epidermolíticas
de ciertas cepas de Staphylococcus. Clínicamente,
pueden presentar un aspecto similar, con un
exantema eritematoso, con prominetes ragadías
(pequeñas fisuras) periorales, pero en ausencia
de compromiso mucoso. Histológicamente, el
despegamiento epidérmico es mucho más superficial
en el SEPE.
Se sabe que los individuos VIH-positivos tienen
mayor riesgo de desarrollar NET, pero no se ha
descripto su asociación con el síndrome de Down.
La NET puede afectar, además de la piel, las
mucosas (ocular, oral y genital); así como también
puede hallarse fiebre, malestar general, hepatitis
con aumento de las transaminasas, nefritis, miocarditis
o artritis.3
Se asocia con el empleo de fármacos y los más
frecuentes son las sulfas, las penicilinas y los antiinflamatorios
no esteroides, así como los anticonvulsivantes.
La mayoría de los pacientes
presentan síntomas pasados 7-21 días del inicio
del fármaco.4 El tratamiento consiste en la suspensión del
fármaco y la implementación de medidas de sostén,
cuidados de la piel como en los grandes quemados,
mantenimiento estricto del equilibrio
hidroelectrolítico, etc.
No existe un tratamiento unánimemente aceptado
para esta patología, ya que no existen ensayos
controlados, pero se utilizaron distintas
terapéuticas sistémicas para mejorar la supervivencia
en estos pacientes;4 entre ellas, probablemente
la más aceptada sea la gammaglobulina
endovenosa. Su acción en esta enfermedad se relaciona
con su capacidad de bloquear la unión Fas
FasL, responsable de la apoptosis de queratinocitos
en la NET.6 Un metaanálisis de la bibliografía
sobre su uso en pediatría concluyó que la gammaglobulina
endovenosa es un tratamiento "seguro
y eficaz para el tratamiento de Stevens-Johnson/
NET en niños".7 El empleo de corticoides a altas
dosis en niños es muy polémico, ya que si bien en
los primeros estudios en adultos demostraron ser
eficaces, en los niños aumentarían la posibilidad
de complicaciones.
Nuestro paciente había recibido otros fármacos
(claritromicina, ceftriaxone y corticoides inhalados)
20 días antes de desarrollar la NET, pero
la relación temporal y el informe previo de este
efecto adverso por oseltamivir en la bibliografía,8,9 sugieren una relación muy estrecha con este fármaco
como agente etiológico de la NET en el caso
presentado.
La importancia de esta comunicación radica
en informar un efecto adverso potencialmente
fatal en un niño medicado con oseltamivir.
Corresponde destacar la importancia de sospechar
este síndrome en cualquier niño que, tras
la exposición a un fármaco, presente eritema
generalizado, rápidamente progresivo, ya que
la suspensión a tiempo del fármaco causal y la
instauración de medidas de sostén, junto con el
tratamiento específico con ga mmaglobulina, mejoran
la supervivencia.
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