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INTRODUCCIÓN
La prevalencia de alergia alimentaria en el mundo se ha incrementado,1 tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo.2 Esto es especialmente problemático en los niños y afecta su calidad de vida.3 En todo el mundo, entre 220 y 250 millones de personas pueden tener una alergia alimentaria.4
La alergia a las proteínas de la leche de vaca (APLV) es la más frecuente de las alergias alimentarias durante la niñez,5 con una prevalencia en países desarrollados que oscila entre el 0,5 % y el 3 %.3,5 Un estudio realizado en Argentina informó una prevalencia del 0,8 %.6
La APLV se define como una respuesta de hipersensibilidad a las proteínas de la leche de vaca, que ocurre con la exposición a estos alérgenos por ingestión.3 Típicamente, esta reacción es mediada por la inmunoglobulina E (IgE), sin embargo, su evaluación es compleja debido a otros mecanismos, que incluyen reacciones no mediadas por IgE, mixtas, y manifestaciones por mecanismos no inmunes.3,7
El diagnóstico de APLV se basa en una cuidadosa evaluación, que incluye la realización de pruebas de laboratorio, y la determinación final mediante el desafío alimentario doble ciego placebo controlado (DCPC), considerado el estándar de oro.3 En la práctica la prueba de provocación oral sin doble ciego (PPO)7puede tenerse en cuenta como una alternativa adecuada a la DCPC. Sin embargo, ambas resultan costosas en tiempo y recursos, y conllevan el riesgo de anafilaxia.3,8'9. La utilización de las pruebas cutáneas de puntura (SPT, por su sigla en inglés) y el dosaje sérico de IgE específica (sIgE) pueden ser provechosos para el diagnóstico junto a la semiología.
No obstante, su utilidad no está bien determinada, es variable de acuerdo con las diferentes publicaciones10-17 y, en conocimiento de los autores, no se cuenta con comunicaciones acerca de la utilidad diagnóstica de estas pruebas en Argentina.5
OBJETIVO
Evaluar la utilidad de las pruebas para el diagnóstico de alergia a las proteínas de la leche de vaca en la población estudiada.
POBLACIÓN Y MÉTODO
Recolección de datos
Se digitalizaron en Excel3 las historias clínicas de la Unidad de Alergia (UA) del hospital para evaluación por sospecha de APLV durante el período 2015-2018, con un total de 623 registros. Se realizó un estudio transversal y retrospectivo, que fue presentado y aprobado por el Comité de Ética del hospital.
Las variables incluyeron los siguientes datos: fecha de nacimiento y primera consulta; síntomas de presentación; inicio de síntomas; realización, fecha y resultados de las pruebas; alimentación recibida en diferentes etapas de la historia y seguimiento de los pacientes.
Se seleccionaron para el análisis aquellos que presentaban registro de realización de PPO, la cual se consideró el estándar para el diagnóstico.
Se valoró como grupo de síntomas mediados por IgE la urticaria, el angioedema, la anafilaxia, la rinitis, la bronquitis obstructiva recurrente, el asma y los vómitos.
Servicio
La institución es un hospital pediátrico del sistema público de salud y está ubicado en la zona sur de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Durante el período, se atendieron un total de 353 766 consultas de primera vez, con un promedio anual de 88 442. En el mismo período, la UA recibió 5024 consultas de primera vez, con un promedio anual de 1256.
Algoritmo diagnóstico
La UA del hospital realiza la evaluación de sospecha de APLV siguiendo la metodología
DRACMA,7,18,19 según el algoritmo de la Figura 1. Esta incluye una historia clínica específica diseñada para recolectar información exhaustiva y sistemática que refleje esta metodología (Figura 2).
Figura 1: Algoritmo diagnóstico para la evaluación de alergia a las proteínas de la leche de vaca utilizado en la Unidad de Alergia del Hospital Elizalde, basado en las guías DRACMA
Figura 2: Ficha diseñada y utilizada por la Unidad de Alergia del hospital para la evaluación de pacientes con sospecha de APLV
Pruebas diagnósticas
SPT: se utilizaron alérgenos comerciales (Q alergia) de leche entera, alfa-lactoalbúmina (en adelante, alfa), beta-lactoglobulina (en adelante, beta), caseína, con testigo negativo (solución fisiológica) y positivo (histamina). Para el procedimiento se utilizaron lancetas estériles de un solo uso (modelo Morrow-Brown). Se valoraron resultados a los 15 minutos. Se consideró positiva la verificación de una pápula > 3 mm.
sIgE: el método Allergen® está basado en un sistema inmunoenzimático de captura (enzimoinmunoensayo por adsorción, ELISA) y utiliza una fase sólida -tiras de pocillos sensibilizadas con anticuerpos anti-IgE humana- para todos los análisis con diferentes alérgenos (leche, alfa, beta, caseína) y para las curvas de calibración. Los resultados > 0,35 kU/L se consideraron detectables.
PPO: se requirió un período previo de 4 semanas de dieta de eliminación estricta de PLV. Se realizó a los evaluados por APLV, independientemente de la sintomatología.
En niños alimentados con lactancia materna exclusiva, se realizó una cuidadosa exclusión en la alimentación materna de productos con PLV y se adicionó suplemento de calcio.
En pacientes con alimentación mixta o artificial exclusiva, se indicó el uso de fórmula de aminoácidos libres (AA) para asegurar la eliminación absoluta de PLV. Se realizó un control clínico semanal.
En los pacientes que no presentaron mejoría, se descartó el diagnóstico de APLV.
La PPO fue realizada en aquellos pacientes que luego de 4 semanas presentaron una mejoría notoria de los síntomas. Consistió en la provocación por vía oral con PLV realizada con el paciente internado en el hospital de día en habitación con disponibilidad de oxígeno, laringoscopio y medicación para anafilaxia (adrenalina inyectable, antihistamínicos, corticoides, broncodilatadores, solución fisiológica) y con la colocación de una vía venosa disponible para recibir medicación.
Se realizaron controles de saturación de oxígeno, frecuencia cardíaca, respiratoria y síntomas al inicio y antes de cada aumento de dosis.
Se administró una dosis inicial de 20 ml, que se duplicó cada 20 minutos hasta llegar a una dosis adecuada a la edad, el peso y el estado nutricional.
La prueba se finalizó con la aparición de síntomas, se tomaron las medidas de tratamiento adecuadas y se confirmó el diagnóstico.
En ausencia de síntomas hasta 2 horas posteriores a la última toma, se indicó el alta de internación, alimentación con PLV, pautas de alarma, y control ambulatorio en 24 y 48 horas posteriores, y semanalmente durante un mes. Si no reaparecieron los síntomas, se descartó APLV; en caso contrario, en el momento de la reaparición se eliminó la PLV de la dieta y se confirmó el diagnóstico (Figura 1).
Análisis estadístico
Se crearon variables para la combinación de las SPT para los 4 alérgenos (SPT combinada) y del sIgE para los 4 alérgenos (sIgE combinado), considerando positiva la evaluación si alguna fue positiva y negativa en caso contrario. Lo mismo se realizó para las 8 pruebas en conjunto (SPT + sIgE combinado).
Para cada prueba o combinación se calcularon los valores de área bajo la curva (AUC, por su sigla en inglés), sensibilidad (Se), especificidad (Sp), valores predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN), y razón de verosimilitud positiva (LR+, por su sigla en inglés) y negativa (LR-), tomando los puntos de corte descriptos en el apartado de pruebas diagnósticas.
Usando la prevalencia de la condición APLV en la población estudiada como probabilidad preprueba, se calcularon las probabilidades posprueba aplicando las LR+ y LR- máximas obtenidas. Utilizando estos valores, también se graficaron nomogramas de Fagan.20
Se utilizaron los paquetes OptimalCutpoints y UncertainInterval, del software R versión 3.6.1®.
Figura 3: Gráfico de barras que muestra la proporción de presentación individual de cada síntoma en los pacientes. En gris oscuro se destacan los síntomas probablemente mediados por IgE
RESULTADOS
De 623 registros recolectados, se seleccionaron 239 en los que se verificó la realización de PPO. De estos, 126 correspondieron a pacientes con diagnóstico final de APLV, lo que indicó una prevalencia en la población estudiada del 52,7 % (IC95 %: 46,4-59,0 %).
La edad media de presentación de síntomas en los pacientes fue de 9,1 meses y la mediana de 5 meses (primer cuartil = 1,6; tercer cuartil = 10). En la Figura 3 se muestra la distribución de síntomas.
La edad media de consulta fue de 18,8 meses y la mediana de 10,4 meses (primer cuartil = 5,4; tercer cuartil = 21).
Antes de la consulta, los pacientes recibieron diferente alimentación. La leche materna xclusiva fue el más frecuente (el 41 % de los casos). La secuencia más frecuente antes de la consulta fue la leche materna seguida de alimentación artificial (el 53 % de los casos).
El tiempo de seguimiento medio de los pacientes fue de 10,36 meses, con una mediana de 6,1.
La PPO se realizó en el hospital en el 54,8 % de los pacientes. En un 35,5 % la aparición de síntomas en domicilio ante reexposición a las PLV se consideró diagnóstica. En el 9,6 %, el diagnóstico se realizó reincorporando PLV a la madre, cuando el paciente tenía alimentación exclusiva con leche materna.
Entre las pruebas positivas, tuvieron respuestas mediatas el 10,5 % de los pacientes con síntomas mediados por IgE (n = 163) y el 14 % con síntomas no mediados por IgE (n = 76).
Se realizó el cálculo de la utilidad diagnóstica en los 3 grupos (total: 239 pacientes) y en los subgrupos de síntomas mediados por IgE y no mediados por IgE.
Los resultados pueden observarse en la Tabla 1, donde pueden destacarse como la prueba con valor máximo de especificidad las SPT con caseína (especificidad del 96,7 %) y con el valor máximo de sensibilidad a la combinación de SPT y sIgE con los 4 alérgenos (sensibilidad del 55,3 %).
Tabla 1: Valores de rendimiento diagnóstico obtenidos en la realización de prueba cutánea por puntura e inmunoglobulina E específica individuales y sus combinaciones con los diferentes alérgenos
Discriminando los resultados según síntomas mediados por IgE, se observó el mayor valor de especificidad para las SPT con caseína (especificidad = 93,9 %) y mayor sensibilidad para la combinación de SPT y sIgE con los 4 alérgenos (sensibilidad = 57,9 %). Para los pacientes sin síntomas mediados por IgE, el mayor valor de especificidad fue para el sIgE beta (especificidad 97,9 %) y mayor sensibilidad para la combinación de SPT y sIgE con los 4 alérgenos (sensibilidad del 42,1 %). Una gráfica que compara las diferentes utilidades, según tipo de presentación, puede verse en la Figura 4.
Figura 4: Proporción de utilidad de cada prueba de acuerdo con sensibilidad, especificidad, poder predictivo negativo y poder predictivo positivo, discriminados por pacientes que presentaban síntomas probablemente mediados por IgE o sin síntomas probablemente mediados por IgE
Usando los valores de LR+ y LR- pueden graficarse los nomogramas de Fagan que permiten calcular los valores de probabilidad posprueba para un paciente teórico con una probabilidad preprueba igual a la prevalencia encontrada en la población estudiada. Para graficarlo, se eligieron los resultados de la prueba con el mayor LR+ y menor LR- (Figura 5).
Figura 5: Nomograma de Fagan que muestra el cambio de probabilidad de establecer el diagnóstico de alergia a las proteínas de la leche de vaca, antes y después de realizar la prueba de cutánea por puntura usando caseína como antígeno, considerando como probabilidad inicial la prevalencia de alergia al momento de la evaluación inicial en la Unidad de Alergia del Hospital Elizalde
En el caso de las SPT con caseína, se puede observar que la probabilidad de que un paciente fuera diagnosticado finalmente con APLV cambia al 83,0 %, y que la probabilidad de descartar el diagnóstico de APLV pasa a ser del 49,6 %.
En cambio, para la combinación de SPT y sIgE con los 4 alérgenos estos mismos valores fueron el 63,5 % y el 43,5 %, respectivamente.
DISCUSIÓN
En general, los resultados mostraron valores altos de especificidad y valores bajos de sensibilidad. Esto indica que las pruebas serían más apropiadas para confirmar un diagnóstico que como tamizaje.21
Los valores de especificidad más altos estuvieron asociados a pruebas donde el alérgeno fue caseína, tanto para sIgE como para SPT (94,1 % y 96,7 %, respectivamente).
Los valores de sensibilidad más altos se obtuvieron usando la combinación de resultados que implicara que al menos una de las 8 pruebas fuera positiva (sensibilidad 55,3 %) y, tomando las pruebas individualmente, aquellas en las que el alérgeno fue la leche (SPT = 34,7 %, sIgE = 24,6 %).
En general, cuando se discriminó la utilidad de las pruebas según el tipo de síntomas (mediados o no por IgE), los valores de sensibilidad fueron más altos en el grupo mediado por IgE, con mayores VPP. Esto último está relacionado a la mayor prevalencia de APLV en este grupo.
La alta prevalencia observada se explica porque la institución donde se realizó el estudio es un hospital de referencia, que recibe una gran cantidad de derivaciones desde otras unidades e instituciones. Esto está en línea con lo encontrado en trabajos similares.22-27
Otros autores han evaluado la utilidad de las pruebas para diagnóstico de APLV, pero la comparación directa muchas veces no es posible, ya que hay gran diversidad tanto en los antígenos utilizados como en los puntos de corte para la toma de decisiones.11 Los puntos de corte que se utilizaron están basados en las guías DRACMA.18 En comparación, en las variantes propuestas por otros autores son más altos que los de las guías.11
Nuestros resultados difieren de los obtenidos por otros autores que usaron los mismos puntos de corte, tanto respecto de sIgE22,26-31 como de SPT.10'22-27'29-32 Sin embargo, en los trabajos donde se utilizaron los 4 antígenos, la mayor sensibilidad fue para la leche -al igual que en nuestros hallazgos-, y en el resto de las pruebas encuentran mayor especificidad que sensibilidad, tanto con SPT10'29'32 como con sIgE.29 También, resulta en igual sentido la mayor especificidad para las SPT en las que utilizaron caseína como alérgeno. 10,29,32
Las diferencias mencionadas antes no pueden ser explicadas por diferencias en los puntos de corte, ya que en esos trabajos se valoraron los mismos.
Los reactivos y equipamientos comerciales utilizados para diferentes trabajos varían ampliamente y, al menos en conocimiento de los autores, no hay una estandarización que permita la comparabilidad de metodologías. Esta es una posible fuente de variabilidad.
Otra diferencia posible reside en la población estudiada, ya que se incluyeron los pacientes evaluados mediante PPO, independientemente de los síntomas. Otros autores, en cambio,25,29 incluyeron solamente pacientes con síntomas sugestivos de mecanismo mediado por IgE.
Un punto interesante para destacar es la utilización exclusiva de fórmulas a base de aminoácidos durante la dieta de exclusión previa a la PPO. Esta decisión se fundamenta en la posible presentación de alergia a las fórmulas basadas en proteínas hidrolizadas, la cual puede manifestarse en alrededor del 10 % de individuos con APLV.33 Por lo expuesto y, de acuerdo con la experiencia de los autores, se considera que la utilización de fórmulas a base de aminoácidos asegura un diagnóstico más rápido y minimiza el impacto en la calidad de vida de las familias y en la de aquellos pacientes que continúan con síntomas alérgicos a pesar de consumir fórmulas con proteínas extensamente hidrolizadas.34
Por último, es importante tener en cuenta la composición genética de la población. Como se mencionó, no se encontraron trabajos locales que permitieran la comparación con poblaciones similares.
También, debemos expresar que la variabilidad encontrada podría obedecer a limitaciones implícitas en nuestro trabajo al ser retrospectivo.
En concordancia con los mayores valores de especificidad hallados, los VPP fueron más altos que los VPN. El trabajo de Calvani y col.,10 evaluó las SPT con punto de corte de 3 mm, y encontró mejor VPN para leche y mejor VPP para caseína. También analizaron la combinación de las SPT y encontraron el mejor VPN. Sin embargo, los valores predictivos se hallan correlacionados con la prevalencia poblacional35 y no son tan útiles para hacer comparaciones. Estos autores,10 tomando consideraciones de Sampson y col.,27 usaron SPT individuales y combinadas como predictores de positividad de PPO, y encontraron que podrían ser útiles para evitar la PPO cuando la probabilidad predicha superaba el 95 %.
Los valores de las razones de verosimilitud halladas muestran un poder discriminante de intermedio a bajo. Son mayores los de la LR+ en concordancia con la mejor posibilidad de confirmar un diagnóstico.36 Sin embargo, resulta interesante preguntarse cómo podrían utilizarse estas pruebas para tomar decisiones en pacientes con diferentes probabilidades preprueba, según los síntomas de presentación.
Los autores consideran que, una vez conocidos los valores de utilidad de las SPT y el sIgE en la población estudiada, estas pruebas podrían asistir en la toma de decisiones en combinación con síntomas que establecen diferente probabilidad, particularmente en pacientes que presentan síntomas de tipo IgE, y podrían hacer innecesaria la PPO si la probabilidad posprueba excediera el umbral del 95 %.
