INTRODUCCION

La hemoglobina A (HbA) consta de un tetrámero de dos cadenas polipeptídicas alfa (a) y dos cadenas polipeptídicas beta (p), cada una unida a un grupo prostético hemo. La función principal es la regulación del transporte de oxígeno (O2), dióxido de carbono y óxido nítrico. Una característica fascinante de la Hb, esencial para su funcionamiento, es su capacidad para unirse al oxígeno de manera cooperativa, lo que hace que la curva de equilibrio del O2 sea sigmoidea. A medida que el O2 se une a la Hb, aumenta la afinidad por la unión del O2 en otros sitios. Lo opuesto ocurre cuando tiene lugar la desoxigenación. En la sangre arterial, la saturación de O2 es aproximadamente del 98 %, mientras que en sangre venosa es del 75 %. El valor de la presión parcial de O2 (PO2) en el que el 50 % de los sitios de unión de O2 en Hb están ocupados se denomina p50.1'2

Hay dos estados estables de la estructura cuaternaria de la Hb, con una diferencia en la orientación de los dímeros alpl y a2p2 dentro del tetrámero, definidos como el estado tenso (T) y el estado relajado (R). La transición entre el estado T (estado de baja afinidad) y el estado R (estado de alta afinidad) implica la unión cooperativa del oxígeno a la Hb.

Las hemoglobinopatías son los trastornos monogénicos más comunes, resultantes de variantes genéticas patogénicas de los grupos de genes a o p, o ambos. Las deleciones o mutaciones puntuales en estos genes provocan anomalías en la síntesis o en la estructura de la Hb, dando lugar a síndromes de talasemia a o p, o variantes estructurales de la hemoglobina, respectivamente.3 Las variantes de la Hb se clasifican según sus efectos sobre la molécula. Esta clasificación incluye las Hb inestables y las Hb de afinidad alterada.

Hay 151 hemoglobinopatías descritas con afinidad alterada. Aunque algunas variantes afectan a los genes HBA2 y HBA1, la mayoría afectan principalmente al gen HBB. De estas variantes, 48 tienen baja afinidad por el oxígeno.3 Si la reducción de la afinidad por el O2 es menor, estas variantes pueden ser relativamente asintomáticas, sin embargo, en ocasiones pueden cursar con cianosis o hemólisis por inestabilidad de la molécula de Hb.

Las hemoglobinopatías con baja afinidad por el O2 pueden presentarse con niveles bajos de saturación en la oximetría de pulso, sin embargo, esto no tiene significado patológico, dado que existe una mayor entrega de O2 a los tejidos periféricos. Suelen presentarse con presión parcial de O2 en sangre arterial (PaO2) normal, lo que revela ausencia de hipoxemia e hipoxia tisular. Siempre se debe considerar una posible variante Hb en pacientes asintomáticos con desaturación en oximetría de pulso.4

Presentamos un caso de una hemoglobinopatía infrecuente como diagnóstico diferencial de desaturación.

REPORTE DE CASO

Una niña de 9 años, previamente sana, consultó a nuestra institución por bajos niveles de saturación en la oximetría de pulso, medidos por su madre, enfermera, mientras la niña jugaba en su casa. Ella estaba completamente asintomática. El examen físico fue normal, no mostró ningún síntoma de hipoxemia crónica. Tenía una curva de crecimiento normal. No había antecedentes familiares de hipoxemia ni niveles bajos de saturación en la oximetría de pulso.

Al ingreso a nuestra institución, se detectó un nivel de saturación del 77 % con oximetría de pulso, con niveles que ascendieron al 97 % con administración de oxígeno exógeno con cánula nasal, por lo que la paciente quedó con aporte de oxígeno exógeno. Las pruebas de laboratorio mostraron una anemia normocítica normocrómica, no regenerativa (Hb: 9,1 g/dl, volumen corpuscular medio 82,2 fl hemoglobina corpuscular media 27,4 pg, reticulocitos 1,3 %). No hubo alteraciones morfológicas características en el frotis de sangre. Una muestra de gases en sangre venosa mostró una p50 de 40,92 mmHg (valor normal: 27 mmHg ± 2 mmHg). Los niveles de carboxihemoglobina y metahemoglobina eran normales. Se tomó una muestra de sangre arterial, con un nivel de saturación de oxígeno del 90 %. Por razones que no comprendemos hasta ahora, no pudimos lograr una medición de los niveles de oxígeno arterial, debido a un mensaje de falla constante en nuestra maquinaria de muestreo de gases en sangre (con múltiples muestras tomadas con y sin administración de oxígeno exógeno).

La paciente fue evaluada tanto por Cardiología pediátrica como por Neumología. Se descartaron shunts arteriovenosos mediante angiotomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis, y ecocardiograma Doppler color. Este último descartó, a su vez, cardiomiopatías congénitas.

Se realizó electroforesis capilar (Capillarys 2; Sebia, Lisses, Francia), la electroforesis en agar a ph 6.0, las pruebas de isopropanol y de calor, y la tinción supravital para visualizar cuerpos de Heinz mediante métodos estándares;5 no se evidenciaron alteraciones.

Se realizaron exámenes de laboratorio y oximetría de pulso a ambos padres, sin alteraciones, como se muestra en la Tabla 1.

Se aisló ADN de leucocitos de sangre periférica mediante el método salting-out,6 y se amplificó el gen HBB utilizando cebadores previamente descritos por Roldán et al.7 Las regiones flanqueantes exónicas e intrónicas se secuenciaron directamente con el método de Sanger y un secuenciador capilar ABI PRISM 3500 (AppliedBiosystems, Buenos Aires, Argentina). NG_000007.3 (http://www.ncbi.nlh. nih.gov/RefSeq/) fue la secuencia de referencia utilizada para el análisis, utilizando SeqScapev2.6

Tabla 1: Parámetros de laboratorio del propósito y sus progenitores

(AppliedBiosystems, Buenos Aires, Argentina).

La variante NM_000518.5: c.125T>C (p.Phe42Ser) se encontró en estado heterocigoto, como se muestra en la Figura 1, lo cual confirmó el diagnóstico de hemoglobina Denver.

Figura 1: Secuencia de ADN por Sanger del gen p que muestra la variante NM_000518.5:c.125T>C (p.Phe42Ser) en estado heterocigota

La variante se nombró de acuerdo con las pautas de nomenclatura de mutaciones de la HGVS (Human Genome Variation Society).

Con la confirmación de este diagnóstico, se suspendió la administración de oxígeno. Se comenzó tratamiento con ácido fólico.

La paciente actualmente realiza gimnasia artística sin signos ni síntomas de anemia. Persiste con leve cianosis ante esfuerzos. Presenta hemograma actual con Hb 11,1 g/ dl, glóbulos rojos 4,09 * 106/mm3, hematocrito 35.3 %, volumen corpuscular medio 86,3 fl, hemoglobina corpuscular media 27,1 pg/ml, concentración de hemoglobina corpuscular media 31.4 g/dl, amplitud de distribución eritrocitaria (RDW por su sigla en inglés) 13,6 %, reticulocitos 1,48 %.

DISCUSIÓN

Hay pocos casos reportados en la literatura de Hb Denver; el primero fue descrito en 1994.8,9 Hb Denver se debe a la sustitución de B41 (C7) Phe. La posición B41 (C7) corresponde a un contacto hemo, y la sustitución de la fenilalanina hidrófoba por la serina hidrófila afecta la unión de O2 causando inestabilidad de la Hb, generando una reducción sustancial en la afinidad por el O2.⁸

La reducción de la afinidad por el O2 de ciertas variantes de hemoglobina se suele manifestar con la presencia de cianosis. La cianosis provocada por estas variantes suele asociarse a una saturación arterial normal de O2 y no tiene consecuencias sobre la salud del paciente. La importancia de un diagnóstico preciso y oportuno es prevenir procedimientos innecesarios y potencialmente peligrosos para descartar otras causas de cianosis, incluidas las enfermedades pulmonares y cardíacas.

Sin embargo, se ha descrito que, en el caso de la Hb Denver, puede haber no solo una reducción de la afinidad por el O2, sino también una reducción de la saturación arterial de O2. La afinidad por el O2 de la molécula de Hb es tan baja que, a la PO2 de la sangre arterial, la saturación de O2 es aproximadamente la misma que la que se encuentra en la sangre venosa. Sin embargo, el suministro de oxígeno a los tejidos no se ve afectado.8

La Hb Denver no solo se ha asociado con la presencia de cianosis como se describió anteriormente, sino también con inestabilidad de la molécula de Hb.

La inestabilidad de la Hb puede causar diferentes manifestaciones clínicas, según su gravedad. Los pacientes pueden ser asintomáticos, presentarse con anemia hemolítica o incluso con un fenotipo talasémico.10

Lo interesante de nuestra paciente fue la ausencia de cianosis, la presencia de anemia sin síntomas clínicos y sin hallazgos de laboratorio sugestivos de hemólisis, y la ausencia de inestabilidad de Hb en los exámenes de laboratorio.

A través de este reporte de caso describimos manifestaciones clínicas que difieren de las ya descritas en la literatura con esta infrecuente hemoglobinopatía.

Resaltamos la importancia de una fuerte concientización en cualquier paciente con oximetría de pulso baja que presenta estudios cardíacos y pulmonares iniciales normales, para poder sospechar y así estudiar variantes de hemoglobina, evitando herramientas diagnósticas que pueden resultar invasivas y potencialmente dañinas.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a todos los médicos pediatras que participaron en el seguimiento clínico de esta paciente.

Recibido: 30-7-2022

Aceptado: 23-11-2022