Materiales y métodos

Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas infor matizadas (HCI) de pacientes trasplantados con diagnóstico de PRES desde enero de 2009 hasta enero de 2019. Se recabaron datos demográficos, antecedentes clínicos, órgano trasplantado, motivo de internación y tiempo desde el tras plante hasta el diagnóstico de PRES.

El patrón por imágenes con el que se definió PRES incluyó edema vasogénico bilateral subcortical a predominio posterior, con clínica neurológica compatible (cefalea, alteración de la conciencia, convulsiones y/o alteraciones visuales) y reversi bilidad en el seguimiento.

Las variables clínicas analizadas fueron la aparición de cefalea, alteración de la conciencia (confusión, somnolencia, excitación psicomotriz), alteraciones visuales (irritativas o deficitarias), síntomas focales motores/sensitivos (paresia, hipoestesias), mioclonías, crisis y estado epiléptico (convulsivo y no convulsivo); infecciones concomitantes (activa o reac tivación), alteraciones hematológicas (hemólisis, anemias), rechazo del injerto e inestabilidad hemodinámica.

Los estudios por imágenes se realizaron utilizando resonancia magnética (RM) en equipo de 1.5 T (Philips^® Achieva, Veenpluis 4-6, 5684 PC Best, Países Bajos) o to mografía computarizada (TC) en equipo (Toshiba^® Aquilion Prime, 1385, Shimoishigami, Otawara-Shri, Tochigi-Ken, Japón), evaluados por neurorradiólogos del servicio de imágenes de la institución. Se registró el estudio realizado, el patrón de presentación en las imágenes, la localización de las lesiones y sus características. Se consideró como pa trón de presentación característica la presencia de lesiones con edema vasogénico de distribución córtico-subcortical bilateral simétrico en territorios posteriores. Se consideró como localización in-característica a la afectación a nivel cortical puro, al compromiso de núcleos grises profun dos, así como infratentorial o unilateral. Los hallazgos por imágenes definidos como in-característicos incluyeron la presencia de microhemorragias, el edema citotóxico y el realce post contraste.

Se evaluaron por análisis de laboratorio la presencia de los valores de la citometría hemática, de magnesemia y na tremia, cuyas alteraciones han sido previamente descriptas en pacientes con PRES.2 En los casos en los que se dispuso de líquido cefalorraquídeo (LCR) se consignó la presión de apertura en la punción lumbar, proteinorraquia, glucorraquia, celularidad y cultivos.

El diagnóstico de rechazo en TOS requirió la aparición de disfunción orgánica más la documentación histopatológica. En TMO se evaluó además la eventual concomitancia de la enfermedad de injerto versus huésped (EICH)⁷.

Se registraron los fármacos utilizados hasta 5 días previos al diagnóstico, agrupados en antibióticos/antivirales/antifúngi cos; vasopresores/inotrópicos; transfusiones de glóbulos rojos; eritropoyetina; agentes quimioterápicos e inmunosupresores.

Se mencionan aquellos casos en lo que se realizaron otros estudios complementarios para el diagnóstico diferencial.

Se registraron las iniciativas terapéuticas, tales como cam bios en la inmunosupresión (descenso paulatino, suspensión brusca, rotación), uso de drogas antiepilépticas y medidas de control de la tensión arterial luego del PRES. Se evaluó la supervivencia anual en el seguimiento.

Se evaluó la resolución a través de estudios por imágenes y la supervivencia anual en el seguimiento.

Se utilizó el software estadístico EpiInfoTM v7.2.3.1 para la organización y el análisis de los datos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Fundación Favaloro.

Resultados

En un período de 10 años (2009-2019), se realizaron en la institución un total de 1647 TOS (605 renales, 427 hepáticos, 269 pulmonares, 252 cardíacos, 56 reno-páncreas, 32 intestinales, 5 cardiopulmonares y 1 hepato-bipulmonar) y 617 TMO (453 adultos y 164 pediá tricos). Se registraron 27 pacientes con PRES: 22 en TOS (1.3%) y 5 en TMO (0.8%). La distribución en los TOS fue: 8 renales, 5 cardíacos, 4 hepáticos, 3 intestinales, 1 pulmonar y 1 multivisceral. Dos pacientes que recibieron trasplante hepático fueron retrasplantados, uno de ellos en 2 oportunidades. Lo mismo ocurrió con dos pacientes post-trasplante renal de los cuales uno se trasplantó por tercera vez. Uno recibió dos trasplantes de intestino, con posterior trasplante multivisceral. Los trasplantados de médula ósea que desarrollaron PRES (5; 0.8%) fueron todos adultos alogénicos. En la Tabla 1 se describen los antecedentes demográficos, patológicos, presentación clínica y supervivencia anual.

Tabla 1 Características demográficas, antecedentes, presentación clínica y supervivencia anual de pacientes trasplantados con leucoencefalopatía posterior reversible 

La edad media al momento del PRES fue de 38.2 años (DS ± 19.5), 62.9% de sexo femenino. La mediana de días desde el trasplante a la presentación de PRES fue 220 días (RIC 40-2601).

En relación con el órgano trasplantado, la mediana de días desde el último trasplante realizado hasta la presentación de PRES fue más temprana para pulmón con 4 días, seguida por multivisceral: 41 (RIC 33-49), médula ósea 46 (RIC 15-54); cardíaco 220 (RIC 40-3070); intestino 388.5 (RIC 236-541); riñón 883.5 (RIC 344,5- 3365); e hígado 1410 días (RIC 33.5-3037). El 59.3% de los pacientes (16) desarrollaron PRES antes del año del trasplante.

En 21 (77.7%) el cuadro clínico se presentó durante una internación motivada por otra causa, mientras que en el resto el motivo de internación fueron síntomas compatibles con PRES.

Las comorbilidades precedentes más frecuentes fue ron IR (14;51%) e HTA (11;40%); seguidas de enfermeda des autoinmunes (8;29%) y antecedentes de reactivación de citomegalovirus (CMV) (5;18%).

Las presentaciones clínicas más frecuentes fueron cri sis epilépticas (17;62.9%), dos de las cuales evoluciona ron a estado epiléptico y en un caso a estado mioclónico; seguidas de alteraciones visuales (13;48.1%) y cefalea (9;33.3%). Solo 4 pacientes (14.8%) se presentaron con alteración de la conciencia en ausencia de crisis epiléptica y 3 (11.1%) con síntomas motores/sensitivos. Se realizó EEG a 22 pacientes (81.4%), con hallazgo de actividad epileptiforme en 18 (81.8%) de ellos, de los cuales 3 (13.6% de los 22) tuvieron diagnóstico de estado epilép tico no convulsivo (SENC).

Se les realizó TC a 23 (85.1%), siendo patológica en 11 (47.8%). Se realizó RMN a 25 (92.6%). Se observó patrón característico de PRES en 17 (62.9%), con edema vasogénico bilateral en 23 (85.1%) y compromiso córtico-subcortical en 14 (51.8%) (Fig. 1). En la Tabla 2 puede observarse la distribución topográfica cerebral afectada. Se registraron hallazgos por imágenes in-característicos, tales como edema citotóxico (8), microhemorragias (4), refuerzo post contraste (2) en 14 pacientes (55%) (Fig. 2). Se observó localización in-característica en 17 (63%) de los casos, con compromiso cortical temporal (10; 37%), infratentorial (6; 22.2%), gangliobasal (5; 18.5%) (Fig. 3), cortical puro (3; 11.1%), o unilateral (2; 7.4%). En la Tabla 3 se describen las características de las imágenes de los casos. Se obtuvo imagen control en 20 pacientes, con una mediana desde el diagnóstico de PRES de 15 días (RIC 9-69.5). Fueron estudiados con RM 16 pacientes (80%): 7 (43.7%) resolvieron, 6 (37.5%) presentaron mejoría y 3 (18.7%) no registraron cambios. Fueron estudiados con TC 4 (20%): 2 (50%) mejoraron. Antes del año, 20 pacientes (74%) presentaron mejoría o resolución de las imágenes (Fig. 4).

Fig. 1 Resonancia encefálica, secuencia FLAIR en plano axial, donde se observa el patrón de distribución característico, córtico-subcortical a predominio posterior, bilateral y simétrico 

Fig. 2 Edema citotóxico, lesiones incaracterísticas en paciente post trasplante bipulmonar bajo tratamiento con tacrolimus. Compromiso del esplenio del cuerpo calloso y áreas corticales occipito-temporales con aumento de señal en difusión (A), caída de señal en mapa de ADC (B) e hiperintensidades corticales en FLAIR (C) 

Fig. 3 Secuencia FLAIR en plano axial, donde se observa patrón in-característico de compromiso de ganglios basales 

Fig. 4 Edema vasogénico reversible en el seguimiento. Paciente postrasplante de intestino, bajo tratamiento con tacrolimus con lesiones frontoparietales bilaterales sin cambios de señal en difusión (A), incremento de señal en ADC (B) e hiperintensidad en FLAIR (C), compatible con edema vasogénico. En las imágenes control a los 30 días, se observa reversión de los cambios hallados previamente en difusión (D), ADC (E) y FLAIR (F) 

Tabla 2 Distribución topográfica del compromiso encefálico detectado por resonancia magnética. Número de casos estudiados por resonancia magnética: 25 

Tabla 3 Características de la presentación en estudios por imágenes de leucoencefalopatía posterior reversible en pacientes trasplantados 

Dentro de los 5 días próximos al diagnóstico de PRES, 16 pacientes (59.2%) presentaron infecciones y 14 (51.8%) inestabilidad hemodinámica. La reactivación del CMV se registró en 5 (18.5%).

Como alteraciones en los análisis de laboratorio, se evidenció anemia grave (hemoglobina < 9 g/dl) en 17 pacientes (62.9%), e hipomagnesemia en 8 (29.6%). Se analizó el LCR en 15 (55.5%), siendo patológico en 10 (66.6%) de ellos con disociación albumino-citológica en 7 (46.6%). La presión de apertura fue mayor de 18 cm de agua en 3 (20%).

Durante la internación, 3 pacientes (11.1%) evolu cionaron con microangiopatía trombótica. Presentaron concomitantemente rechazo del injerto o EICH 4 (14.8%): 3 rechazos celulares agudos en órganos sólidos (intestino 2, riñón 1) y una EICH (médula ósea).

En lo que respecta a los fármacos: 20 (74.1%) reci bieron antibióticos; 13 (48.5%) vasopresores y 8 (29.6%) eritropoyetina. Fueron transfundidos con glóbulos rojos 14 (51.8%). El total de los casos recibían, como parte de su inmunosupresión, inhibidores de la calcineurina: 19 (70.4%) tacrolimus y 8 (29.6%) ciclosporina; en 23 pacientes (85.1%) se asociaban a corticoterapia. Otros inmunosupresores utilizados fueron: micofenolato en 9 (33.3%); azatioprina en 3 (11.1%) y sirolimus en otros 3 (11.1%). Como tratamiento de enfermedades hema tológicas concomitantes al momento de presentarse el PRES, un paciente se encontraba bajo tratamiento con bortezomib por mieloma múltiple; otro con busulfán hasta el trasplante por mielodisplasia; y otro recibía etopósido asociado a radioterapia hasta el trasplante de médula ósea por leucemia linfoide tipo B.

En 7 casos se plantearon alternativas diagnósticas que requirieron otros estudios complementarios tales como angiorresonancia, angiotomografía, espectroscopía por RM y biopsia cerebral, todos con resultados dentro de la normalidad.

Las medidas terapéuticas instaladas con mayor fre cuencia fueron la modificación de la inmunosupresión en 21 pacientes (77.7%) y ajustes en el control farmacológico de la presión arterial en 14 (51.8%). Fue iniciada medica ción antiepiléptica en 22 (81.4%).

Durante la internación se registraron 5 óbitos (18.5%). Antes del año del seguimiento fallecieron otros 3 por causas no relacionadas al PRES o la internación en la que se diagnosticó. Se registró una supervivencia anual del 70.3% (19).

Discusión

El número de trasplantes en países en desarrollo ha crecido progresivamente. Tanto la inmunosupresión requerida para evitar el desarrollo del rechazo del in jerto como la frecuente asociación con complicaciones clínicas y/o infecciosas podrían asociarse al desarrollo de PRES.

En nuestro estudio registramos una prevalencia de PRES en TOS de 1.3%, que se encuentra dentro de los valores informados. En diferentes series se comunican porcentajes que varían entre 0.5% y 5.7%^6,8,9. En los pacientes post TMO de nuestra serie, la prevalencia fue de 0.8% (menor a la hallada en la literatura que va desde 1.1% a 13.6%)¹⁰. Estos resultados podrían estar condicionados en nuestra serie por el escaso número de trasplantes en niños.

El tiempo medio informado en la literatura desde el trasplante a la presentación clínica de PRES, varía considerablemente según el órgano, apareciendo en promedio a los 21 días post trasplante cardíaco, 45 días para hepático, 90 días para el pulmonar y 52 me ses en el renal^8,11. En una serie de 27 pacientes post TOS, Bartynstky y col.⁸ explican que estas diferencias, según el órgano trasplantado, se podrían adjudicar a las comorbilidades presentes a la hora del trasplante. En nuestra serie, la mayoría de los PRES se presentaron dentro del primer año postrasplante. Las presentaciones luego de trasplante cardíaco y hepático que observamos fueron tardías respecto a lo comunicado en la literatura.

Los factores desencadenantes de PRES varían am pliamente en las distintas publicaciones y representan la población estudiada². En la serie de casos descripta por Fugate y col.³, una proporción sustancial tenía condicio nes autoinmunes subyacentes. Similar a lo que sucede en el SVCR, múltiples fármacos han sido relacionados con PRES, entre los que se incluyen drogas vasoactivas (simpaticomiméticos, bromocriptina, ergotamina, inhibi dores de la recaptación de serotonina, triptanes, entre otros), drogas de abuso (alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, éxtasis), drogas anti-angiogénicas (antagonistas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como bevacizumab, sunitinib, y sorafenib) y los inhibidores de la calcineurina como tacrolimus y ciclosporina^2,12. Éstos últimos, utilizados post trasplante, han sido relacionados con el desarrollo de PRES, con una tasa de aproximadamente 1.6%; y con diferencias según los órganos trasplantados: 0.34% para el trasplante renal o reno-pancreático y 0.84% para intestino^8,13. Según Wu y col.¹¹ esta relación con los inhibidores de la calcineurina no es dosis dependiente, sino que podría explicarse por un polimorfismo genético que exprese una mayor susceptibilidad a la neurotoxi cidad. Nuestra prevalencia no dista de la informada. La reversión del PRES se favorece reduciendo o dis continuando el fármaco, hasta encontrar el balance terapéutico que permita evitar el rechazo del injerto. Esta conducta terapéutica fue la elegida en el 77.7% de nuestros casos.

Otros factores desencadenantes deber ser estudiados y descartados. Entre ellos la HTA, a lo que se debe sumar la búsqueda de infecciones (incluyendo la reactivación de CMV) y el rechazo del injerto^2,8,13,14. Casi tres cuartos de nuestros pacientes recibieron tratamiento antibiótico por infecciones asociadas, y cerca de la mitad de ellos requirieron vasopresores.

La presentación clínica más frecuentemente descripta en el PRES en trasplantados, fueron las crisis epilépticas, la cefalea, el trastorno de conciencia y los síntomas vi suales. En nuestro estudio la presentación más frecuente (17;62.9%) fueron crisis epilépticas, con 3 casos de es tado epiléptico y 3 de SENC. Similar a nuestra serie de casos, un estudio retrospectivo de 123 adultos con PRES registró un 66% de crisis epilépticas, de las cuales 15% evolucionaron con estado epiléptico, registrando 2 SENC como presentación inicial¹⁵.

En otras poblaciones con pacientes no exclusivamente trasplantados, el patrón típico en las imágenes (en más del 90%) es el edema vasogénico extenso córtico-sub cortical parieto-occipital (95%). Con menor frecuencia se observan microhemorragias (10-20%) y focos isquémicos milimétricos (15-30%)16. En los trasplantados las microhe morragias se describen más frecuentemente, así como las restricciones en la difusión, el realce con gadolinio, y las localizaciones in-características tales como el tronco en cefálico, el tálamo y los ganglios basales^9,17-23. En nuestro trabajo, estas localizaciones atípicas se observaron en dos tercios de los casos, con afectación infratentorial, en ganglios basales, cortical puro y casos de presentación unilateral. Los hallazgos in-característicos en los estudios por imágenes se registraron en más de la mitad de los casos, entre ellos el edema citotóxico y las microhemorra gias, reforzando lo comentado previamente. Las diferen cias entre el edema vasogénico (ausencia de cambio de señal en difusión, incremento de señal en mapa de ADC e hiperintensidad en FLAIR) y el edema citotóxico (incre mento de señal en difusión con caída de señal en mapa de ADC) clásicamente descriptas son ejemplificadas en las Figuras 2 y 4. Los factores pronósticos asociados a las imágenes no están del todo identificados, aunque en la literatura se describen previsiblemente un peor pronóstico para los casos de hematomas intraparenqui matosos y microhemorragias²⁴. En contraste con estas referencias, en nuestro estudio no se registró mortalidad al año en ninguno de los 4 pacientes que se presentaron con microhemorragias.

Si bien en la literatura se halla la resolución del cuadro en el 70% de los casos antes del mes, está descripto que entre el 5 y el 19% de los pacientes pueden presentar secuelas neurológicas o mortalidad. El peor pronóstico de estos pacientes suele relacionarse principalmente con la causa desencadenante y/o las comorbilidades que presentan^6,25. En nuestra serie, los que fallecieron durante la internación (5;18.5%) fueron adultos con múl tiples comorbilidades.

El pronóstico encontrado en la bibliografía suele ser peor en los TMO alogénicos, con una supervivencia al año del PRES del 27%²⁶. En la presente serie, y si bien registramos solamente 5 casos de PRES post TMO adul tos, la supervivencia fue de 80%.

De acuerdo a la literatura médica disponible, esta es una de las series de casos de PRES postrasplante de mayor número de pacientes publicados, y la primera en idioma español. El carácter observacional, unicéntrico y retrospectivo son factores limitantes del estudio, que de todos modos aporta información para la comprensión de este cuadro clínico de baja prevalencia. Estudios pros pectivos y multicéntricos, con mayor número de pacientes podrán aportar mayor evidencia para el conocimiento y el tratamiento adecuado de estos pacientes.