SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.65 número6Carcinoma de células de Merkel con metástasis cutáneas y ganglionaresOsteoporosis del embarazo y la lactancia índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Articulo

Indicadores

  • No hay articulos citadosCitado por SciELO

Links relacionados

  • En proceso de indezaciónCitado por Google
  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO
  • En proceso de indezaciónSimilares en Google

Bookmark


Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.65 n.6 Buenos Aires nov./dic. 2005

 

Síndrome urémico hemolítico. Tratamiento de la glomerulopatía secundaria

María G. Caletti, Guillermo Gallo

Servicio de Nefrología y de Anatomía Patológica, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan

Dirección postal: Dra. María Gracia Caletti, Servicio de Nefrología, Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4308-5325. E-mail: mcaletti@garrahan.gov.ar

Resumen
La insuficiencia renal crónica es la complicación más grave del síndrome urémico hemolítico (SUH). En el año 1996 se publicó la secuencia histológica de su evolución en pacientes con períodos oligoanúricos prolongados. En los últimos años se han propuesto diferentes esquemas terapéuticos para enlentecer la evolución a la insuficiencia renal crónica terminal en distintas nefropatías, diabéticas y no diabéticas, cuya expresión puede comenzar aun en la adolescencia. En este trabajo se comenta la respuesta a dos esquemas  terapéuticos de dos grupos de pacientes con SUH que presentaron proteinuria con o sin hipertensión arterial e insuficiencia renal. Se enfatiza la indicación de la dieta hiposódica y controlada en proteínas en el mismo momento del alta del paciente y la incorporación de un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina II, iECA, (enalapril) al comienzo de la aparición de la proteinuria.

Palabras claves: síndrome urémico hemolítico, insuficiencia renal crónica, proteinuria, tratamiento, iECA

Abstract
Hemolytic uremic  syndrome. Treatment of secondary glomerulopathy. Chronic renal failure (CRF) is the most severe complication of hemolytic uremic syndrome (HUS). In 1996, the histological sequence of changes in patients with long lasting oligoanuric periods was clarified. In the last years different therapeutic schemes have been proposed in order to slacken the development of terminal CRF in different renal conditions secondary to diabetes and other diseases. Some of these cases can suffer the onset of renal failure at adolescence. In this review, response to two treatment schemes in different patients with HUS and proteinuria with or without hypertension or renal failure is commented. Early indication of poor sodium diet and strict control of protein intake at the very moment of hospital discharge is strongly recommended, as well as angiotensin II conversion inhibiting enzymes (iACE) at the appearance of proteinuria.

Keys words: hemolytic uremic syndrome, chronic renal failure, treatment, proteinuria, iACE

      El síndrome urémico hemolítico por toxina Shiga (SUH) es una enfermedad que ocurre más frecuentemente en la infancia. Somos los pediatras quienes estamos a cargo de su diagnóstico y tratamiento. Un 10% de todos los casos de SUH evoluciona con daño renal hacia la insuficiencia renal crónica (IRC) cuyos efectos se pueden prolongar hasta la edad adulta.
      Recientemente ha habido importantes progresos en el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica secundaria a secuelas de SUH, que han modificado favorablemente el pronóstico y la velocidad de evolución hacia la IRC terminal, haciendo que muchos de ellos lleguen a la edad adulta con función renal aún aceptable pero con proteinuria.

Características de la enfermedad

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una micro-angiopatía trombótica generalizada que se expresa fundamentalmente con anemia hemolítica e insuficiencia renal de grado variable1, 2. En la forma epidémica el agente causal es Escherichia coli enteropatógena3.  En nuestro país la cepa más importante es la O157: H7 y la toxina más frecuente la Verotoxina 2 (VT2) que ha sido detectada en pacientes con SUH y en sus familiares4, 5. Argentina tiene la mayor prevalencia del mundo (12.5 cada 100.000 niños menores de 5 años), la incidencia es de alrededor de 400 casos nuevos por año, y representa la segunda causa de insuficiencia renal crónica6 (IRC) y de indicación de trasplante renal7. Actualmente la letalidad en la etapa aguda es de 2.5 a 4%. Del total de niños afectados, el 55% se curan, el 5% no recupera nunca la función renal normal, persistiendo además con distintos grados de proteinuria y/o hipertensión arterial y el 35% restante evoluciona a la cronicidad después de intervalos variables de tiempo7, 10. Es este último grupo de pacientes el objeto de este artículo, por cuanto sus síntomas y signos pueden hacerse evidentes en la adolescencia o en el adulto joven11, 12, y un tratamiento adecuado puede actualmente retardar significativamente su progresión hacia estadios terminales.

Histología

En 1996 publicamos los hallazgos histológicos de un grupo de  pacientes con SUH que  presentaron proteinuria, algunos de los cuales evolucionaron a la insuficiencia renal13. En la Fig. 1 se muestran los cambios en el filtrado glomerular, expresado como clearence de creatinina, en pacientes con glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa (GNPMD) y glomeruloesclerosis focal y segmen-taria (GFS) en tres estadios distintos de su evolución: al término del período agudo, en el momento de su función renal máxima, y al término de su seguimiento. El clearence de creatinina más alto para los niños con GNPMD fue a la edad mediana de 1.7 años, y para aquellos que tenían GFS fue de 7 años (P<0.03). La mediana del tiempo transcurrido desde la etapa aguda hasta el momento de la biopsia fue: 1.0 años para los pacientes con GNPMD y 4.4 años para aquellos con GFS (diferencia entre ambos grupos: p < 0.001). En una época se pensaba que se trataban de dos procesos distintos pero ahora sabemos que ambos hallazgos son manifestaciones de un mismo proceso en dos estadios distintos de su evolución14. La esclerosis es una forma más tardía que la proliferación, y en un mismo preparado puede haber glomérulos en uno y otro estadio. 
      En un trabajo reciente quedó bien establecido que la GFS, es la vía final común de la progresión de numerosas nefropatías15, incluido el SUH. La evolución a la cronicidad puede, además, expresarse clínicamente en el final de la adolescencia o en la vida adulta, después de períodos inaparentes de enfermedad. 
      Desde las publicaciones de Brenner y col. en el año 1982 se sabe que toda disminución de masa renal funcionante produce en el resto de las nefronas mecanismos de compensación funcional, generando una hiperfiltración del tejido renal remanente16, 18. Esta situación tiene su expresión temprana en la aparición de proteinuria, con el consiguiente incremento de flujo plasmático renal, estímulo del sistema renina-angioten-sina, incremento en la síntesis de angiotensina II y en la expresión del gen del TGF-
b1, hipertrofia de las células tubulares, y aumento secundario en la formación de colágeno tipo IV19, 20. Consecuentemente, la proteinuria persistente produce un exceso de reabsorción tubular con liberación de sustancias vasoactivas e inflamatorias, proliferación de fibroblastos y transformación de las células tubulares en fibroblastos con inflamación intersticial, aumento de síntesis de matriz mesangial y evolución última a la  glomeruloesclerosis, que lleva a la enfermedad renal progresiva con posterior evolución a la IRC en tiempos variables dependientes de la nefropatía original21, 23.
      En pacientes diabéticos24 y no diabéticos25, la pro-teinuria demostró ser el mejor predictor independiente de progresión hacia la insuficiencia renal terminal y la velocidad de su evolución tiene una relación directa con la magnitud de la misma26.
      Es así que la proteinuria, precisamente por ser la causa del problema, resulta ser el mejor y más precoz marcador de la nefropatía evolutiva. No sólo está presente en el SUH sino también en distintas glomerulopatías, diabéticas y no diabéticas27, 29. En el año 1990, Perelstein y col.30 demostraron la disminución de masa renal en pacientes que habían tenido SUH, cuya expresión fue la aparición de microalbuminuria en relación a pacientes sanos y monorrenos. Del mismo modo Tufró y col.31 demostraron una disminución de masa renal funcionante en pacientes que habían tenido SUH y fueron sometidos a una sobrecarga proteica extra.
      Sobre esta base, todas aquellas acciones que logren disminuir la proteinuria tendrán un efecto beneficioso y preventivo sobre la lesión renal y la evolución a la cronicidad. Este es el fundamento fisiopatológico del tratamiento actual del SUH.


Fig. 1
.–  Clearance de creatinina (Ccr) en diferentes estadíos de seguimiento en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS, curva A-B-C) y aquellos  con glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa (GNPMD, curva A'-B'-C'). A y A', mediana Ccr al término del período agudo (P = 0.03); B y B', mediana de la Ccr máxima graficada a la mediana de la edad (P = 0.002); C y C', mediana Ccr al término del seguimiento (P= 0.02)- 80 ml/min por 1.73 m2= límite inferior normal del Ccr.

Tratamiento

El tratamiento actual de la nefropatía evolutiva secundaria a SUH está dirigido a impedir los efectos de la hiperfiltración y se basa en dos pilares fundamentales: la dieta hipoproteica-normosódica, y el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II, (iECA). 
      Hasta hace pocos años, numerosas publicaciones demostraban la importancia de incorporar la dieta baja en proteínas, pero todas ellas se referían a pacientes que ya tenían distintos grados de pérdida de función renal32, 33. Investigando la acción de distintos derivados de los inhibidores de la iECA, algunos autores encontraron un impacto favorable de estas drogas en la evolución y el control de la proteinuria, a partir de una disminución significativa de la misma y del mantenimiento de la función renal34. Con relación a la evolución a la cronicidad, otro grupo de investigadores demostró la efectividad del uso de estas drogas sobre el mantenimiento de la función renal durante varios años de evolución, independientemente del control de la proteinuria35, 36.
      No es sino hasta 2004, a raíz de un trabajo retrospectivo del período 1970-2004 que, comparando dos poblaciones con SUH tratadas con dos diferentes esquemas terapéuticos, demostramos la utilidad de la dieta instalada antes del comienzo de la proteinuria y del deterioro de la función renal al inicio de la proteinuria37. Estudiamos dos grupos de pacientes: un grupo 1, de 19 niños seguidos durante una mediana de tiempo de 11 años, tratados con dieta hiposódica, baja en proteínas (1 g/k) en etapa avanzada de insuficiencia renal y drogas antihipertensivas; y un grupo 2, de 26 pacientes tratados durante una mediana de tiempo de 9 años, con dieta hiposódica y normoproteica según recomendación, y con el agregado de inhibidores de la enzima de conversión (iECA), enalapril, una vez iniciada la proteinuria. En la Fig. 2 se muestran las curvas de evolución del filtrado glomerular, expresado como inversa de la creatinina (1/Cr) en ambos grupos de pacientes. La pendiente del grupo 1 (Fig. 2A) decrece en forma lineal y constante, reflejando una reducción progresiva de la función renal. En contraste, la línea del grupo 2 es casi horizontal (Fig. 2B), expresando una función renal estable a lo largo del tiempo 37.
      El aporte diario de proteínas que recibieron los pacientes es el que corresponde a las recomendaciones del Comité de Indicaciones Dietéticas (RDA) de la National Academy of Science de EE.UU.38. En adolescentes mantuvimos el aporte proteico entre 0.8 y 1.0 g/kg/día. Sobre estas bases, la indicación de una dieta limitada en proteínas demostró ser uno de los pilares del tratamiento.
      El exceso de sodio es capaz de aumentar la protei-nuria, por lo tanto la dieta que prescribimos debe ser preferiblemente normosódica. En aquellos pacientes que tienen cifras de presión arterial por encima de los percentilos de normalidad para cada edad y talla, la dieta debe ser hiposódica39.
      En conclusión, el esquema terapéutico utilizado se basa en 1) una dieta restringida en proteínas indicada desde la salida de la etapa aguda, antes de que haya evidencia de caída de filtrado, 2) una dieta normo o hiposódica si el paciente tiene hipertensión arterial y 3) inhibidores de la enzima de conversión de la angio-tensina II (iECA) cuando aparece la proteinuria. Este esquema resultó el más eficaz y de elección en el tratamiento de la nefropatía secundaria al SUH en niños, creemos que también debiera indicarse en adultos jóvenes.


Fig. 2
.– Tasa de filtrado glomerular expresado como 1/ [creatinina] por año de evolución a: grupo1 (histórico), b: grupo 2 (actual), pendiente promedio.

Bibliografía

1. Gianantonio CA, Vitacco M, Mendilaharzu F, Rutty A, Mendilaharzu J. The hemolytic uremic syndrome. J  Pediatr 1964; 4: 478-91.         [ Links ]
2. Trompeter RS, Schwartz R, Chantler C, et al. Haemolytic-uraemic syndrome: an analysis of prognostic features. Arch Dis Child 1983; 58: 101-5.         [ Links ]
3. Karmali M, Petric M, Lim C. The association between idiopathic UHS and infection by verotoxin-producing E. coli. J Infect Dis 1985; 160: 469-72.         [ Links ]
4. Rivas M, Balbi L, Miliwebsky ES, et al. Síndrome Urémico Hemolítico en niños de Mendoza, Argentina. Asociación con la infección por Escherichia coli productor de Toxina Shiga. Medicina (Buenos Aires) 1998; 58: 1-7.         [ Links ]
5. Rivas M, Voyer L, Quadri B, et al. Verotoxin-producing E. coli infection in family members with HUS. Medicina (Buenos Aires) 1996; 56: 119-25.         [ Links ]
6. Mendilaharzu F, Caletti MG, Gómez EM. Epidemiology of Chronic Renal Failure (CRE). Period 1987-1989 Collaboratory Study of ALANEPE, Report of Argentina. Ped Res 1992; Vol 32 N6 Abstract N27: 741.         [ Links ]
7. Repetto HA. Follow-up of hemolytic-uremic syndrome in Argentina, In: Trompeter RS, Moake JL, Kaplan BS (eds)  Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocy-topenic purpura,  N. York: Dekker, 1992 p 89-96.         [ Links ]
8. Fitzpatrick MM, Shah V, Trompeter RS, Dillon MJ, Barratt TM: Long term renal outcome of childhood haemolytic uraemic syndrome. BMJ 1991; 303: 489-92.         [ Links ]
9. Kelles A, Van Dyck M, Proesmans W. Childhood haemolytic uraemic syndrome: long-term outcome and prognostic features. Eur J Pediatr 1994; 153: 38-42.         [ Links ]
10. Siegler RL, Pavia AT, Christofferson RD, Milligan MK, A 20-year population-based study of postdiarrheal hemolytic uremic syndrome in Utah. Pediatrics 1994; 94: 35- 40.         [ Links ]
11. Spizirri FD, Rhaman RC, Bibiloni N, Ruscasso JD, Amoreo OR. Childhood hemolytic uremic syndrome in Argentina: long-term follow-up and prognostic features. Pediatr Nephrol 1997; 11: 156-60.          [ Links ]
12. Milford DV, White RHR, Taylor CM. Pronostic signifi-cance of proteinuria one year after onset of diarrhea-associated hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr 1991; 118: 191-4.         [ Links ]
13. Gianantonio C, Vitacco M, Mendilaharzu F, Gallo GE, Sojo ET. The Hemolytic-Uremic  Syndrome. Nephron 1973; 11: 174-92.         [ Links ]
14. Caletti MG, Gallo G, Gianantonio CA. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1996; 10: 687-92.         [ Links ]
15. Moghal NE, Ferreira MAS, Howie AJ, Milford DV, Raafat F, FRCPath, Taylor CM. The late histologic findings in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 1998; 133: 220-3.         [ Links ]
16. D'agati V. The many masks of focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Forum. Kidney Int 1994; 46: 1223-41.         [ Links ]
17. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatatachelam MA, Brenner BM. Hiperfiltration in remanent nephrons: a potential adverse response to renal ablation. Am J Physiol  1981; 241: F85-F93.           [ Links ]
18. Olson JL, Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM, Venkatachalam MA. Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Kidney Int 1982; 22: 112-26.          [ Links ]
19. Brenner BM. Hemodinamically mediated glomerular injury and the progressive nature of kidney disease. Kidney Inter 1983; 23: 647-55.         [ Links ]
20. Fogo A, Kon V. Pathophysiology of progressive renal disease. In: Martin Barratt T, Avner ED, Harmon WE (eds). Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore, 1999; p 1183-96.         [ Links ]
21. Gopal Krishna G, Newell G, et al. Protein-induced glomerular hyperfiltration: role of hormonal factors. Kidney Int 1988; 33: 578-83.         [ Links ]
22. Remuzzi G, Bertani T: Pathophysiology of progressive nephropathies. The New Engl J Med 1998; 20: 1448-56.         [ Links ]
23. Bouissou Soares CM, Oliveira EA, Diniz JSS, Lima EM, Vasconcelos MM, Oliveira GR: Predictive factors of progression of chronic renal insufficiency: a multivariate analysis. Pediatr Nephrol 2003; 18: 371-7.         [ Links ]
24. Rugiú C, Oldrizzi L, Lupo A, et al. Clinical features of patients with solitary kidneys. Nephron  1986; 43: 10-5.         [ Links ]
25. Cotran RS. Nephrology forum: glomerulosclerosis in reflux nephropathy. Kidney Int 1982; 21: 528-34.         [ Links ]
26. Breyer JA, Bain RP, Evans JK, et al. Predictors of the progression of renal insufficiency in patients with insu-lin-dependent diabetes and overt diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 50: 1651-8.         [ Links ]
27. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, et al. Proteinuria predicts end-stage renal failure in non-diabetic chronic nephropathies. Kidney Int Suppl 1997; 63: S-54- S-57.         [ Links ]
28. George GRP, Hickman RO, Stricker GF. Infantile nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1976; 5: 20-4.         [ Links ]
29. Aperia A, Brobenger O, Wilton P. Renal function adap-tation in the remanent kidney in patientes with renal agenesis and in patients nephrectomized in childhood. Acta Paediatr Scand 1978; 67: 611-5.         [ Links ]
30. Perelstein EM, Grunfeld BG, Simsolo RB, Jiménez MI, Gianantonio CA. Renal functional reserve compared in haemolytic uraemic syndrome and single kidney. Arch Dis Child 1990; 65: 728-31.         [ Links ]
31. Tufró A, Arizurrieta E, Repetto H. Renal functional reserve in children with a previous episode of hemolytic- uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1991; 5:184-8.         [ Links ]
32. Oldrizzi L, Rugiú C, Valvo E, et al. Progression of renal failure in patients with renal disease of diverse etiology on protein-restricted diet. Kidney Int 1985; 27: 553-7.         [ Links ]
33. Giordano C. Protein restriction in chronic renal failure. Kidney Int 1982; 22: 401-8.         [ Links ]
34. Mann JFE, Reisch C, Ritz E. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors for the preservation of kidney function. Kidney Int 1990; 38: 590-4.         [ Links ]
35. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996; 156: 286-9.         [ Links ]
36. Maschio G, Alberti D, Janin J, et al.  (and the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group). Effect of the angio-tensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 9939-45.         [ Links ]
37. Caletti MG, Lejarraga H, Kelmansky D, Missoni M. Two different therapeutic regimes in patients with sequelae of hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1148-52.         [ Links ]
38. Committee on Dietary Allowances. Recommended dietary allowances, Washington D.C.: National Academy of  Science, 1989.         [ Links ]
39. National Heart Lung and Blood Institute's Task Force. Bethesda, Maryland. Blood pressure control in children.  Pediatrics 1984; 79: 1-25.
        [ Links ]

Recibido: 13-05-2005
Aceptado: 3-10-2005