INTRODUCCIÓN

En el contexto de la pandemia por el nuevo virus SARS-CoV-2 se reportaron casos en población pediátrica de inflamación multisistémica con características similares a la enfermedad de Kawasaki (EK) incompleta o atípica, y algunos casos con características similares a las del síndrome de activación macrofágica, la linfohistiocitosis hemofagocítica y el síndrome de shock tóxico, con requerimiento de internación en unidades de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) y mayor compromiso cardiológico. En estos casos estaba presente el antecedente de contacto con personas con COVID-19 o infección reciente, que generaba una relación temporal con dicha enfermedad ¹ , ² . Con el aumento de casos alrededor del mundo, diversos organismos —como la Organización Mundial de la Salud ³ , los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades ⁴ y el Colegio Americano de Reumatología ⁵ — comenzaron a estudiar la enfermedad y delinearon distintas definiciones. A partir de estas experiencias se les dio el nombre a los cuadros clínicos según su presentación fenotípica: síndrome de inflamación multisistémica asociado al COVID-19 (SIM-C) para la forma más inespecífica y enfermedad de Kawasaki pos-COVID-19 o Kawasaki-like asociado al COVID-19 (KL-C) para la forma semejante al síndrome de Kawasaki. Este último grupo comprende las formas completas e incompletas, incluso la asociada a shock ⁶ .

Los SIM-C y KL-C son, probablemente, enfermedades con fenotipos diferentes, que van desde una EK hasta una enfermedad aguda inespecífica acompañada de un síndrome hiperinflamatorio, con falla multiorgánica y shock (SIM-C). Estos cuadros pueden comenzar 3 a 4 semanas después de que el niño se infectó con el SARS-CoV-2. En algunos casos tanto el niño como sus cuidadores habían cursado una infección asintomática o habían tenido el antecedente de contacto con una persona enferma de COVID-19; en ocasiones pudo presentarse durante el curso agudo de la enfermedad ⁴ .

Los casos de SIM-C fueron reportados en niños de todas las edades y etnias, aunque la mayoría de los autores señaló las edades de entre 6 y 12 años como las más comunes y registró el mayor porcentaje de casos en niños afrodescendientes e hispanos ⁷ .

De acuerdo con lo descripto por Lopez Boo y col. ⁸ , los niños se contagian de COVID-19 a una tasa menor que los adultos y los adolescentes, incluso ante variantes más transmisibles. En el estudio de Deville y col. ⁹ , que analizó la situación de seis países (China, Italia, Corea del Sur, Suiza, Reino Unido y Estados Unidos), se estimó que a finales de 2021 menos del 22% de los casos positivos eran de niños menores de 19 años. En los países de América Latina, se observó que la evolución y aumento en el contagio en menores de 19 años a lo largo de la pandemia ha sido menor que en países fuera de la región. En Chile, el 5,3% de los casos positivos correspondieron a menores de 9 años y un 9%, a niños de entre 10 y 19 años, lo que representó un incremento de 4,2% frente a 2020. En Colombia, a su vez, el porcentaje de menores de 19 años positivos se mantuvo relativamente constante desde 2020, con un aumento de 1,9% respecto a ese año ⁸ .

En Argentina, a la semana epidemiológica 11 (marzo) de 2022, el 8% de los casos confirmados en el país correspondían a menores de 18 años. En lo que respecta al síndrome inflamatorio multisistémico, se habían reportado 226 casos con un solo fallecido (desde 2020 hasta 2022). La mayoría de los casos se dio en el rango etario de 6 a 12 años ¹⁰ .

A nivel local, en Neuquén, la información hasta la semana epidemiológica 19 de 2022 consignaba un 8,6% de confirmados en menores de 18 años (con 2 defunciones) ¹¹ .

Con respecto al tratamiento, Harwood y col. ¹² desarrollaron un consenso nacional en Inglaterra basado en 140 consensos realizados previamente, con la participación de 98 expertos en el tema y a través de la metodología Delphi. Esta vía de gestión relacionada con el tratamiento de SIM-C pediátrico se apoyó en la opinión de expertos y apuntó a actuar como un marco para la gestión segura de niños con esta afección.

Todos los niños con SIM-C deben ser tratados por presunta sepsis hasta que estén disponibles los resultados del cultivo microbiológico. La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se recomienda para aquellos con fenotipo similar a la EK, pero no para todos y cada uno de los niños con una presentación inespecífica, para quienes es posible que no se requiera tratamiento. Se recomienda la metil-prednisolona como terapia de segunda línea para ambos fenotipos, administrada al mismo tiempo que la IGIV para niños de alto riesgo con fenotipo similar a la EK. A su vez, se recomienda la terapia biológica como terapia de tercera línea para todos los niños con SIM-C. Se llegó a un consenso de que infliximab es la terapia biológica de elección para el fenotipo similar a la EK, pero existe equilibrio entre anakinra, infliximab y tocilizumab para niños con una presentación no específica de SIM-C.

Esta guía coincide con lo sugerido por el Consenso de la Sociedad Argentina de Pediatría ¹³ y las recomendaciones para el manejo inicial de SIM-C del Ministerio de Salud de la Nación ¹⁴ .

La detección precoz del SIM-C es fundamental para iniciar un tratamiento oportuno, capaz de ayudar a corregir el estado hiperinflamatorio y prevenir o minimizar las lesiones de órganos diana. Su cuadro clínico se entrelaza con signos y síntomas de otras enfermedades, por lo que se requiere el razonamiento clínico y la sospecha para su identificación.

El objetivo del estudio fue reportar las características clínicas y los resultados del tratamiento de SIM-C asociado con COVID-19 en el subsector público de salud, en el caso de niños atendidos en el Hospital Castro Rendón de la provincia de Neuquén.

MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo de una serie de casos de pacientes que cumplieron el criterio de SIM-C asociado con COVID-19 y de haber sido tratados en las salas de internación de pediatría de los hospitales públicos de la provincia de Neuquén entre marzo de 2020 y junio de 2022.

Las características demográficas y los datos clínicos se recopilaron retrospectivamente del Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud (SNVS 2.0).

Se adoptó la definición de caso del Ministerio de Salud de la Nación de Argentina, que adaptó la definición de la Organización Mundial de la Salud (ver Tabla 1) ¹⁴ , ¹⁵ .

TABLA 1 Criterio de inclusión para caso de síndrome inflamatorio multisistémico asociado a COVID-19 (SIM-C) y caso confirmado de COVID-19 en población pediátrica. 

Las estadísticas descriptivas de las variables paramétricas numéricas se calcularon como media ± rango. Las variables categóricas se expresaron como porcentaje (%). Para realizar los cálculos se utilizó el software Excel, versión 16.66.1.

El protocolo de investigación fue aprobado por la Comisión Asesora en Investigación Biomédica en Seres Humanos con el Registro de Investigaciones en Salud N° 17.00.22.

RESULTADOS

La atención se concentró en el Hospital Provincial Neuquén, hospital de mayor complejidad de la provincia, debido a que los casos fueron derivados a ese nosocomio, lo que permitió analizar la totalidad de la información de la población estudiada.

Entre marzo de 2020 y junio de 2022 fueron atendidos 9 pacientes con SIM-C. Un décimo caso cumplía los criterios clínicos y analíticos, pero fue excluido de este análisis dado que no se pudo confirmar nexo epidemiológico con paciente con COVID-19 ni analizar la IgG para SARS-CoV-2 por la presencia de vacunación. Dicho paciente presentó un perfil de activación macrofágica, que requirió gamma-globulina, meprednisona y tocilizumab; se logró el control de la enfermedad tras 15 días de internación, con posteriores recaídas y diagnóstico final aún en estudio (ver Tabla 2).

TABLA 2 Resumen de hallazgos en los pacientes Incluidos, según criterio del Ministerio de Salud de la Nación, Argentina. 

La relación hombre:mujer fue 1:1,25. La media de edad fue de 6,1 años (rango 0,4-11,1). Durante los dos meses previos al episodio de SIM-C, siete pacientes tuvieron el antecedente de haber sido considerados caso de COVID-19 por nexo epidemiológico de acuerdo con las normativas provinciales vigentes a la fecha (contacto estrecho sintomático con un caso confirmado por laboratorio) y dos fueron contacto estrecho asintomático de un paciente con COVID-19. Seis de ocho pacientes tuvieron anticuerpos IgG positivos para SARS-CoV2 al momento de cursar el SIM-C.

Todos los pacientes presentaron fiebre antes de la internación (media: 5,55 días; rango 3-10). La mayoría de los pacientes presentaron compromiso de piel (siete tuvieron exantema o livedo reticular) y compromiso abdominal (ocho con vómitos, cuatro con dolor y cuatro con diarrea). Otras manifestaciones frecuentes fueron el compromiso ocular (cinco con inyección conjuntival y uno con edema bipalpebral) y el edema de manos (cuatro).

Todos los pacientes presentaron elevación de la proteína C reactiva en sangre (media: 16,1 mg/dL; rango 4,6-26,8). La eritrosedimentación también estuvo elevada en los cinco pacientes sometidos a la respectiva medición.

Todos los pacientes fueron tratados con gammaglobulina endovenosa 2 g/kg. Solo uno requirió una segunda dosis de gammaglobulina por persistencia del proceso inflamatorio. Tres pacientes recibieron corticoterapia (uno de ellos requirió meprednisona; otro, un pulso de metilprednisolona seguido de meprednisona; y un paciente, dexametasona).

La totalidad de los pacientes se recuperaron. El tiempo medio de internación fue de 6,0 días (rango 2-14). El 33,3% de los pacientes requirieron internación en UCIP. La estadía media en UCIP fue de 6,7 días (rango 5-8). Dos pacientes presentaron shock con requerimiento de inotrópicos, uno de ellos con asistencia ventllatorla mecánica por 48 horas. No hubo fallecimientos.

El seguimiento de los pacientes por cardiología infantil, a los 18 meses, no mostró complicaciones en el largo plazo. Solo uno de los pacientes tuvo, al momento del diagnóstico, dilatación coronaria derecha e izquierda, que permaneció inalterada en la evolución; no se pudo definir si se trató de una condición preexistente o de una complicación del cuadro.

DISCUSIÓN

Los datos de SIM-C a nivel mundial son muy irregulares debido a la falta de notificación obligatoria de esta enfermedad en algunos países. En Argentina, la notificación es individual y de carácter obligatorio en el SNVS 2.0 ¹⁵ .

La distribución de casos por sexo tuvo una frecuencia levemente mayor del sexo femenino. Esto no se correlaciona con los hallazgos de la mayoría de las revisiones sistemáticas ^{7, 16-19} , en los que hay un predominio de pacientes masculinos. De todas maneras, el número de pacientes es bajo y se necesita una mayor casuística para tener datos concluyentes.

La media de edad de los pacientes incluidos fue similar a la reportada para los países de América Latina y el Caribe ²⁰ , lo que hablaría de una población afectada más joven que en otras regiones, como Europa y América del Norte (8,1 años) ⁷ . Es necesario investigar otras causas (variables sociodemográficas, étnicas, etc.) para determinar esta diferencia.

El diagnóstico de SIM-C se realizó por serología en el 66,67% de los casos (a través de la medición de la inmuno-globina G [IgG]). Ningún paciente fue sometido a métodos de diagnóstico directo, como la PCR para SARS-CoV-2. Esto apoyaría el hecho de que el SIM-C ocurre como un fenómeno posterior a la infección ²¹ . En la mayoría de los registros de vigilancia epidemiológica de Argentina y otros países de América Latina, la mayor parte de los casos fueron confirmados por criterios clínicos o epidemiológicos con una baja frecuencia de pruebas SARS-CoV-2 positivas concomitantes ²⁰ .

Ninguno de los pacientes tenía comorbilidades asociadas a mayor riesgo de complicaciones de COVID-19. Este hallazgo se condice con informes anteriores, que muestran que el SIM-C afectaría predominantemente a personas sanas ²⁰ .

En esta serie de casos, todos los casos incluidos de SIM-C presentaron el fenotipo Kawasaki. En cuanto a los signos y síntomas de presentación, la fiebre fue la manifestación más frecuente, seguida de las gastrointestinales, exantema e inyección conjuntival. También se reportaron manifestaciones cardiológicas en un paciente, pero no de tipo neurológico ni respiratorio.

Los pacientes con SIM-C generalmente tienen menos síntomas respiratorios que con COVID-19, como se informó en el estudio multicéntrico de Gentile y col. ²² , en el que se vio que alrededor del 50% de los pacientes presentaban síntomas respiratorios.

En esta serie de casos, en la mayoría de los pacientes, la fiebre y los síntomas abdominales o gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea y vómitos) se describen como los más frecuentes, lo que coincide con la bibliografía publicada ⁷ .

Las manifestaciones mucocutáneas se reportaron en el 88,8% de los pacientes, porcentaje mayor al consignado en la revisión sistemática de Dondi y col. ¹⁸ (0,5% a 15%). Las manifestaciones oftalmológicas se desarrollaron en el 77,7%, con predominio de inyección conjuntival.

En esta serie de casos, los marcadores inflamatorios (PCR y eritrosedimentación) estaban elevados. La revisión sistemática con metaanálisis de Williams y col. ¹⁹ informó hallazgos similares, con PCR anormalmente elevada en el 98% de los pacientes con SIM-C.

En este estudio, todos los pacientes se recuperaron. El tiempo medio de internación fue de 6,0 días (rango 2-14), con períodos más prolongados en los primeros casos atendidos, para monitoreo y seguimiento de los pacientes, y menos días de internación a medida que el equipo del Servicio de Pediatría ganaba experiencia con el manejo de esta nueva enfermedad. El 33,3% de los pacientes ingresó en la UCIP, un paciente requirió asistencia respiratoria mecánica y no hubo fallecimientos. La mortalidad reportada por una revisión sistemática global ⁷ fue del 2,41% y, al analizar el contexto latinoamericano ²⁰ , del 4%.

La IGIV y/o los esteroides se proponen como tratamiento de primera línea en pacientes con SIM-C, aunque hasta la fecha no existen estudios controlados que comparen la IGIV y los corticoides solos o en combinación. El ensayo RECOVERY es el primer estudio controlado aleatorizado en reclutar niños para investigar diferentes terapias para el abordaje de SIM-C, pero no ha publicado datos hasta el momento ²³ .

En esta serie, todos los pacientes recibieron IGIV, y a menos de la mitad se le administró corticoides conco-mitantemente. No se utilizaron terapias biológicas tales como tocilizumab.

Para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con SIM-C, se necesita información oportuna y apropiada sobre la epidemiología, el espectro de la enfermedad, las características clínicas y el curso, así como acerca de los detalles del tratamiento y resultados.

Los reportes de casos clínicos corresponden a artículos que tienen la más baja evidencia entre los diferentes tipos de investigación. Sin embargo, han sido la base para la generación de nuevas investigaciones. Se recomienda realizar más estudios que monitoreen los efectos a largo plazo de SIM-C a través de evaluaciones de seguimiento. Hay ensayos en curso en este sentido, y se esperan sus resultados.

Otro punto clave es fortalecer la notificación de esta enfermedad en el Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud de Argentina, cuyo carácter es obligatorio. Esto facilitará la construcción de mejor conocimiento de la enfermedad y el desarrollo de intervenciones eficaces para el diagnóstico y tratamiento temprano.