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La enfermedad de Castleman fue descripta por primera vez en 1956 por Benjamin Castle man como una linfadenopatía única con te jido linfoide hiperplásico y centros germina les hialinizados. Esta entidad hoy se conoce como enfermedad de Castleman unicéntrica. Existen distintos perfiles histopatológicos: vascular-hialino, de células plasmáticas, o mixto. Se denomina enfermedad de Castle man multicéntrica (ECM) cuando el proceso linfoproliferativo policlonal afecta múltiples ganglios linfáticos. Cursa con síntomas infla matorios con manifestaciones clínicas varia bles en el contexto de una expresión aumen tada de interleukina-6 (IL-6). La ECM puede ser idiopática o asociarse al virus herpes hu mano 8 (VHH-8)1.
La prevalencia de VHH-8 es mayor en la po blación infectada por el virus de la inmunode ficiencia humana (HIV), demostrándose una relación causal entre la infección por VHH-8 y la ECM en las personas HIV positivas. Su fisio patología se atribuye principalmente a la repli cación del VHH-8 en plasmoblastos de centros germinales, donde induce la expresión de IL-6 viral, que estimula a su vez la producción endó gena de IL-6 humana. Existen otros mediadores inflamatorios involucrados en los mecanismos de daño, como la interleukina-1, la interleuki na-10, el factor de necrosis tumoral alfa, y el factor de crecimiento del endotelio vascular, entre otros2.
El curso clínico típico de la ECM asociada a VHH-8 es recidivante-remitente, con episodios de síntomas inflamatorios tipo B, citopenias, he pato-esplenomegalia y poliadenopatías no dolo rosas, asociados a una alta carga viral y niveles de IL-6 séricos3.
Un estudio retrospectivo de Venkataraman y col. sobre los hallazgos en las biopsias de médu la ósea de personas con ECM, demostró predo minio de plasmocitosis reactiva. Si bien la ma yoría presenta citopenias periféricas, la médula ósea suele encontrarse hipercelular o normoce lular, salvo en aquellos que estén recibiendo te rapias citotóxicas4.
La ECM activa no tratada a menudo es fatal como resultado de falla multiorgánica, princi palmente por complicaciones infecciosas. No existen criterios estandarizados para definir el inicio del tratamiento. La decisión terapéutica podría basarse en la combinación de: hallaz gos histopatológicos compatibles, ADN viral de VHH-8 detectable en plasma, presencia de sínto mas B y la gravedad del cuadro clínico.
Si bien la terapia antirretroviral de gran activi dad (TARV) suele ser insuficiente para el control sintomático, está indicada en todos los pacien tes con ECM con infección por HIV5. La asocia ción de otras estrategias terapéuticas dependerá de la disponibilidad y el estado clínico del pa ciente. Las opciones incluyen: glucocorticoides sistémicos, terapia antiviral contra VVH-8, ritu ximab asociado o no a quimioterapia y terapias dirigidas (tocilizumab, siltuximab).
Entre los diagnósticos diferenciales de la ECM incluidos en la definición de la ECM idiopáti ca se encuentra la tuberculosis (TBC)6. La TBC continúa siendo un grave problema de salud pública en América Latina, notificándose en Ar gentina una incidencia de 24 casos por 100.000 habitantes en 20207. El cultivo continúa siendo el estándar de oro para el diagnóstico. En mues tras sólidas, las típicas lesiones tuberculosas se caracterizan por la formación de granulomas caseosos que pueden no estar presentes en pa cientes inmunocomprometidos.
La ECM y la TBC diseminada pueden cursar con síntomas y hallazgos histopatológicos simi lares, si bien la prevalencia, la morbimortalidad y el tratamiento difieren. Ambas entidades clí nicas pueden coexistir en cualquier estadio, ele vando la morbimortalidad.
Caso clínico
Hombre de 40 años, HIV positivo con regular adheren cia al tratamiento (carga viral 4500/mm3 y CD4 70/mm3 del año previo), consultó por fiebre intermitente de dos años de evolución que no respetaba patrón horario y cedía transitoriamente con antinflamatorios no esteroi deos. Agregó en los últimos dos meses dolor abdominal difuso y progresivo con predominio en hemiabdomen superior, no relacionado con la ingesta, y adenomegalias generalizadas duro-elásticas móviles indoloras.
El laboratorio de ingreso evidenció pancitopenia (hema tocrito 26%, leucocitos 3100/mm3, plaquetas 64 000/mm3), tiempo de protrombina de 59% que corregía con adición de factores de la coagulación, albúmina de 2,4 g/dl y reac tantes de fase aguda francamente aumentados (eritrosedi mentación mayor a 160 mm/hora, proteína C reactiva 207 mg/dl, ferritina 2166 ng/dl). La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis mostró únicamente he pato-esplenomegalia y adenomegalias generalizadas, sin lesiones pulmonares.
Se decidió su internación y se realizaron pruebas de autoinmunidad, cultivos séricos para gérmenes comunes, Mycobacterium sp. y hongos, método Xpert MTB/RIF en es puto y serologías para virus hepatotropos. El resultado de estos estudios fue negativo, a excepción de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para VHH-8 que resultó positiva.
Se realizó punción de médula ósea con citometría de flujo sin hallazgos compatibles con proceso linfoprolife rativo, y biopsia de la misma que presentó plasmocitosis reactiva, sin evidencia de hemofagocitosis, con cultivos negativos. Se tomó biopsia escisional de ganglio iliaco iz quierdo, en el que se informaron sectores con una proli ferada trama vascular, con vasos de paredes hialinizadas cercanos al centro folicular, sugiriendo descartar enfer medad de Castleman.
A pesar de reiniciar TARV, persistió con múltiples re gistros febriles diarios y aumentaron rápidamente la distensión y el dolor abdominal. Continuó internado du rante un mes, realizándose ecografía abdominal, donde destacaba la creciente esplenomegalia (170 mm × 10 × 5 mm), Doppler espleno-portal sin evidencia de hiperten sión portal, videoendoscopía alta con presencia de gastri tis crónica no atrófica confirmada por biopsia, videocolo noscopía, fondo de ojo y ecocardiograma Doppler que no presentaron hallazgos patológicos.
Luego de 3 semanas de internación, inició tratamien to para ECM asociada a VHH-8 con ganciclovir y corticoi des, dada la contraindicación de rituximab por linfope nia grave. Evolucionó con falla multiorgánica y anasarca en un lapso menor a una semana, contraindicando el tratamiento iniciado. En este contexto se realizó nueva TC de tórax, abdomen y pelvis la cual presentó a nivel pulmonar infiltrados intersticiales, peribroncovascula res y septales bilaterales con sectores en lóbulos supe rior derecho donde adquiere configuración de árbol en brote y derrame pleural bilateral, y a nivel abdominal, aumento marcado de la hepato-esplenomegalia asocia do a ascitis.
A las 48 horas de su suspensión, presentó falla hepáti ca fulminante y se trasladó a unidad de cuidados intensi vos. Se realizó aspirado traqueal y luego de soporte trans fusional se obtuvo una biopsia hepática por punción. El paciente falleció a las pocas horas. Se recibió postmortem el cultivo del aspirado traqueal positivo para Mycobacte rium tuberculosis y la punción-biopsia de hígado con gra nulomas no necrotizantes y el resto del parénquima con servado (Figs. 1 y 2).
Figura 1 Biopsia ganglio ilíaco izquierdo: H&E 400x Hallazgos sugestivos de enfermedad de Castleman. Sectores con una rica y proliferada trama vascular con vasos de paredes hialinizadas en cercanía a centro folicular.
Este trabajo fue realizado en consonancia con los principios redactados en el código ético de la OMS (Declaración de Helsinki). Familiares del paciente firma ron el correspondiente consentimiento informado.
Discusión
Los hallazgos típicos en los episodios infla matorios transitorios son la fiebre y el aumento marcado de reactantes de fase aguda, asocia dos a citopenias, poliadenopatías y hepatoesplenomegalia. Son frecuentes en los pacientes infectados por el HIV8. La mayoría permanecen sin diagnóstico etiológico dada la resolución es pontánea del cuadro y la poca especificidad de los síntomas. La presencia de citopenias puede ser propia de la infección por el HIV en estadios avanzados, o resultado de otras infecciones o enfermedades concomitantes. Las poliadenopa tías y la esplenomegalia se presentan tanto en los procesos linfoproliferativos reactivos como en enfermedades autoinmunes y neoplásicas.
El abordaje clínico de este cuadro requiere descartar, en primer lugar, las enfermedades más prevalentes por edad, sexo y procedencia. En nuestro medio, la TBC sigue siendo una enfermedad endémica que representa la principal causa de muerte por un agente infeccioso y exige un esfuerzo diagnóstico dado su amplio espectro clínico y su alta morbimortalidad, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos7. Fajgenbaum y col., en una colaboración internacional de médi cos y patólogos, publicaron en 2017 los criterios diagnósticos de ECM idiopática, que exigen des cartar otros diagnósticos que simulan clínica e incluso histopatológicamente la ECM, dentro de ellas, la TBC6.
Recientemente se han publicado dos reportes de casos, uno en 2019 por la Sociedad de Hema tología Japonesa y otro en 2022 por la Sociedad Peruana de Medicina Interna, ambos de pacien tes inmunocompetentes, que fueron diagnosti cados erróneamente con ECM idiopática a partir del cuadro clínico y la histopatología9,10. Estudios posteriores sobre esas mismas muestras demostraron infección activa por M. tuberculosis.
En el caso de nuestro paciente, sospechamos ECM asociada a VHH-8, diagnóstico apoyado por el curso y las características clínicas, la histo patología compatible con ECM, la presencia de ADN viral de VVH-8 en plasma y la coinfección con HIV. La evolución tórpida final con falla multiorgánica obliga a pensar en complicaciones de la ECM, principalmente infecciosas.
El crecimiento de M. tuberculosis en el cultivo del aspirado traqueal confirma la TBC pulmonar activa y es compatible con el rápido deterioro clínico del final del cuadro. Dada la negatividad para este germen en todos los cultivos y PCR rea lizados con anterioridad y la evolución lenta de la enfermedad con remisiones de la misma en ausencia de tratamiento antimicrobiano, es im probable que nuestro paciente presentara una TBC activa desde el inicio de los síntomas. Tanto el estado de inflamación generalizada, como las altas dosis de corticoides recibidas, pueden explicar la reactivación de una TBC latente o la mayor susceptibilidad a la infección de novo intrahospitalaria.
Como conclusión, remarcamos la impor tancia de descartar TBC activa en pacientes con sospecha de enfermedad de Castleman en nuestro medio antes de iniciar tratamiento, y considerar que también puede presentarse como una complicación infecciosa con elevada morbimortalidad.
