Materiales y métodos

Estudio retrospectivo observacional de pacientes adul tos (≥18 años) ingresados en el Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer con diagnóstico confirmado de COVID-19 entre abril de 2020 a junio 2021.

A partir de las muestras de sangre arterial proceden tes del Servicio de Urgencias y procesadas en el autoa nalizador multiparamétrico ABL90 flex (Radiometer) en el laboratorio clínico, se seleccionaron aquellas correspon dientes a pacientes COVID-19 respirando aire ambiente (FiO₂ 21%) y que debieron quedar hospitalizados según los criterios establecidos por la autoridad sanitaria¹¹. Las muestras fueron obtenidas con jeringas comerciales de heparinato de litio liofilizado tamponadas con calcio. La infección por SARS-CoV-2 fue confirmada mediante rt-qPCR en muestras de hisopados nasofaríngeos.

Se revisaron las historias clínicas y se extrajeron datos demográficos (edad, sexo) y clínicos: días desde el inicio de los síntomas (Dds), frecuencia respiratoria (FR), pre sencia o progresión de la disnea, comorbilidades (Cmb) y evolución hospitalaria (óbito si/no).

De la base de datos del autoanalizador se extrajeron los siguientes parámetros: pH (VR: 7.35-7.45), paCO₂ (VR: 35-45 mmHg); paO₂ (VR: 85-105 mmHg); OxiHb (VR: 94- 98%); bicarbonato (VR: 22-26 mEq/L); a/A (%); presión ba rométrica (mmHg); el gradiente alveolo-arterial p(A-a) se calculó a partir de su fórmula¹². El cociente a/A% se consi deró normal a partir de 85%. El p(A-a) se contrastó con el valor esperado para la edad según la fórmula¹³:

p(A-a) = (edad + 10) /4 (mmHg)

Para evaluar la hipoxemia medida en relación a la edad del paciente, se utilizó una de las fórmulas propues tas en la literatura¹³:

paO₂e = 104 - (0.27 x edad)

Cuando el valor medido de paO₂ es menor al paO₂e se considera que el paciente tiene hipoxemia para la edad. Para valorar numéricamente dicha relación se construyó ad-hoc un Índice (Índice paO₂):

Índice paO₂ = paO₂/paO₂e

Siguiendo el criterio de diversos autores que definen a la hipoxemia silenciosa como presencia de hipoxemia arterial pronunciada sin dificultad respiratoria, en nuestro trabajo consideramos hipoxemia silenciosa cuando existe insuficiencia respiratoria (paO₂ < 60 mmHg) sin disnea^9,14.

Análisis estadístico: Para el análisis descriptivo, las va riables cuantitativas se reportaron como media (X) y des viación estándar (DS) o mediana (Me) y rango intercuar tílico (RI). El análisis bivariado para variables continuas se realizó con el test t de Student; las variables cualitativas se reportaron como frecuencias absolutas y relativas. Se realizaron diferentes modelos de regresión logística para evaluar la asociación entre los marcadores obtenidos a partir de los GSA y la mortalidad hospitalaria. Se inclu yeron en el modelo como variables de ajuste la edad, el sexo, las comorbilidades y los días desde el inicio de los síntomas. Los modelos de competencia se evaluaron en términos del criterio de información de Akaike (AIC) de manera que, cuanto menor es el AIC, mejor es el modelo. La prueba de Hosmer-Lemeshow fue utilizada para estudiar la bondad de ajuste del modelo de regresión logística. El análisis estadístico se realizó con el Software estadístico STATA 13.0 (Stata Corporation, College Station, Texas; USA). Se consideró significativo con valores de p ≤ 0.05.

El estudio fue realizado en concordancia con las normativas éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 y aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la institución. Todos los pacientes ingresados al hos pital durante el período de aislamiento epidemiológi co dieron su conformidad verbal a la utilización de la información disponible en la historia clínica con fines académicos.

Resultados

De un total de 1229 muestras de GSA, 222 (18%) corresponden a pacientes COVID-19 a su ingreso hospitalario. Se descartaron 46 de ellos por falta de datos o por ser muestras obtenidas con el paciente recibiendo oxígeno suplemen tario, quedando para el análisis 176 determina ciones de GSA con FiO₂ 21%. La Tabla 1 describe las características clínicas y demográficas de los pacientes estudiados; la Tabla 2 describe las co morbilidades más frecuentes.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas de los pacientes al ingreso (N = 176) 

Tabla 2 Comorbilidades más frecuentes (N =176) 

Del total de pacientes, 113 tenían comorbili dades (Tabla 1) siendo obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²), diabetes, HTA y asma las más frecuentes, y 38.5% presentaba más de una comorbilidad (Tabla 2).

La Tabla 3 describe los resultados obtenidos a partir de los GSA respecto al estado ácido-base, el estado ventilatorio y de oxigenación arterial. Como puede observarse, 59% presentó hipocap nia y alcalosis respiratoria, pura o mixta; 87% presentó al ingreso paO₂ por debajo del rango de referencia y 29% tenía insuficiencia respiratoria. Se observó que 21.6% de los pacientes con paO₂ < 60 mmHg tuvieron hipoxemia silenciosa, representando el 6% del total de los estudiados.

Tabla 3 Estado ácido base arterial (FiO₂: 21%) 

Respecto a los indicadores de intercambio ga seoso, el cociente a/A% fue patológico en el 93% y el p(A-a) en un 96% de los casos. En el análisis bivariado, disnea, presencia de comorbilidades y días desde el inicio de los síntomas no presen taron diferencia significativa entre aquellos que fallecieron de los que no (p = 0.376, 0.060 y 0.062 respectivamente).

En las Tablas 4 y 5 se muestran los parámetros gasométricos con diferencia significativa contra mortalidad intrahospitalaria (análisis bivariado y multivariado, respectivamente).

Tabla 4 Parámetros gasométricos al ingreso y su asociación con mortalidad intrahospitalaria. Análisis bivariado 

Tabla 5 Parámetros gasométricos al ingreso asociados a mortalidad intrahospitalaria. Análisis multivariado. Modelo de regresión logística 

El 27% de los pacientes estudiados requirió asistencia respiratoria mecánica. La mortalidad hospitalaria fue 18%; el 20% de los que fallecie ron no tenían ningún factor de riesgo y/o comor bilidad.

Discusión

Desde la aparición del SARS-CoV-2 el equipo de salud se ha enfrentado al desafío de recono cer, comprender y tratar al paciente COVID-19, identificando precozmente a aquellos que pu dieran evolucionar a formas más graves y de peor pronóstico.

Con el colapso provocado en las unidades de emergencia y la preocupación por la potencial evolución desfavorable, los pacientes eran asis tidos rápidamente con O₂ suplementario, moni toreados con oximetría de pulso y sin obtención de GSA en forma rutinaria.

En un corto tiempo se generaron numerosas publicaciones científicas aportando experien cias de los diferentes países. Diversos paráme tros de laboratorio han sido estudiados como potenciales predictores en la evolución de la enfermedad, pero pocas investigaciones han hecho foco en los resultados de GSA. Existe gran heterogeneidad en el diseño de los trabajos publicados por lo que es difícil comparar los resultados obtenidos. Entre otras cosas, varían los criterios de inclusión, así como también di fiere la categorización de la gravedad del CO VID-19 según las guías de cada país donde se realizó el estudio; algunos no describen la FiO₂ al momento de la toma de muestra de GSA y otros incluyen pacientes con oxigenoterapia ya instaurada (cánulas) que no permiten valorar la FiO₂ con exactitud^6,7,14-17. Más importante aún, en relación a nuestro estudio, son las palabras de M. Tobin: “...No existe, por supuesto, una de finición esencialmente pura de hipoxemia, sino simplemente un uso…”⁹. Esta realidad se ve re flejada en la elección de los parámetros estu diados en los diferentes trabajos: algunos utili zan únicamente la saturación periférica como estimador de la oxigenación arterial. En la eva luación de la captación pulmonar de oxígeno es fundamental contar con los valores de paO₂ como parámetro medido en un analizador de gases en sangre y existen diversas opiniones de expertos que han coincidido en la importancia de la utilización de la paO₂ y paCO₂ para evaluar y tratar al paciente COVID-19^14-15. Siguiendo es tos lineamientos, evaluamos a los pacientes mediante la gasometría arterial respirando aire ambiente y antes de cualquier intervención. En el análisis de las paO₂ observamos hipoxemia e insuficiencia respiratoria, reflejo del deterioro del intercambio gaseoso debido a la COVID-19. Alfano y col. por su parte, obtuvieron resultados similares en su cohorte (n = 211); no obstante, incluyeron en su análisis 82.6% de pacientes con oxigenoterapia al momento de la toma de GSA¹⁶.

Informes previos han relacionado la hipoxe mia con una evolución adversa en el paciente COVID-19. Xie y col. estudiaron la SpO₂ en 140 pacientes ya asistidos con cánula nasal, en los cuales identificaron la SpO₂ ≤90% como mar cador pronóstico de muerte⁶. Brouqui y col. en contraron que la combinación de hipoxemia e hipocapnia (paO₂ ≤80mmHg y paCO₂ ≤35mmHg según los autores) estuvo fuertemente asociado a mortalidad o requerimiento de cuidados in tensivos¹⁸.

Por otro lado, la respuesta ventilatoria a la caída de la paO₂ se describe con una curva hi perbólica, observándose un aumento exponen cial de la ventilación cuando la paO₂ cae por debajo de 60mmHg, lo que lleva a la hipocapnia y la alcalosis respiratoria⁹. Todos los que tenían una paO₂ <60mmHg presentaron hipocapnia, y en coincidencia con otros reportes, el disturbio ácido base predominante fue la alcalosis res piratoria^15-17,19. Es importante recordar que las infecciones sistémicas en general son una de las causas más importantes de alcalosis respi ratoria por un estímulo directo de los quimio rreceptores centrales, siendo responsables de la hiperventilación observada comúnmente en los pacientes con sepsis. Las infecciones virales provocan típicamente inflamación y estimula ción de los receptores periféricos con efecto en el centro respiratorio^9,20 como ha sido reportado también en pacientes con COVID-19^16,17,19.

En la práctica clínica es habitual evaluar ini cialmente al paciente con un pulsioxímetro, como herramienta de monitoreo de la oxige nación. Sin embargo, es importante conocer las limitaciones de dicho instrumento; entre ellas mencionamos que sus lecturas pueden no ser confiables en diversas circunstancias y puede subestimar la verdadera saturación en valores por debajo del 80%^9,21. Si bien la hipoxemia es la causa más importante de una baja SpO₂, la eva luación del estado de oxigenación del paciente por medio de ésta debe interpretarse cuidadosa mente^22,23. El desplazamiento de la curva de di sociación de la hemoglobina podría ser un factor de confusión al interpretar la SpO₂ y su relación con la paO₂: mientras que la fiebre, presente en la COVID-19, disminuye la afinidad de la hemog lobina por el O₂, la hipocapnia la aumenta⁹. Am bos factores alteran la relación esperada entre la saturación y la paO₂ por lo que algunos autores postulan que la SpO₂ no debería utilizarse por sí sola para evaluar la gravedad de la falla respira toria²³.

Por otro lado, en sujetos normales ocurre una disminución de la paO₂ a lo largo de la vida de bido a cambios en las propiedades mecánicas de los pulmones que llevan a un mayor desajuste ventilación-perfusión (V/Q) debido al proceso de envejecimiento^24,25. Es por ello que en nuestro estudio evaluamos los valores de paO₂ medidos según la paO₂ esperada para la edad del paciente mediante el índice paO₂. De esta manera, la hi poxemia expresada como índice paO₂ resultó ser un predictor independiente de mortalidad.

Por otro lado, utilizar un autoanalizador con co-oximetría que mide espectrofotométrica mente todas las fracciones de Hb, nos permitió obtener la verdadera saturación de O₂, la OxiHb%. Ésta resultó ser, entre los parámetros es tudiados, el mejor predictor independiente de mortalidad hospitalaria al presentar el menor valor AIC.

Analizando los indicadores de intercambio gaseoso, el p(A-a) elevado se encuentra en las alteraciones V/Q y el shunt intrapulmonar y des carta la hipoventilación como causa de hipoxe mia^13-15,26-28. En coincidencia con lo mencionado por Gattinoni y col en pacientes COVID-19, en nuestros pacientes el p(A-a) estuvo elevado^29-30. El a/A% representa la fracción de aire alveolar que ha llegado a la arteria; como era esperable, la totalidad de nuestros pacientes hipoxémicos presentaron un a/A% patológico.

En nuestra cohorte en el análisis bivariado tanto la paO₂ como el índice paO₂ (construido ad hoc) y la OxiHb% mostraron diferencia signi ficativa entre los que sobrevivieron y los que no. Luego, en el análisis multivariado se consideró sexo, edad, días desde el inicio de los síntomas y comorbilidades, a diferencia de otros autores que ajustan por edad y sexo⁶. En éste, si bien la paO₂ no alcanzó la significancia estadística, el valor de p fue muy cercano a 0.05 (0.053) por lo cual observamos una fuerte tendencia de aso ciación positiva entre el descenso de la paO₂ y la mortalidad hospitalaria.

La hipoxemia silenciosa se ha descrito como una disociación notable entre un bajo nivel de paO₂ y ausencia de disnea. Se han postulado diversos mecanismos que la explicarían: una acción directa del virus sobre los quimiorre ceptores involucrados en la sensibilidad al O₂, el grado de sensibilidad a bajos niveles de O₂ de los centros respiratorios entre individuos (prin cipalmente por factores como comorbilidades y edad) y, el efecto de la paCO₂ en la respuesta ventilatoria a la hipoxemia y en la aparición de disnea. También, como hemos mencionado an teriormente, si la evaluación del paciente se rea lizó mediante oximetría de pulso, la imprecisión de las lecturas a bajas saturaciones de oxígeno, así como la disminución de la afinidad de la he moglobina por el O₂ en el paciente febril, podrían explicar la desaturación^9,14,31,32. Aunque mucho se ha hablado de la hipoxemia silenciosa, no hay una homogeneidad de criterio en cuanto a los valores de pO₂ sobre los que se define. En nues tro trabajo, considerando solo aquellos pacien tes con pO₂ <60 mmHg al ingreso hospitalario, el 6% del total presentaba hipoxemia silenciosa. En cambio, si consideramos a todos aquellos con paO₂ debajo del rango de referencia de nuestro laboratorio (pO₂ < 85 mmHg) la proporción de hipoxemia silenciosa asciende a 19.3%. Otros autores como Brouqui y col., informan un 28.1% de hipoxemia silenciosa tomando como criterio una pO₂ < 80 mmHg¹⁸.

Entre nuestros pacientes, el 75.6% refirió dis nea al ingreso, siendo éste un porcentaje mayor que el comunicado por otros autores^6,18. No observamos correlación entre disnea y mortalidad, coincidiendo con Brouqui, que concluye que la disnea al ingreso no sería un criterio de grave dad¹⁸.

Finalmente, en numerosos trabajos se habla de la asociación entre comorbilidades (enfer medad renal crónica, enfermedad respiratoria crónica, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad o cáncer y edad avanzada) y mala evo lución en pacientes COVID-19^6,15,18. En nuestra cohorte el 63.6% presentó uno o más de dichos factores de riesgo, siendo ésta una proporción mayor que la descrita en otras publicaciones y una alta proporción tenían asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enferme dad pulmonar intersticial difusa (EPID). Por otro lado, la edad promedio de nuestros pacientes es coincidente con reportes previos^6,15.

Como limitaciones de nuestro estudio men cionamos que es un trabajo retrospectivo y ob servacional, y si bien el tamaño de la cohorte es similar a otras, probablemente con un número de pacientes mayor se podría haber obtenido un valor de p más categórico para la paO₂ en el aná lisis multivariado^6,16. Por otro lado, el tipo de pa cientes que mayoritariamente acude a nuestro hospital de neumonología no es equiparable a la población general, por lo cual nuestros resul tados podrían no ser extrapolables a otras po blaciones. Es importante tener en cuenta que el parámetro disnea es subjetivo.

Finalmente, destacamos la información que ofrece una determinación habitual como los GSA como un aporte clave tanto en la comprensión de la fisiopatología del paciente COVID-19, en la evaluación clínica inicial y en el seguimiento posterior, así como en el pronóstico de esta en fermedad, colaborando en la toma de decisiones y en el empleo óptimo de los recursos. Entre los parámetros estudiados, la saturación fraccional de hemoglobina (OxiHb%) fue el mejor predictor independiente de mortalidad. Cuando la paO₂ se ajustó mediante el índice paO₂/paO₂e, éste resul tó ser un predictor independiente de mortalidad y podría ser otra herramienta para emplear en la práctica cotidiana. Por otra parte, la “hipoxemia silenciosa” es un fenómeno observado en los pacientes COVID-19 pero del que aún resta uni ficar criterios (tanto la definición de hipoxemia en sí como la de hipoxemia silenciosa). Sería de utilidad también estudiar su presencia en otras infecciones respiratorias con características se mejantes al COVID-19 para evaluar su valor clí nico y pronóstico.