Materiales y métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con diagnóstico de EM, incluidos en los registros de una base de datos secundaria de dispensación de medicamentos.

Los pacientes incluidos pertenecen al Programa Nacional de Atención Médica del INSSJP/ PAMI. El INSSJP es un seguro social financiado por el Estado Nacional que da cobertura a afiliados principalmente jubilados, familiares a cargo, pensionados y veteranos de guerra¹⁶.

Se incluyeron pacientes que recibieron tratamiento con drogas modificadoras de enfermedad para la EM, entre el 1 de enero y el 30 de septiembre del 2017.

Se excluyeron aquellos en tratamiento con alemtuzumab y teriflunomida por no encontrarse estos datos en nuestra base.

El protocolo fue aprobado por el comité de ética de la Unidad Asistencial Por más Salud Dr. César Milstein. Dicho comité eximió de solicitar consentimiento informado debido a que los datos que identifican a los pacientes son anónimos. Las variables basales fueron extraídas de la base de datos administrativas asociadas con el número de identificación único de cada afiliado al INSSJP, no asociado a ningún dato sensible.

Como variable de resultado, la adherencia fue definida como la cantidad de cajas retiradas del sistema de farmacias de todo el país durante los 9 meses del período en estudio. El porcentaje fue calculado con la siguiente fórmula: total de cajas retiradas/9 × 100. La adherencia fue modelada como variable numérica continua y se consideró buena adherencia al tratamiento o adherencia óptima a aquellos pacientes que durante el año retiraron como mínimo el 80% de las unidades^1,17.

La edad fue calculada según la fecha de nacimiento, el sexo según constara en los registros, el lugar de residencia es el domicilio de la unidad de gestión local registrada, las cuales se ubican en la proximidad del domicilio declarado por el paciente. El tipo de tratamiento farmacológico se describió como una variable ordinal incluyendo los tipos de fármacos, marca original y la vía de administración. La marca original fue definida como una variable dicotómica. Aquellos participantes que recibieron por lo menos el 80% del período de estudio una misma marca comercial original se les asignó 1 y a los que recibieron genérico se asignó 0. La vía de administración fue modelada como variable dicotómica, a los fármacos orales se les asignó 1, mientras que los de administración inyectable (intramuscular, subcutánea e intravenoso) se les asignó 0.

Basados en la inclusión de 648 pacientes, estimamos un intervalo de confianza 95% alrededor de las siguientes proporciones, para 33% (IC 95%: 30-33) y para 50% (IC 95%: 46-54). Las variables categóricas se describieron como frecuencia absoluta y proporciones y las continuas como media y desvío estándar o mediana y rango intercuartilo según la distribución de datos. La normalidad se determinó con el test de Shapiro-Wilk. La adherencia entre distintos subgrupos de fármacos utilizados fue evaluada con el test de Kruskal-Wallis.

Se construyó para el objetivo principal un modelo de regresión lineal usando como variable dependiente “adherencia” que representa el porcentaje de adherencia como una variable continua. Se incluyeron como variables predictoras: sexo, edad, región geográfica, vía de administración del fármaco y droga original. El nivel de significancia estadística fue establecido en 0.05.

El análisis estadístico se realizó con STATA 13, StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp LP.

Resultados

La base de datos proporcionada contaba con registros de 667 pacientes de los cuales 19 (2.9%) se perdieron en el seguimiento, diez por bajas de afiliación al INSSJP y nueve por fallecimiento. Se incluyeron 648 pacientes con EM que recibían tratamiento DME.

La edad mediana fue 55 años (RIC 46-64), la mayoría de los incluidos fueron mujeres 385 (59.4%). La relación mujer/hombre fue de 1.46. La distribución por sexo y edad agrupada se muestra en la Figura 1.

Fig. 1 Edades agrupadas estratificadas por sexo 

La adherencia óptima al tratamiento fue documentada en 230 (35.5%). La mediana de la adherencia fue 67% (RIC 44-89).

En el 71.7% de los tratamientos utilizados, la forma de administración más prescripta fue inyectable (subcutánea, intramuscular, endovenosa); mientras que en el resto la administración fue oral (28.3%). En todas las regiones geográficas del país se evidenció mayor tendencia al uso de fármacos inyectables (Tabla 1).

Tabla 1 Uso de terapias modificadoras de la esclerosis múltiple por vía oral versus inyectables, genérico versus marca comercial, por regiones geográficas 

La mejor adherencia obtenida fue en aquellos tratados con fingolimod con una mediana de 89% (RIC 55-100) y se encontró una diferencia estadística de p = 0.0006 respecto a las otras drogas. Los restantes tratamientos utilizados y la adherencia mediana de cada uno de ellos se detallan en la Tabla 2.

Tabla 2 Adherencia terapéutica a medicamentos modificadores de enfermedad en esclerosis multiple 

Los datos demográficos fueron agrupados en 6 regiones geográficas: Buenos Aires (provincia y cuidad autónoma), Centro (Córdoba, Santa Fe, Entre Ríos y La pampa), Cuyo (Mendoza, San Juan y San Luis), Noroeste (Tucumán, Salta, Jujuy, La Rioja, Catamarca y Santiago del Estero), Noreste (Corrientes, Chaco, Misiones y Formosa) y Patagonia (Rio negro, Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut, Neuquén). La provincia de Buenos Aires y Ciudad Autónoma de Buenos Aires fueron analizadas separadas de la región Centro, por su elevada densidad poblacional, según muestra la Figura 2.

Fig. 2 Distribución de pacientes con esclerosis múltiple por áreas geográficas. Expresada en n (%) 

En el modelo de regresión lineal para determinar los predictores de adherencia se observó un 13% menos de adherencia en la región Patagonia (p = 0.02) con una mediana 61% y un 12% menos en aquellos que recibían fármacos inyectables respecto a los orales (p = 0.00). No se encontró asociación con el sexo (p = 0.39) ni edad (p = 0.70).

Se les prescribieron medicamentos originales a 376 (67%) pacientes y en ellos encontramos un 7.4% mayor adherencia con respecto a los genéricos (p = 0.00), (Tabla 3).

Tabla 3 Predictores de adherencia terapéutica: modelo de regresión lineal 

Discusión

Hasta donde sabemos, no hay estudios previos que evalúen la adherencia al tratamiento con DME en EM en nuestro país. Evidenciamos una adherencia óptima en poco más de un tercio (35.5%) y una adherencia media del 66%. Hansen y col. demostraron una adherencia óptima entre 30-40% en los registros unificados de farmacias en Alemania durante 4 años de seguimiento¹⁸, a diferencia del estudio de McKay y col. en Canadá, donde la adherencia mensurada con un criterio similar al nuestro fue superior (56.9%)¹⁷. Santolaya Perrin y col. demostraron una adherencia media de 61.5% a partir de registros farmacéuticos¹⁹.

En Latinoamérica (LATAM) existen datos publicados de adherencia terapéutica en EM en Brasil, donde se observó una adherencia del 46%, pero la misma fue ponderada por escala Morinsky, por lo que su comparación debe ser interpretada con precaución²⁰. Otro estudio brasileño, mostró una adherencia de 34.4%, a partir de datos públicos obtenidos del Ministerio de Salud²¹.

PAMI representa la obra social nacional más grande de LATAM con más de 5 millones de afiliados. Dos estudios recientes evaluaron las barreras de acceso a la medicación y atención en EM, uno fue realizado en Argentina y el otro incluye además 12 países de LATAM, donde se evidenció que aquellos con cobertura médica privada o del seguro social presentaron menores dificultades para acceder a la medicación, en contraposición con los que se atendían en instituciones públicas estatales^22,23. Si bien en estos estudios no se evaluó adherencia terapéutica, parecería existir diferencias entre las distintas coberturas de salud. A la fecha, hasta donde sabemos no hay datos en nuestro medio que evalúen la adherencia según la cobertura en salud.

Si bien existen múltiples opciones de tratamiento con DME para la EM, resulta fundamental entender si la vía de administración podría ser un factor que afecte la adherencia. Encontramos menor adherencia al tratamiento con los fármacos de administración inyectable con respecto a los de vía oral. Probablemente estos resultados con los DME inyectables podrían estar asociados a las preocupaciones del paciente sobre los eventos adversos, incapacidad de auto inyectarse o fobia a las agujas²⁴. Datos similares a los descriptos por Higuera (2016), donde se evidenció un 9.1% de menor adherencia en aquellos que utilizaban DME auto-inyectables²⁵; a diferencia del estudio de Munsell (2017) donde la vía de administración no resultó ser un predictor de adherencia al tratamiento²⁶.

Una encuesta realizada a 90 neurólogos prescriptores de DME en Argentina mostró que los fármacos más prescriptos fueron por su nombre genérico²⁷. Sin embargo, en nuestro trabajo evidenciamos que los medicamentos por marca original fueron los más dispensados, siendo este un factor independiente de mejor adherencia (7.4% mayor). En contraposición con nuestros resultados, un estudio evaluó este aspecto, pero en una población distinta a la de EM; donde se evaluó el uso de estatinas genéricas frente a marca original y su impacto en el riesgo cardiovascular, evidenciándose mayor adherencia con el grupo de drogas genéricas²⁸. Si bien ambas poblaciones son completamente distintas, actualmente, hasta donde sabemos, no se encontraron otros estudios que evalúen esta asociación, siendo necesarias futuras investigaciones.

No pudimos demostrar que la edad y el sexo fuera un factor que afecte la adherencia al tratamiento. A diferencia de lo publicado en otros trabajos, donde la edad menor a 45 años se asoció a menor adherencia al tratamiento^6,25. No obstante, los datos publicados por Fernández (2012), demostraron que los pacientes más jóvenes utilizaban más dosis de auto-inyectables con interferón beta 1b, por lo cual estos obtuvieron mejor adherencia¹⁵. Resultados mixtos han sido publicados en relación al sexo y la adherencia^26,29. La relación mujer/hombre ha ido en aumento de 1.8 a 2.7 en Argentina, en 14 centros especializados en EM analizados con 1069 pacientes incluidos³⁰. Aunque este valor se encuentra por encima de la razón hallada en nuestro trabajo.

Entre las limitaciones de nuestro estudio cabe destacar que los datos podrían incluir un sesgo de selección dado por la población incluida con cobertura médica únicamente perteneciente a PAMI y un sesgo de muestreo, dado que no se incluyeron pacientes en tratamiento con alemtuzumab, teriflunomida, cladribina, ocrelizumab e peginterferón beta 1a. Los dos primeros, por falta de registro en nuestra base de datos, y los restantes por falta de aprobación al momento de la recolección de los datos. Por último, la falta de estudios previos que evalúen la adherencia entre las distintas coberturas en salud, como también la ausencia de datos de adherencia de otras enfermedades crónicas en los afiliados a PAMI, refuerzan la necesidad de futuros estudios en esta línea de investigación.

En conclusión, disponemos de escasos datos de adherencia al tratamiento para EM en Argentina. Evidenciamos que la adherencia ha sido mayoritariamente subóptima en nuestra población, siendo más baja en la región Patagonia, en aquellos con tratamientos inyectables y con uso de drogas genéricas. Estos resultados deberán tratarse con precaución y considerarse como un primer enfoque. Un diagnóstico de situación en las provincias que incluyen esta región geográfica podría mejorar la representatividad de los resultados.

Consideramos que estos datos son valiosos para aportar a futuros estudios en nuestro país, siendo imprescindible identificar los potenciales predictores que podrían afectar esta adherencia y planificar oportunamente medidas socio-sanitarias con el objetivo de aumentar la adherencia al tratamiento de estos pacientes.