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INTRODUCCIÓN
La anticoncepción es única entre las intervenciones sanitarias en cuanto a sus beneficios potenciales en la salud de las mujeres y su rol central en los derechos sexuales y reproductivos. La posibilidad de espaciar y de planear el número de embarazos con métodos efectivos y seguros reduce la mortalidad materna, promueve la mejora en la salud de las mujeres y la sobrevida de los niños, y da libertad y calidad de vida. El embarazo no intencional es del 59,5% en Argentina 1 , y se estima a nivel mundial que más de la mitad de ellos terminan en aborto 2 . Las necesidades insatisfechas de anticoncepción impactan en la salud colectiva.
No existe el método anticonceptivo (MAC) ideal. Cada método debe ofrecer la mayor efectividad posible, producir la menor cantidad de efectos adversos, ser reversible (si la mujer lo desea), accesible e interferir lo menos posible con las relaciones sexuales. Los MAC disponibles presentan diferencias en todas estas características 3 . Algunos son universalmente recomendados y otros encuentran recomendaciones contradictorias entre diversas organizaciones 1 . La evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) es un proceso multidisciplinario, que utiliza métodos explícitos para determinar el valor de una tecnología con el propósito de promover un sistema de salud equitativo, eficiente y de calidad 2 . La provincia de Neuquén sigue desde hace más de 40 años la política de Listado de Medicamentos Esenciales propiciada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), es decir, una lista explícita de fármacos que se compromete a cubrir para el subsector público y que sirve de referencia a otros subsectores. La selección se basa en la ETS como uno de los insumos principales para guiar la toma de decisión. En un país con organización federal como Argentina, cada subsector de salud tiene relativa autonomía para definir la cobertura de medicamentos para sus beneficiarios. Existen antecedentes de discordancias entre las recomendaciones de medicamentos (incluidos MAC), tanto entre provincias como entre ellas y las recomendaciones del Ministerio de Salud de la Nación 1 . El Programa de Salud Sexual y Reproductiva (PSSR) de Neuquén solicitó al Comité Provincial de Biotecnologías una ETS sobre la incorporación de parches anticonceptivos transdérmicos al Formulario Terapéutico de Medicamentos. La pregunta de política sanitaria que el informe buscó responder es si resulta recomendable incluir parches transdérmicos anticonceptivos al Formulario Terapéutico de Medicamentos de la Provincia de Neuquén.
MÉTODOS
El Comité Provincial de Biotecnologías, dependiente del Ministerio de Salud de Neuquén, designó un equipo multidisciplinario e independiente, que buscó información epidemiológica y regulatoria en fuentes oficiales provinciales, nacionales e internacionales. Se consensuaron preguntas de investigación con formato “población, intervención, comparación y resultados” (PICO, por sus siglas en inglés) sobre eficacia, adherencia, seguridad y costos de los parches (ver Tabla 1).
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática a cargo de dos investigadores en forma independiente. Se incluyeron estudios en castellano, portugués e inglés publicados hasta agosto de 2022. Las estrategias de búsqueda se ilustran en la Tabla 2 junto con los resultados. La metodología utilizada siguió las recomendaciones GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 6 , EQUATOR (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research) 7 y CASPe (Critical Apprai-sal Skills Programme Español) 8 . La eficacia se midió con el índice de Pearl, que expresa el porcentaje de embarazos no deseados en un año 9 . Se muestra la evaluación de eficacia, adherencia y seguridad. El análisis de impacto presupuestario se encuentra disponible en el Anexo 1 disponible en https://rasp.msal.gov.ar/index.php/rasp/librarvFiles/downloadPublic/43.
Tecnologías terapéuticas alternativas disponibles
Los MAC pueden clasificarse como hormonales, de barrera, quirúrgicos, químicos y naturales. Salud Pública de Neuquén cubre preservativos masculinos, anticonceptivos orales (ACO), inyectables mensuales y trimestrales, implantes subdérmicos, dispositivo intrauterino (DIU) de cobre y liberador de hormonas, ligadura de trompas y vasectomía. Los PSSR que proveen el Estado Nacional y la Provincia del Neuquén se complementan en la compra, pero ninguno provee parches.
La tecnología
El único parche que se comercializa en el país es marca EVRA® (Janssen), código ATC: G03AA13. Consiste en una capa adhesiva delgada con medicación, ubicada entre una capa protectora y un revestimiento. El parche se aplica en la piel durante una semana, después de lo cual debe retirarse y reemplazarse inmediatamente por uno nuevo. A las tres semanas, sigue una semana sin parches.
Cada parche de 20 cm2 contiene: norelgestromina (NGMN) 6,00 mg; etinilestradiol (EE) 600 pg. La presentación es de 3 parches 10 . Se libera una media de 203 pg/ día de NGMN y 33,9 pg/día de EE 11 .
Contexto epidemiológico
En Neuquén hay 225 972 mujeres de entre 10 y 49 años de edad, y un 34,1% posee cobertura pública exclusiva 12 . Hay un 18% de hogares monoparentales, de los cuales el 79% está a cargo de mujeres 13 . Los nacidos vivos de madres menores de 15 años representan el 0,12% y los de madres de 15 a 20 años, el 8,34%. Los indicadores demográficos y epidemiológicos de las mujeres en edad fértil son similares al promedio nacional y muestran similar tendencia en la última década, con reducción progresiva de las tasas de natalidad, fecundidad, fecundidad adolescente, fecundidad adolescente temprana y tardía 14 .
RESULTADOS
Agencias regulatorias
La tecnología cuenta con autorización para su comercialización en Europa 15 , EE.UU. 16 y Argentina 17 . Se destaca que en los tres casos el prospecto aclara que los parches presentan el doble de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que los ACO con EE y levonorgestrel (LNG), que son los que provee Salud Pública de Neuquén.
En la Tabla 2 se muestran las estrategias de búsqueda y los resultados de evidencias publicados.
En el Gráfico 1 se observa el flujograma de las publicaciones incluidas para la ETS.
Eficacia
Una Revisión Sistemática (RS) de Cochrane 18 incluyó seis Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) comparando parches contra ACO. De ellos, tres fueron con un parche que libera menores dosis de NGMN (150 pg/día) y EE (20 pg/día) y solo uno de los ECA utilizó parches con dosis diaria más alta, similar a la que libera la marca disponible en Argentina. Dos ECA utilizaron un parche que libera LNG (120 pg/día) y EE (30 pg/día), no disponible en Argentina. La duración de los estudios fue de 3 a 6 meses. Parches y píldoras no difirieron en eficacia anticonceptiva. En la Tabla 3 se resumen los resultados.
Adherencia
A pesar de la elevada eficacia con uso perfecto, la efectividad de uso habitual para los MAC de corto plazo, como ACO o parches, es mucho más baja 19 . Esta disparidad refleja las dificultades en la adherencia continua al régimen anticonceptivo, que puede deberse a diversas razones: el hecho de considerarlo innecesario, la falla del método y el consecuente embarazo, efectos adversos o preocupación por sufrirlos, inconvenientes con el MAC o deseo de cambio por otro, problemas de accesibilidad/disponibilidad, oposición de la pareja, creencias fatalistas, etc. 20 Según la RS mencionada, la interrupción antes de tiempo se observó más en usuarias de parches que en mujeres asignadas a píldoras (Odds Ratio[OR]: 1,59; IC95%: 1,26-2,00). Las usuarias de parches también tenían más probabilidades de interrumpir debido a eventos adversos (OR: 2,28; IC95%: 1,61-3,25).
Estudios sobre uso a largo plazo confirman una baja adherencia a los parches. Según un estudio en 1,7 millones de mujeres, el retiro de parches fue decreciendo progresivamente 21: bajaba a 68,4% al mes, 49,8% a los 3 meses, 38,9% a los 6 meses, 25,9% al año y 21,6% a los 18 meses. El Departamento de Salud de EE.UU. reveló que un 48,5% de las mujeres que habían elegido parches lo discontinuaron por insatisfacción con el método, incluidos efectos adversos, dificultades y preocupaciones 22 .
Un estudio de cohortes prospectivo 23 agrupó los MAC de corta duración (parches, píldoras y anillo vaginal) y los comparó con los de larga duración (DIU e implante) por 3 años. La tasa de fallo de los métodos de corta duración a 1,2 y 3 años fue de 4,8%, 7,8% y 9,4%, mientras que los de larga duración fallaron en un 0,3%, 0,6% y 0,9%, respectivamente (P<0,001). El Hazard Ratio para fallo del método fue de 21,8 (IC95%: 13,7-34,9). Estudios argentinos describen los problemas de adherencia a los MAC, especialmente en mujeres jóvenes 24, 25 , pero no se identificaron estudios sobre parches.
Seguridad
En RS, las usuarias de parche informaron más efectos colaterales y mayor tasa de abandono que con píldoras 18 . En esos ECA a corto plazo ya se identificaron algunos casos de TEV entre quienes recibieron parches y no entre quienes recibieron ACO, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. Otras RS (Cochrane) concluyen que todos los ACO se asocian con un mayor riesgo de EV; el tamaño del efecto varía según el progestágeno utilizado y la dosis de estrógeno 3 , y sugieren que más de 20 pg/ día de estrógeno se asociarían a mayor riesgo 26 . El único parche disponible en Argentina libera 33,9 pg/día de EE.
Se identificaron tres RS de estudios observacionales con foco en la seguridad de los parches, que luego de analizadas en profundidad fueron consideradas de baja calidad metodológica 27-29 . Se buscaron estudios de cohortes comparando parches con ACO con foco en la seguridad, y se hallaron dos estudios sobre TEV de alta calidad 30 , 31 , uno sobre trombosis de seno venoso intracraneal 32 y uno sobre trombosis arterial 33 .
Un estudio 31 siguió a todas las mujeres danesas no embarazadas y sin antecedentes de TEV ni cáncer de 15-49 años (n=1 626 158) de 2001 a 2010. Sobre 9 429 128 años-mujer de observación, el riesgo relativo (RR) de TEV en usuarias de parches fue 2,3 comparado con ACO con LNG.
Otro estudio 32 incluyó mujeres que utilizaban parches o ACO durante dos años y ocho meses. Sobre 49 048 años-mujer de parches y 202 344 años-mujer de ACO con EE y norgestimato, hallaron un RR de 2,2 (IC95%: 1,3 a 3,8) para TEV en el grupo de parches.
Según dos estudios de cohortes 34 , 35 , el parche no se asoció a un aumento significativo del riesgo de sufrir un ictus o un infarto comparado con las no usuarias de ACO.
Los estudios de casos y controles tienen mayor riesgo de sesgo y menor nivel de evidencia, y encontraron resultados contradictorios 32 , 34-37 .
Reportes de farmacovigilancia y boletines independientes
El Centro Colaborador de la OMS en Farmacovigilancia registra a la fecha 29 315 reportes de eventos adversos en usuarias de parches de EE/NGMN 38 . El sistema de farmacovigilancia de Canadá registraba 16 eventos de TEV, 2 de ellos fatales, a tres años de su autorización 39 . En 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) contaba 23 casos fatales en usuarias de parche Ortho-Evra en EE.UU., de los cuales 17 parecían estar relacionados con TEV (incluidos 12 en un solo año) 40 . La FDA estima que recibe informes de solo 1 en 10 a 1 en 100 de las reacciones adversas graves a los medicamentos que ocurren, lo que indica que la tasa real de muerte asociada a parches podría ser mucho mayor. A partir de su interpretación de mayores riesgos en ausencia de beneficios, la ONG Public Citizen exigió a la FDA la prohibición del parche Ortho-Evra en 2008 41 . El pedido fue rechazado, pero surgieron un gran número de litigios judiciales por eventos adversos atribuidos al parche 42-44 . El productor retiró voluntariamente Evra del mercado, y luego se autorizó la comercialización de otra marca (Xulane). Un boletín independiente recomendó no utilizarlo 45 , fundamentando que expone a dosis de estrógenos 60% más altas que los ACO (que contienen 35 pg de EE) y aumenta así el riesgo de TEV.
OMS
El listado de medicamentos esenciales no incluye los parches 46 . En su sitio de Guías Clínicas se identifican 19 documentos técnicos sobre el tema. Algunos recomiendan los parches 47 , 48 y otros no los mencionan en sus recomendaciones de MAC 49-51 . Los documentos que recomiendan los parches describen que la evidencia es de baja a muy baja 52 y aclaran que lo hacen por el parche que libera 20 pg de EE y 150 pg de NGMN/día 53 , que no está disponible en Argentina. Como se mencionó, el disponible en Argentina libera dosis mayores tanto del estrógeno como del progestágeno, lo que podría asociarse a mayor riesgo de eventos adversos.
Gulas de Práctica Clínica (GPC)
Los parches no son recomendados en las GPC del Ministerio de Salud de Argentina 54 , de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires 55 , ni de Australia 56 , 57 . Sí son recomendados en GPC del Reino Unido 58 y España 59 , que advierten que no deben usarse en personas fumadoras o con peso superior a 90 kg.
La GPC del Ministerio de Salud de Argentina en 2019 resume la eficacia y efectividad comparativa de los diversos MAC en la siguiente tabla, tomada literalmente de una guía de OMS ya mencionada 53 (ver Tabla 4).
TABLA 4 Eficacia anticonceptiva de los métodos anticonceptivos: uso típico, uso correcto y continuidad en el uso al año.
Como se observa en la tabla 4, el parche tiene una eficacia en condiciones ideales (0,3% embarazos por año) que empeora (a 9%) con el uso típico. Esta diferencia es de más de 26 veces y debe alertar sobre los riesgos de extrapolar los resultados de los ECA a la vida real.
Ante el uso habitual los parches tienen la misma tasa de embarazos que las píldoras y peores resultados que los inyectables, pero los resultados son aún peores cuando se los compara con los implantes o DIU. La diferencia en eficacia entre parches e implantes es de 6 veces y se incrementa hasta 160 veces si se comparan los resultados del uso típico.
Políticas de cobertura
Los parches no son cubiertos por el Ministerio de Salud de Argentina, Australia 56 , 57 , Brasil ni España 60 ; sí lo son en el Reino Unido 61 , 62 y Francia 63 .
Evaluación económica
Desde la perspectiva de salud pública de Neuquén, se destaca que el tratamiento anual con parches por paciente resulta 4,4 veces más costoso que el tratamiento con píldoras anticonceptivas y 22 veces más costoso que el tratamiento con DIU de cobre. El análisis de impacto presupuestario se encuentra disponible en el Anexo 1 (https://rasp.msal.gov.ar/index.php/rasp/libraryFiles/ downloadPublic/43).
DISCUSIÓN
La anticoncepción es un derecho, y es obligación del Estado garantizar el acceso a MAC efectivos, seguros y de calidad. Existe una amplia gama de métodos provistos por el PSSR de Neuquén y Nación. El único parche autorizado en Argentina libera 33,9 pg/día de EE y 203 pg/día de NGMN. El prospecto del parche en Argentina, EE.UU. y Europa destaca que se asocia al doble de riesgo de TEV si se compara con las píldoras que provee el Estado. Esto coincide con resultados de estudios de cohortes de alta calidad. Estimando que 10 000 mujeres por año utilizarían potencialmente parches en Neuquén, podrían esperarse 5 a 10 casos anuales extra de TEV. Todas tendrían riesgo de vida, requerirían tratamiento anticoagulante, seguimiento estricto, en algunos casos hospitalización, podrían sufrir insuficiencia respiratoria y 1-2% de ellas podrían fallecer. Las que sobrevivieran, podrían tener secuelas de por vida, como síndrome post-trombótico e hipertensión pulmonar. Los parches proveen la misma eficacia anticonceptiva a corto plazo, pero con altas tasas de abandono en el seguimiento. Con el uso habitual la efectividad de los parches cae progresivamente. Estudios de cohortes y evidencias del mundo real muestran que la adherencia es igual o menor con parches que con píldoras. La OMS no los ha incluido en su listado de medicamentos esenciales. Algunas guías los recomiendan y otras no. Los parches son más costosos que otros MAC disponibles. Es heterogénea su cobertura entre distintos países.
Algunas guías de anticoncepción subrayan que la elección de un MAC debe ser libre e informada, invocando el principio de autonomía. En este caso, la responsabilidad del Estado obliga a restringir las opciones conforme a los principios de beneficencia, no maleficencia, precaución y proporcionalidad 64 . La ampliación de la canasta de contraceptivos con la incorporación de parches no equivale a una ampliación de derechos. Se manifiesta entonces una fuerte recomendación contra la incorporación de parches al Formulario Terapéutico de Medicamentos de Neuquén.
