INTRODUCCIÓN

La nefronoptisis es una enfermedad renal quística, de herencia autosómica recesiva, que constituye la causa genética más frecuente de enfermedad renal terminal en niños y adultos jóvenes. La incidencia estimada varía de 1/50 000 nacidos vivos en Finlandia a 1/1 000 000 en los Estados Unidos.¹ No existe tratamiento específico, por lo que el abordaje se basa en el manejo de la insuficiencia renal crónica y el trasplante renal oportuno.²

Se describe el caso clínico de un niño con nefronoptisis de presentación infantil.

CASO CLÍNICO

Niño de 13 meses de edad, con antecedente de regular progreso de peso y poliuria de 3 meses de evolución. Comenzó con vómitos alimentarios, por lo que consultó en un hospital cercano a su domicilio, donde se solicitó laboratorio y se constató orina completa patológica y laboratorio con función renal alterada. Con dichos hallazgos, se decidió la internación por sospecha de síndrome urémico hemolítico. Permaneció internado 10 días en dicho centro, donde se detectaron, además, laboratorio con anemia y proteinuria.

Luego de retirarse de la internación sin alta médica, la familia consultó en los consultorios externos del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, donde se constató que el niño se encontraba en buen estado general con desarrollo neuromadurativo acorde a su edad. Como datos ositivos del examen físico, presentaba palidez cutáneo-mucosa, prurito generalizado y valores de tensión arterial por encima del percentil 99 (106/57 mmHg).

Como antecedentes personales, había nacido por cesárea, de postérmino de 42 semanas con peso adecuado para la edad gestacional (3520 g), de un embarazo controlado. No presentaba otros antecedentes patológicos. No se referían antecedentes familiares de relevancia, era hijo único y de padres no consanguíneos.

Se solicitaron una serie de exámenes complementarios con los siguientes hallazgos: orina completa con proteínas +, abundantes leucocitos, 4-6 hematíes/campo, resto normal. Anemia normocítica y normocrómica (hemoglobina 9,8 g/dL; volumen corpuscular medio 83 fl; hemoglobina corpuscular media 29 pg, concentración de hemoglobina corpuscular media 35 g/dL). Insuficiencia renal (urea 170 mg/dL; creatinina 3,21 mg/ dL; filtrado glomerular calculado de 9,3 ml/ min/1,73 m²), con hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipermagnesemia (ácido úrico 6,1 mg/dL; fósforo 6,9 mg/dL; magnesio 3 mg/dL). Fosfatasa alcalina aumentada (1933 U/L). Elevación de las transaminasas >5 veces (alanina-aminotransferasa 436 U/L, aspartato-aminotransferasa 301 U/L, gammaglutamiltransferasa 823 U/L). Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (colesterol total 271 mg/dL; triglicéridos 735 mg/ dL). Aumento de amilasa (156 U/L) y lipasa (226 U/L). Acidosis metabólica con acidemia anion gap aumentado (pH 7,17; PCO₂ 24 mmHg; HCO³ 10 mmol/L; exceso de bases -16 mmol/L; sodio 136 mmol/L; potasio 6,2 mmol/L; cloro 111 mmol/L). Ecografía renovesical que evidenciaba "ambos riñones ligeramente aumentados de tamaño, con importante aumento de su ecogenicidad y ausencia de diferenciación corticomedular" (Figura 1). Muestra única de orina con proteinuria significativa (índice proteinuria/creatininuria de 1,28).

Por probable enfermedad renal crónica sin evidencia de uropatía y hepatitis colestásica en un menor de 2 años, se internó para completar estudios en Unidad de Nefrología Pediátrica con principal hipótesis diagnóstica de nefronoptisis.

Durante la internación para confirmar el diagnóstico presuntivo, se programó la realización de una punción biopsia renal. Como complicación posquirúrgica, se evidenció a través de control ecográfico pseudo aneurisma parcialmente trombosado (Figura 2). A las 48 horas presentó cuadro de descompensación hemodinámica, secundaria a shock hemorrágico. Se realizó laparotomía exploradora de urgencia, donde se constató hematoma retroperitoneal extenso, y se indicó nefrectomía izquierda.

Por último, en la anatomía patológica se observó parénquima renal cortical con cápsula con abundantes eritrocitos producto de hemorragia capsular y los glomérulos con esclerosis generalizada, acompañados de marcada atrofia tubular y denso infiltrado inflamatorio mononuclear que conforma acúmulos. A mayor aumento, se observó esclerosis glomerular caracterizada por la pérdida de la celularidad mesangial y capilar con ausencia de luces vasculares a expensas de material eosinofílico amorfo (Figura 3).

Con dichos hallazgos se confirmó

el diagnóstico presuntivo de nefronoptisis. Asimismo, el paciente fue presentado al Servicio de Genética, quienes solicitaron el panel genético y realizaron asesoramiento familiar. El paciente permaneció en la unidad de cuidados intensivos durante el posoperatori de nefrectomía izquierda, con una evolución favorable. Actualmente, se encuentra realizando diálisis peritoneal en su domicilio, con controles regulares en el Servicio de Nefrología a la espera de trasplante renal y en seguimiento por Servicio de Genética.

DISCUSIÓN

La nefronoptisis es una enfermedad renal quística, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en diversos genes que codifican la proteína nefrocistina.¹

Si bien es una enfermedad poco común, su incidencia varía según las poblaciones estudiadas, siendo más frecuente en la raza blanca. Se estima que es de 1/50 000 nacidos vivos y representa un 5-10 % de los casos de enfermedad renal crónica en la edad pediátrica.²

Existen varios subtipos de nefronoptisis según el gen afectado. Hasta el momento se conocen más de 25 genes implicados; la mutación más frecuentemente observada es la del gen NPHP1, reportada en aproximadamente el 20 % de los casos.¹

Las formas infantiles de esta enfermedad se asocian a la mutación NPHP2, presentando enfermedad renal crónica antes de los 2 años de vida.³

Constituye una ciliopatía renal en la cual las nefrocistinas, proteínas que se sitúan en los cilios primarios, centrosomas y retículo endoplásmico, cambian su localización dependiendo de la fase del ciclo celular en el que se encuentra la célula. Esto genera alteraciones en las vías de señalización intracelular que llevan a la disfunción ciliar, lo que provoca una disregulación del crecimiento tisular, y a la formación de los quistes renales.⁴

Se clasifica según la edad de presentación en tres formas clínicas: infantil juvenil y adolescente.

Los síntomas iniciales son leves e insidiosos, principalmente en adolescentes y adultos, consisten en isostenuria que se expresa con poliuria, polidipsia y nicturia, derivados de la afectación tubulointersticial. Posteriormente, los síntomas irán asociados a la uremia y a la progresión de la enfermedad renal crónica. En el caso clínico mencionado, se desarrolla la forma de presentación infantil, caracterizada por una falla renal grave durante el primer año de vida, con oliguria e hipertensión de difícil manejo (Tabla 1).¹

Existen manifestaciones extrarrenales en donde los principales órganos afectados son hígado, ojo, cerebro, hueso y corazón, con la posible asociación de situs inversus. A nivel hepático, puede generar hepatoesplenomegalia y fibrosis portal con o sin proliferación de lo ductos biliares.⁴ Al momento del diagnóstico, nuestro paciente presentaba afectación hepática con patrón colestásico.

El diagnóstico de la nefronoptisis se basa en tres pilares: la clínica, la anatomía patológica renal y el análisis genético molecular. Este último proporciona el diagnóstico de certeza, por lo que la biopsia renal ha quedado limitada a los casos en los que no esté disponible el análisis genético o se obtenga un resultado negativo.⁵

Los hallazgos histológicos en las etapas tempranas se caracterizan por fibrosis intersticial con escasa inflamación, túbulos tortuosos y glomérulos normales con fibrosis periglomerular. En las etapas más avanzadas, los túbulos pueden mostrar anomalías de la membrana basal con atrofia y se pueden encontrar dilataciones quísticas de los túbulos distales. A diferencia de los otros fenotipos, la nefronoptisis infantil carece de los cambios de la membrana basal tubular.

La ecografía renal es otra herramienta útil para obtener información acerca del tamaño y volumen renal, aunque los hallazgos varían según la forma de presentación y la evolución de la enfermedad renal crónica.⁶ En la nefronoptisis infantil, generalmente se observan riñones grandes con imágenes quísticas bilaterales; es importante el diagnóstico diferencial con la poliquistosis renal.⁷

Como complicación de la biopsia renal, en el caso clínico presentado se describe la presencia de un pseudo aneurisma parcialmente trombosado, siendo este una complicación rara pero grave que requiere de un alto índice de sospecha clínica para su correcto y oportuno diagnóstico. El tratamiento varía dependiendo del estado clínico del paciente: puede ser expectante, en una primera instancia, hasta la nefrectomía, como este caso.⁸

En cuanto al tratamiento, actualmente no existe terapia curativa. El abordaje se basa en el soporte de las complicaciones relacionadas a la enfermedad renal crónica o a las manifestaciones extrarrenales asociadas. En el estadio de enfermedad renal crónica terminal, la elección es el trasplante renal, ya que los resultados documentados son excelentes en estos pacientes, sin haberse reportado casos de recurrencia de la enfermedad en el riñón.⁹En el caso de pacientes con afectación hepática, el tratamiento consiste en medidas de sostén, relacionadas a la fibrosis e hipertensión portal, y eventual trasplante hepático.

Es importante destacar que la sospecha clínica inicial, a través de un buen examen clínico y la evaluación de antecedentes personales y familiares por parte del pediatra de cabecera, constituye un pilar fundamental para el reconocimiento temprano de esta patología y su derivación oportuna al nefrólogo. Aunque hasta el momento no se ha descrito tratamiento etiológico, el diagnóstico temprano y el trasplante renal son claves para el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes.