INTRODUCCIÓN

La encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (anti-rNMDA) es una enfermedad inmunomediada grave por anticuerpos contra la subunidad GluN1 del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se caracteriza por una combinación de síntomas psiquiátricos, neurológicos y autonómicos de aparición aguda o subaguda.¹Desde 1997 se comunicaron casos de encefalitis y teratoma de ovario en mujeres jóvenes, y en 2007 Dalmau describió los anticuerpos anti-rNMDA confirmando su fisiopatología inmunológica.²Esta asociación es menos frecuente en niños.^3-5

Se describe una paciente de 13 años, previamente sana, que comenzó con síntomas compatibles con un brote psicótico agudo y su diagnóstico final fue encefalitis anti-rNMDA, que resolvió luego del tratamiento médico y la exéresis quirúrgica de un teratoma de ovario maduro. En la revisión bibliográfica realizada hasta la actualidad, no encontramos casos publicados con esta asociación y en esta edad en Argentina.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 13 años, previamente sana, que comenzó bruscamente con crisis de excitación psicomotriz, alucinaciones auditivas y heteroagresividad. Consultó en un hospital zonal, realizaron tomografía computada (TAC) del sistema nervioso central (SNC), laboratorio y pesquisa toxicológica dentro de límites normales. Con diagnóstico presuntivo de brote psicótico agudo, se indicó haloperidol y seguimiento ambulatorio. A los 20 días, por empeoramiento del cuadro consultó en el hospital.

Al ingreso presentaba sensorio que alternaba somnolencia con agitación y desinhibición conductual, alteraciones sensoperceptivas, desorientación temporoespacial, bradipsiquia y amnesia anterógrada de corto plazo. Abdomen globuloso, depresible con masa palpable en hipogastrio de consistencia duro-elástica. Resto del examen físico sin particularidades.

Con diagnóstico presuntivo de brote psicótico vs. encefalitis inmunomediada, continuó tratamiento con haloperidol y lorazepam, y se realizaron electroencefalograma (EEG) y resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral normales. Punción lumbar con citoquímico normal y cultivos negativos. Se solicitaron bandas oligoclonales (BOC) en suero y LCR, y panel de autoanticuerpos para encefalitis inmunomediadas. En la TAC de abdomen y pelvis (Figura 1), se evidenció una masa heterogénea con calcificaciones en su interior, sugestiva de teratoma (alfafetoproteína y gonadotrofina coriónica humana negativas).

Por la falta de respuesta al tratamiento farmacológico, la presencia de un tumor ovárico y la sospecha de encefalitis autoinmune secundaria a teratoma ovárico, se inició tratamiento inmunomodulador (metilprednisolona 1 g/día 3 días consecutivos, gammaglobulina 2 g/kg y meprednisona y azatioprina oral) a la espera del resultado del panel de autoanticuerpos, y previo a la resección tumoral, cuya anatomopatología confirmó un teratoma maduro de ovario izquierdo (Figura 2).

Evolucionó con mejoría parcial de los síntomas antes de la cirugía, egresó con franca mejoría 7 días después y presentó resolución completa a los 4 meses del posoperatorio, con suspensión del tratamiento farmacológico. Realizó controles ambulatorios en Clínica Pediátrica, Salud Mental y Neurología. Se reintegró a la actividad escolar sin dificultad. Resultado de los autoanticuerpos mediante técnica de ensayo basado en células (CBA): suero y LCR anti-rNMDA: positivo. Anti- AMPA1/2, anti-DPPX, anti-CASPR2, anti-LGI1, anti-GABA-B: negativos. BOC: negativas.

DISCUSIÓN

La encefalitis anti-rNMDA es la segunda causa de encefalitis inmunomediada luego de la encefalomielitis diseminada aguda.⁶La incidencia anual de la encefalitis paraneoplásica anti- rNMDA es de 1,5 casos por millón de habitantes.⁷

El teratoma de ovario es la causa tumoral más frecuentemente asociada a encefalitis inmunomediada y fue postulada por Nokura en 1997, en una paciente de 19 años con síntomas neuropsiquiátricos que mejoraron luego de la resección de un teratoma de ovario.^8-10En los años siguientes, se comunicaron casos similares¹¹ y en 2007 Josep Dalmau describió los anti-rNMDA en 12 mujeres jóvenes con encefalitis asociada a teratoma cuya media de edad fue de 24 años, confirmando su fisiopatología inmunológica.²

En Argentina, Pérez y col., describieron una serie de 11 niños con encefalitis autoinmune y no encontraron casos asociados a tumores.⁴ En una revisión sistemática realizada por Acién y col., en 2014, sobre 174 casos de encefalitis asociada a teratoma de ovario publicados desde 1997 hasta 2013, la media de edad fue de 24 años.⁵ Esta asociación es poco frecuente a la edad de la paciente aquí presentada.

Se desconoce la causa específica que desencadena la formación de estos autoanticuerpos en pacientes con teratoma. Se cree que podría estar asociado a la presencia de tejido neuroglial en el tumor con la capacidad de expresar el receptor NMDA rodeado de células inmunes (linfocitos B que forman centros germinales).¹² Nolan y col., postularon que la pérdida de la tolerancia inmune podría estar relacionada no solo a la presencia de estos tejidos en el teratoma, sino a sus propiedades inmunofenotípicas alteradas (escasez de neuronas maduras y presencia de astrocitos multinucleados, entre otras).¹³

Los rNMDA se encuentran altamente concentrados en áreas hipocampales y en el área prefrontal; los anticuerpos anti-rNMDA producen un desbalance a expensas de los neurotransmisores excitatorios. Debido a esto es que el cuadro se manifiesta como un síndrome neuropsiquiátrico complejo, como fue el caso de la paciente, que presentó síntomas psiquiátricos y neurológicos.⁸

Dalmau y col., describieron las etapas clínicas de la enfermedad; la progresión de los síntomas se relaciona con la intensidad del proceso inflamatorio en el SNC (reflejado en la pleocitosis del LCR o en los hallazgos de la RMN):

Pródromo similar a un proceso viral inespecífico (aproximadamente 1 semana).

Síntomas psiquiátricos: alucinaciones, agitación, catatonía, insomnio (1 a 2 semanas).

Alteraciones neurológicas: movimientos anormales, convulsiones, disautonomía, coma (de semanas o meses).

Evolución hacia la resolución (de meses a años, y pueden mantenerse déficits en distintas áreas con disfunción ejecutiva, impulsividad, desinhibición y anormalidades en el sueño).⁷ Con el tratamiento médico oportuno y

la resección tumoral, la paciente evolucionó favorablemente en menos de 6 meses, con remisión de todos los síntomas, y pudo reintegrarse a sus actividades escolares con total normalidad.

La confirmación etiológica se realiza ante la presencia de anticuerpos anti-rNMDA en LCR y/o suero, aunque no siempre es posible contar con el resultado durante el período agudo de la enfermedad. Esto destaca la importancia de la sospecha diagnóstica por la signo-sintomatología clínica y psiquiátrica, y de iniciar el tratamiento aún antes de la confirmación serológica.¹⁴

Tabla 1. Criterios diagnósticos de encefalitis anti-receptor de NMDA ¹

Caso probable de encefalitis anti-rNMDA

Cuando se cumplen los 3 siguientes criterios:

Inicio rápido (en menos de 3 meses) de 4 o más de los siguientes síntomas:

Comportamiento anormal o disfunción cognitiva.

Disfunción del habla (reducción verbal, mutismo).

Convulsiones.

Trastorno del movimiento (discinesias o rigidez, posturas anormales).

Disminución del nivel de conciencia.

Disfunción autónoma o hipoventilación central.

Uno o más de los siguientes resultados alterados:

EEG anormal (actividad focal o difusa lenta o desorganizada, actividad epiléptica de tipo delta brush, entre otros).

LCR (pleocitosis o bandas oligoclonales).

Exclusión de otros diagnósticos.

El diagnóstico de un caso probable también se puede realizar en presencia de 3 de los síntomas citados en el punto 1 cuando estos se acompañan de un teratoma sistémico.

Caso definido de encefalitis anti-rNMDA

El diagnóstico de un caso definido se realiza en presencia de uno o más de los síntomas citados en el punto 1 cuando estos se acompañan de anticuerpos IgG anti-GluN1 en LCR. Es necesaria exclusión de otros diagnósticos.

EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo.

Otros métodos diagnósticos para definir un caso como sospechoso son el LCR (con BOC y/o pleocitosis), el EEG (anormal en la mayoría de los pacientes, con actividad desorganizada con ondas lentas difusas o focales, focos epilépticos o descargas de tipo delta brush) ⁸ y la RMN (anormal en el 50 % de los casos, con hiperintensidad en T2 y FLAIR en hipocampo, regiones frontobasal e insular, ganglios basales, tronco del encéfalo y corteza cerebelosa o cerebral).² Los síntomas psiquiátricos o neurológicos en presencia de un teratoma también definen un caso como sospechoso.^1,7 Los criterios diagnósticos se detallan en la Tabla 1.

La paciente presentó EEG, análisis citoquímico de LCR y RMN normales. A pesar de estos resultados, recibió tratamiento dirigido antes de la confirmación de los anticuerpos por la alta sospecha clínica junto al hallazgo del teratoma ovárico. Los anticuerpos específicos anti-rNMDA resultaron positivos tanto en suero como en LCR.

Los pilares del tratamiento son los inmunomoduladores (inmunoglobulina intravenosa, corticosteroides sistémicos y plasmaféresis) y la resección tumoral (se asocia a menor riesgo de recaídas, a mejoría rápida de los síntomas neurológicos y a menor tasa de ingreso a unidad de cuidados intensivos).⁷ Dado que la resección quirúrgica mejora los resultados a corto y largo plazo, los estudios complementarios en busca de origen tumoral (ecografía transvaginal o TAC para casos no concluyentes) no deben aplazarse y deben formar parte de los estudios iniciales en pacientes con esta sospecha diagnóstica. Se debe considerar que en algunos casos con teratomas menores a 1 cm puede no estar alterada la morfología ovárica en la ecografía y debe solicitarse TAC.^13,15

El tratamiento temprano, el curso poco grave de la enfermedad y la resección tumoral son los factores que predicen mejor pronóstico que en otras encefalitis inmunomediadas.^2,7

Este caso de encefalitis inmunomediada es de interés porque representa una forma atípica de presentación de una patología tumoral en una paciente pediátrica. El inicio agudo y florido de sintomatología psiquiátrica en una joven sin antecedentes psicopatológicos personales o familiares, la falta de respuesta a los fármacos antipsicóticos junto a la semiología abdominopélvica orientaron la sospecha de una causa orgánica. Por lo tanto, ante una paciente con un cuadro psiquiátrico y/o neurológico agudo, se sugiere considerar el diagnóstico de encefalitis inmunomediada, sospechar la etiología paraneoplásica e investigar la presencia de tumores, especialmente el teratoma de ovario en mujeres jóvenes.