INFLUENCIAS AMBIENTALES EN EL DESARROLLO DE HTA

Estudios epidemiológicos realizados en los últimos años

demostraron que las etapas previas a la concepción, y los periodos fetal y perinatal pueden contribuir al desarrollo de HTA y de otros factores de riesgo de ECV en la edad futura (Tabla 1).^3A6-10

Esta hipótesis, inicialmente propuesta por Barker, postula que el bajo peso al nacer (BPN) inducido por la desnutrición gestacional origina adaptaciones en el feto que predisponen o "programan" el desarrollo de HTA y ECV en etapas posteriores de la vida, proceso llamado de "programación fetal", que dio lugar posteriormente al concepto DOHaD.^10,11

El BPN, la prematuridad y el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) suelen ser el resultado de la plasticidad del desarrollo a factores adversos entre los que se destacan la falta de nutrientes, ya sea por inadecuada alimentación de la madre -como lo demuestran los estudios en la descendencia de poblaciones sometidas a hambrunas durante la etapa gestacional- o por una insuficiencia placentaria.^3,4,9,12,13

Existe evidencia de que el BPN, la prematuridad, el efecto del rápido crecimiento posnatal en niños con bajo peso (cohorte de Helsinki y el Estudio Nord-Trondelag) y los cambios del índice de masa corporal (IMC) durante la infancia se asocian con riesgo de HTA posterior.^3,4,13-18

Otro estudio coincide en que el antecedente del nacimiento prematuro fue el evento de mayor asociación con la presión arterial (PA) en la vida adulta; reportó un incremento significativo de PA sistólica (PAS) de 4,2 mmHg, un aumento en la PA diastólica de 2,6 mmHg, un aumento de la PAS ambulatoria de 24 horas de 3,1 mmHg, y que las mujeres parecen tener mayor riesgo.¹⁹

La evidencia demuestra que existen períodos críticos en el desarrollo fetal (organogénesis) y en el período posnatal temprano, considerados los más sensibles a déficits nutricionales con riesgo de desarrollo futuro de HTA.^13,20

Es importante destacar que no solo el BPN sino también el crecimiento fetal excesivo (macrosomía) predisponen a los individuos a tener mayor riesgo de desarrollar ECV en la vida adulta. Esto ocurre en los hijos de gestantes con aumento del IMC corporal o diabéticas. El estado metabólico materno, la obesidad pregestacional y la ganancia excesiva de peso durante el embarazo estarían implicados en el círculo vicioso transgeneracional de la programación temprana de la PA.²¹

Tabla 1: Factores ambientales adversos y orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad

En estudios de cohorte en humanos, tanto la HTA durante el embarazo como la preeclampsia de inicio temprano se asociaron con el desarrollo de HTA en la descendencia, especialmente en el período neonatal, demostrando el rol de la insuficiencia placentaria en la programación de la PA.²²

Además, existen otras causas de estrés fetal que provocan un inadecuado crecimiento fetal y se correlacionan con una mayor prevalencia de HTA en la adolescencia y en la edad adulta. Entre ellos cabe destacar la hipoxia, el estrés materno (ambiental, emocional y fisiológico), cambios en la microbiota, la exposición temprana a glucocorticoides, la exposición a tóxicos como la nicotina y el humo del tabaco, el consumo de alcohol y la privación de sueño materno.^23-36

Los cambios en la microbiota pueden influir en la PA regulando la sensibilidad a la sal. La exposición temprana a niveles elevados de glucocorticoides altera la autorregulación placentaria de la 11|3-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 con menor actividad en el sexo masculino, elevando las concentraciones de cortisol en la circulación fetal. Esta adaptación puede asociarse a RCIU, alteraciones en los procesos de la nefrogénesis, elevados niveles de PA, modificaciones del metabolismo de las grasas, resistencia a la insulina y variaciones del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en la adolescencia y en la vida adulta. La exposición a tóxicos, como el tabaquismo materno (nicotina), o al humo del tabaco causa vasoconstricción y se reduce el flujo sanguíneo placentario con alteración del desarrollo vascular y menor tamaño renal con aumento de la PA en la primera infancia independientemente de su efecto sobre el peso al nacer. También la exposición fetal al alcohol y a la cocaína puede afectar a múltiples órganos e incrementa potencialmente el riesgo de enfermedad y disfunción orgánica en la edad adulta. La restricción del sueño gestacional puede aumentar el IMC y la PA de la descendencia por alteraciones del metabolismo de la glucosa, vías inflamatorias y predisponer al parto prematuro, con efectos más pronunciados en las niñas; y en modelos animales puede elevar la PA por modificaciones del desarrollo renal.^23-36

ADAPTACIONES EN LA PROGRAMACIÓN DE LA HTA

Como resultado de la interacción del genoma con un medio intrauterino desfavorable, el feto va generando respuestas estructurales y funcionales que a corto plazo son adaptativas y promueven posibilidades de supervivencia, pero a largo plazo pueden tener consecuencias adversas. Se postulan cambios en el desarrollo cardiovascular, renal y del sistema nervioso autónomo relacionados con la regulación de la PA.^5,37

Alteraciones renales

Los fenotipos renales informados en la programación del desarrollo de la HTA incluyen riñones pequeños al nacer con una reducción en el número de nefronas (si el efecto adverso se presenta en el período de mayor plasticidad nefrogénica, antes de las 34 semanas de edad gestacional), alteraciones en la función renal, en el transporte de sodio, en el sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) y alteraciones de los nervios simpáticos renales que regulan la función renal.⁵

Los factores maternos como la restricción de nutrientes que limitan el número de nefronas junto con la pérdida de nefronas relacionada con la edad se asociaron con la programación de la HTA en la edad adulta.³⁸

Brenner y Chertow, sugieren que el riesgo de desarrollar HTA esencial en la edad adulta aumenta como consecuencia de una alteración en el desarrollo renal que acompaña el RCIU. Esta hipótesis está avalada por estudios en humanos donde demuestran que un menor número de nefronas en individuos con BPN, con una menor área de filtración glomerular, causa hiperfiltración glomerular compensatoria y eventualmente hipertrofia glomerular, lesión renal (microalbuminuria, proteinuria) y glomeruloesclerosis, y favorece el desarrollo de HTA.^38-41

Otras observaciones sugieren una relación directa entre el peso al nacer y el número de nefronas, una relación inversa entre el peso al nacer y HTA en la edad adulta, y una relación inversa entre el número de nefronas y la PA, independientemente de si el número de nefronas se reduce congénitamente o en la vida posnatal.^40,41

La programación del desarrollo de HTA demostró que la tasa de filtración glomerular se reduce después de la restricción calórica y proteica de la dieta durante el embarazo, como así también con la administración de glucocorticoides, alcohol y diabetes materna.⁵

En los modelos de HTA programada, se observó lesión tubulointersticial con alteraciones en las vías que regulan la fibrosis, la inflamación, el estrés oxidativo, y los cambios en la expresión de genes y/o proteínas de los canales de sodio, calcio y agua que pueden alterar la función tubular con afectación de la homeostasis del sodio.⁵

En modelos experimentales animales, se planteó la hipótesis de que las primeras modificaciones en el microambiente de la corteza renal cambian el manejo del sodio, con un aumento de la sensibilidad a la sal. En algunos niños prematuros o con BPN, puede observarse este aumento de cifras de PA ante ingesta excesiva de sodio por alteraciones de los mecanismos de su regulación relacionados ya sea por la disminución del área de filtración glomerular asociada a la reducción del número de nefronas o por el aumento de la reabsorción tubular del sodio.^4,5,42,43

Existen pocos datos sobre los nervios renales y su papel potencial en la HTA programada, aunque la inervación simpática juega un papel importante en la regulación de la PA y el transporte de sodio.⁴⁴

Alteraciones cardiovasculares

Las alteraciones en la estructura y la función cardíaca y vascular pueden contribuir significativamente a la HTA y están presentes en los modelos de HTA programada.^3,4,5,45

El fenotipo cardíaco se caracteriza por la reducción en el número de cardiomiocitos y/o un aumento en la hipertrofia cardíaca en la descendencia después de la restricción de proteínas maternas, de la deficiencia de vitamina D y la restricción de la función placentaria en los modelos experimentales de programación fetal que se asocian con BPN. También se observó hipertrofia cardíaca en la descendencia masculina, disfunción diastólica y sistólica en la descendencia masculina y femenina de 3 meses ante una dieta rica en grasas durante la gestación en animales.^3,4,46-50

En niños con antecedente de estrés fetal con BPN, se observó vasodilatación dependiente del endotelio más reducida, independientemente del IMC actual.⁵¹ Estos datos muestran que los niños nacidos con BPN tienen disfunción endotelial.⁵²

Estudios experimentales avalan la posibilidad de que el estrés fetal pueda afectar la vasculogénesis y produzca disfunción endotelial y remodelación vascular. Estos cambios fenotípicos y funcionales de las células musculares lisas vasculares se producen en respuesta a mediadores vasoconstrictores y vasodilatadores secretados por las células endoteliales. Este proceso se caracteriza por cambios en la estructura vascular como la alteración del grosor de la pared y del diámetro de la luz (se destaca el papel de las metaloproteinasas) y por cambios en las propiedades mecánicas vasculares, los cuales pueden desarrollar o ser precursores de HTA a

lo largo de la vida.^5,50-54

En situaciones de RCIU, se postuló alteración en la síntesis de elastina durante la etapa fetal, período de rápido crecimiento vascular, que podría conducir a cambios en la mecánica vascular, con disminución de la elasticidad arterial y al desarrollo de HTA a largo plazo.⁵⁵

Esta hipótesis está avalada por la asociación entre el BPN y la rigidez arterial encontrada en niños prematuros ante mediciones de la velocidad de la onda de pulso elevadas, con significado clínico del envejecimiento vascular acelerado.^56-57

Alteraciones del sistema nervioso autónomo

Existe fuerte evidencia de que el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático contribuye a la patogénesis de la HTA esencial y puede originarse desde el inicio del desarrollo a través de la modulación de la reabsorción de sodio a lo largo de los túbulos renales. Esta hiperactividad simpática puede ser un mecanismo subyacente común en la HTA inducida por la obesidad materna.^3,4,5,58

Además, hay interacciones bidireccionales entre el sistema nervioso simpático y el sistema inmune. En particular, la relación entre la inmunidad adaptativa de los linfocitos T y el sistema nervioso entérico, que a través de la composición de la microbiota aumenta las citoquinas proinflamatorias y altera la permeabilidad intestinal interviniendo en la programación de la HTA sal sensible.^54,59,60

MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN A LA PROGRAMACIÓN DE LA HTA

Las alteraciones orgánicas previamente mencionadas pueden estar asociadas con cambios en diversos mediadores entre los que destacan el SRAA, la modulación epigenética de algunos genes (particularmente los relacionados con el factor de crecimiento insulinoide [IGF]) y las especies reactivas de oxígeno (ROS).⁵

Todos los componentes del SRAA son afectados en la programación del desarrollo de la HTA en una variedad de modelos -que incluyen la administración de glucocorticoides, dieta con alto contenido de grasas, sodio, sacarosa, fructosa y baja en proteínas-, que permiten explicar las alteraciones orgánicas en la función renal y vascular.^61-64

Los hallazgos comunes de estos modelos sugieren que la restricción proteica en la dieta materna conduce a la supresión del SRAA intrarrenal perinatal con posterior deterioro de la nefrogénesis y reducción del número de nefronas, y predispone a HTA en el adulto. También, hay diferencias en uno y otro sexo informadas en la programación de la PA durante la nefrogénesis.^7,63,65

Las modificaciones epigenéticas al principio de la vida embrionaria suponen cambios en la expresión génica, regulan su función, pero sin alterar la secuencia de ADN y estos cambios pueden transmitirse a las generaciones futuras.^5,66

Estos mecanismos epigenéticos implican la metilación del ADN (mecanismo más estudiado en los modelos de programación de desarrollo de la HTA), la modificación de histonas, el control de la expresión de genes por ARN no codificantes y la conformación de cromatina.^5,67

Tabla 2: Algunos factores involucrados en la programación temprana de la HTA4

Estudios experimentales en humanos y animales sugieren que los cambios epigenéticos son uno de los mecanismos responsables de la programación fetal que podrían explicar tanto las alteraciones orgánicas como la disfunción vascular y HTA en la descendencia. Estos cambios epigenéticos consisten en modificaciones en genes relacionados con el SRAA, el receptor de angiotensina 1, el tono vascular, los canales iónicos, canales epiteliales de sodio, cotransportador de Na⁺-K⁺-2Cl^-, aumento de la expresión de micro-ARN que regula la traducción de la enzima convertidora de angiotensina 1, micro-ARN asociados a lesión cardíaca, angiogénesis y cambios celulares, modificaciones en las histonas de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) e hipermetilación del HSD11B2 entre otros (Tabla 2).^3,4,68-70

Estudios en humanos que sufrieron restricción calórica y de nutrientes durante el período intrauterino demostraron modificaciones en la metilación del gen del IGF , en genes involucrados en la función cardiovascular y la inflamación.^71,72

También hay que tener en cuenta que la metilación del ADN que ocurre en sitios de citosina-fosfato guanina está mediada por enzimas que dependen de niveles adecuados de micronutrientes, como colina, niacina, ácido fólico, vitamina B₆ y B₁₂, vitamina C, metionina, glutatión, cinc, selenio y ácido retinoico. La deficiencia de estos puede generar en el feto menor oxigenación tisular, incremento del estrés oxidativo, activación de la apoptosis por disfunción mitocondrial, alteración en el desarrollo de órganos y puede predisponer al desarrollo del síndrome metabólico y a HTA en la vida adulta_. ^31,54,73,74

También el entorno paterno, ante la restricción calórica antes y durante la pubertad, desempeña un papel en la programación de enfermedades metabólicas y cardiovasculares.⁷⁵

Otro aporte importante de la biología molecular para tener en cuenta, que se relaciona con el origen fetal de las ECNT, es el acortamiento telomérico. Los telómeros son segmentos repetidos de ADN al final de los cromosomas, cuya función principal es la de conferirles estabilidad estructural y regular el tiempo de vida de las estirpes celulares. Su acortamiento, ante eventos adversos en la vida intrauterina, se asocia con el desarrollo de enfermedades crónicas, cardiovasculares, metabólicas y con la disminución de la esperanza de vida.⁷⁶

Con respecto al estrés oxidativo, se postuló que es otro de los mediadores más plausibles entre un crecimiento fetal adverso y un aumento del riesgo de desarrollar ECV y metabólicas en la edad adulta.⁷⁷

El exceso de especies reactivas del oxígeno (ROS, por su sigla en inglés) producido por las células vasculares, inmunes, dendríticas y sistemas enzimáticos podría explicar varias de las alteraciones orgánicas, como la disfunción endotelial con aumento del tono vascular, demostrada en modelos animales sometidos a restricción proteica durante la gestación.^8,54,78

Existe evidencia de que la desnutrición materna, la sobrecarga de sodio en el embarazo y la disfunción placentaria están asociadas con un aumento del estrés oxidativo y con el desequilibrio óxido nítrico-ROS en el riñón fetal, capaz de programar HTA en el adulto y enfermedad renal.^54,79

ESTUDIOS DE MODELOS DE EXPERIMENTACIÓN DE PROGRAMACIÓN PERINATAL DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Los estudios de modelos de experimentación sobre los mecanismos de la programación fetal para el desarrollo de HTA y ECV en la edad adulta posibilitan una mejor interpretación de los resultados obtenidos en humanos ypermiten realizar estudios a largo plazo. Los más representativos son el modelo de restricción nutricional durante la gestación, de insuficiencia placentaria, el de hipoxia y el de exposición a glucocorticoides (Tabla 3).^2,4,6-8,23

Estos modelos establecen que, entre los factores de riesgo cardiovascular, la HTA es el factor que se asocia con mayor frecuencia a RCIU debido a desequilibrios nutricionales.^3,4

MEDIDAS DE PREVENCIÓN EN POBLACIÓN DE RIESGO DE DESARROLLO DE HTA

La evidencia actual sugiere que numerosos mecanismos participan en el desarrollo de HTA programada por un ambiente prenatal, perinatal y posnatal desfavorable.^3-5

Las estrategias clínicas de prevención para evitar el riesgo de HTA desde períodos críticos del desarrollo sugieren controlar y detectar factores de riesgo. Es importante evaluar antes y durante el embarazo la presencia de antecedentes infecciosos, consumo de medicamentos, alcohol, drogas o tabaco, realizar controles clínicos y ecográficos. Se deben registrar el peso, la talla, la PA y el estado metabólico, y controlar la ingesta de diferentes micronutrientes o minerales de la

dieta 3,4,6,7,50,80,81

En los recién nacidos de BPN, prematuros, macrosómicos y con antecedentes familiares de HTA, realizar seguimiento clínico durante la infancia y adolescencia con controles de PA y glucemia, asegurar la lactancia materna y alimentación complementaria, implementar medidas de estilo de vida saludable y actividad

física que permitan disminuir la posibilidad de desarrollar obesidad, síndrome metabólico, diabetes e HTA.