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Aproximadamente el 80% de las epilepsias pueden ser controladas con fármacos anticonvulsivos (FACs) y en más del 60% de todos los casos las crisis remiten permanentemente1-4. Los síndromes epilépticos idiopáti cos o auto-limitados, tales como la epilepsia autolimitada de la niñez con espigas centro-temporales, la epilepsia autolimitada de la niñez con sintomatología autonómica o síndrome de Panayiotopoulos, generalmente tienen un excelente pronóstico. Así también, otras epilepsias no idiopáticas o autolimitadas (estructurales y de causa des conocidas), aunque podrían responder bien a las FACs, en menor frecuencia4. Los pacientes restantes varían en la respuesta al tratamiento y a menudo son denominadas epilepsias farmacorresistentes (EFR).
En estos casos las crisis se repiten a pesar de la me dicación adecuada y la persistencia de las mismas tiene riesgos agregados que afectan la calidad de vida del paciente y su familia. Han sido diferentes las definiciones propuestas de EFR2-7. Consideramos importante tener en cuenta la evolución natural de la epilepsia o síndrome epi léptico en cuestión. Esto significa que es crucial identificar los diferentes síndromes epilépticos reconocidos y las enfermedades, es decir, las epilepsias con una etiología bien determinada que se manifiestan predominantemente con crisis epilépticas propuesta en la última clasificación para elaborar un pronóstico certero8-12. Por otra parte, no hay un límite para la remisión de las crisis, aún en los ca sos graves como se puede observar en algunos pacientes con retardo mental o déficit motor asociados en los que la desaparición de las crisis es tardía.
Los estudios de la frecuencia de EFR en la población general son escasos. La prevalencia de epilepsia en la población general es del 1%. Si asumimos que el 20% aproximadamente de los casos con epilepsias son resis tentes, podríamos reconocer la población de niños con verdaderas EFR.
Evaluación de las epilepsias farmacorresistentes
El grupo de trabajo perteneciente a la International League Against Epilepsy (ILAE) definió a las EFR como la falla en el control de las crisis al tratamiento con dos fármacos bien tolerados y adecuadamente seleccionados, en monoterapia o en combinación13. De acuerdo a esta propuesta de definición de las EFR, nosotros creemos que luego de que un niño cumpla con estos criterios, el paso siguiente, antes de determinar los pasos terapéuticos a seguir, es definir el síndrome epiléptico o tipo de epilepsia y la etiología. Estamos convencidos que la mejor manera de definir el uso racional de los diferentes esquemas terapéuticos posibles es el reconocimiento del síndrome epiléptico. Por ejemplo, existen niños con epilepsias autolimitadas previamente denominadas idiopáticas que tienen una muy buena respuesta al tratamiento farma cológico (farmacosensibles)13 y, por otro lado, casos con EFR que son remediablemente quirúrgicos tales como la epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis mesial, tumores benignos extirpables, displasias focales corticales, u otras6. En otros síndromes epilépticos la dieta cetogénica podría estar indicada como tratamiento de primera línea o ser considerada en una etapa aún más temprana, tales como la deficiencia de transportador de glucosa, síndrome de West, epilepsia con crisis mioclónica-atónica, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, y otras1,14-16.
En la Tabla 1 mencionamos los tipos de epilepsia y síndromes epilépticos difusos que pueden tener chances quirúrgicas. En la Tabla 2 se describen etiologías que generalmente se acompañan con epilepsias con crisis farmacorresistentes.
Las EFR pueden dividirse en dos grandes categorías, las pseudo FR y las verdaderamente FR:
Epilepsias pseudo farmacorresistentes
Las epilepsias pseudo FR corresponden a aquellas que son incorrectamente tratadas debido a errores por parte del paciente, por deficiencias sanitarias y por error u omisión del médico7. En la Tabla 3 se mencionan los principales factores asociados a un inadecuado control de las crisis epilépticas.
Queremos enfatizar la pseudo FR a las FACs por deficiencias sanitarias tales como la mala calidad que podemos encontrar en algunos fármacos. En la práctica diaria vemos la disminución de la eficacia y una menor tolerancia a los FACs en pacientes que dejan de recibir medicamentos originales y pasan a ingerir drogas ge néricas que probablemente no cumplen desde el punto de vista farmacológico con los requisitos mínimos nece sarios como para que el médico pueda utilizarlas de un modo seguro. Por lo tanto, es crucial que todos los FACs cumplan con dos aspectos imprescindibles como son la biodisponibilidad y la bioequivalencia. Por otra parte, debemos estar seguros de la confiabilidad de los labora torios para la realización de los dosajes de los FACs y que todas las personas con epilepsias tengan una provisión regular de los FACs7.
En relación a una omisión o error de los médicos, es importante destacar que un grupo importante de pacien tes remitidos a la consulta como portadores de EFR, en realidad son casos que presentan trastornos o síntomas episódicos no epilépticos. Estos casos, que por error u omisión del médico son mal diagnosticados, deben ser excluidos en la evaluación de pacientes con epilepsias de difícil control (Tabla 4). Sin embargo, algunos pacientes con diagnóstico de epilepsia pueden presentar además pseudocrisis o crisis funcionales dificultando el abordaje diagnóstico y terapéutico. En este sentido, la aparición del video-EEG resulta crucial en el diagnóstico diferencial. Por otra parte, las enfermedades progresivas (errores innatos del metabolismo, neurodegenerativas, otras) como causa de crisis epilépticas deben ser previamente descartadas7. Además, debemos asegurarnos que la selección de los FACs y las dosis hayan sido adecuadas (Tabla 4).
Es importante enfatizar que en todo paciente menor de 2 años con crisis epilépticas de etiología no determinada debemos indicar piridoxina (200 a 400 mg/día) como tratamiento de primera elección; en algunos niños que no responden debemos agregar fosfato de piridoxal.
La tendencia actual es hacia el uso de la monoterapia. Sin embargo, en la práctica diaria resulta difícil mantener esa conducta, teniendo en cuenta que los pacientes con EFR presentan diferentes tipos de crisis epilépticas. Sabemos muy bien que el agregado de tres o más FACs dramáticamente disminuye la posibilidad de disminuir el número de crisis, siendo los riesgos más importantes que los beneficios11.
Si bien la duración de los diferentes esquemas tera péuticos farmacológicos no está claramente definida y depende de cada caso en particular, sugerimos como orientación la siguiente secuencia: aumentar la dosis del FAC utilizado hasta el límite máximo tolerado; sustitución por otro FAC debe ser considerado antes de agregar otro; adición permanente de un segundo FAC de primera línea y agregado de un tercer FAC de primera o segunda línea. Podemos considerar la utilización de benzodiazepinas discontinuas como agregado al tratamiento7.
En algunos niños se impone la reducción del número de FACs y de la dosis de diferentes FACs o la internación y suspensión de todos los FACs con la administración de benzodiazepinas para luego incorporar otro esquema farmacológico.
Existen síndromes epilépticos claramente reconocidos como epilepsias remediables quirúrgicamente tales como la epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis mesial y otras epilepsias focales de origen estructural. La decisión quirúrgica en ocasiones debe realizarse en etapas muy tempranas, inclusive en los primeros meses de vida para evitar el impacto grave de las crisis epilépti cas y/o EEG con descargas difusas y continuas sobre un cerebro en desarrollo, para evitar un deterioro que puede ser irreversible6,7.
En los últimos años se han desarrollado un número importante de nuevos FACs que se han agregado a las drogas clásicas de uso habitual; sin embargo, es crucial conocer en detalle los fármacos clásicos para optimizar su indicación y el uso de los FACs nuevos incluyendo los de última generación. Otro aspecto fundamental es el concepto de la medicina de precisión o personalizada en el cual a partir de la etiología genética, particularmente en el grupo de las encefalopatías epilépticas, y con el conocimiento de los mecanismos de acción de los FACs podemos optimizar el uso de estos últimos. El aumento de las crisis epilépticas secundario a un mecanismo paradojal de los FACs es un fenómeno bien sabido. Los dos mecanismos implicados son: a) por intoxicación (por ejemplo: aumento de crisis tónicas inducidas por las benzodiazepinas) y b) por efecto específico de las drogas (aumento o aparición de crisis mioclónicas: por el uso de vigabatrin, carbamazepina y oxcarbazepina) o la induc ción del mecanismo de la sincronía bilateral secundaria en las epilepsias focales de la niñez independientemente del tipo de crisis focales y de la etiología de la epilepsia6,7.
Consideramos importante mencionar que la realización de niveles séricos de FACs tiene una importancia clínica relativa y en ningún caso puede reemplazar el criterio y juicio médico. El uso no racional de dosajes séricos de FACs ha llevado a utilizar innecesariamente altas dosis en algunos pacientes y bajas dosis en casos que podrían beneficiarse con dosis mayores. Por otra parte, el análisis de los niveles séricos en pacientes con politerapia resulta poco satisfactorio debido a las interacciones medicamen tosas, a diferentes mecanismos epileptogénicos en varios tipos de crisis o en diferentes pacientes7.
Epilepsias verdaderamente farmacorresistentes
En las epilepsias verdaderamente farmacorresistentes intratables o de difícil control las crisis epilépticas persisten a pesar del uso adecuado de FACs y de la instrumentación correcta de procedimientos diagnósticos.
La refractariedad es más común en pacientes con retardo mental, déficits neurológicos o ambos y general mente en aquellos con lesión cerebral estructural. Algunas etiologías, tales como esclerosis tuberosa, Sturge We ber, tumores cerebrales, malformaciones del desarrollo cortical, malformaciones arterio venosas, secuelas de infecciones o trauma, son a menudos asociadas con EFR (Tabla 2)6,7. Los tumores congénitos disembrioplásicos deberían ser sospechados en pacientes con crisis focales farmacorresistentes. Generalmente, aquellos con epilep sias secundarias a malformaciones del desarrollo cortical son refractarios al tratamiento. Sin embargo, pacientes con polimicrogiria unilateral asociada a parálisis cerebral hemiparética y epilepsia con un curso electroclínico pe culiar tienen un relativo buen pronóstico17.
Evoluciones atípicas con cuadros electroclínicos peculiares en casos con epilepsia focal autolimitadas de la niñez con espigas centro-temporales y síndrome de Panayiotopoulos1,6 han sido descriptas. Estos pacientes requieren un tratamiento farmacológico adecuado con benzodiacepinas, levetiracetam, sultiamo, etosuccimida y ácido valproico, solas o en combinación. Este cuadro electroclínico peculiar asociado a espigas activadas por el sueño similar al observado en los casos con polimicrogiria unilateral podrían beneficiarse también con el tratamiento con sultiamo o corticoides. El uso de drogas tales como carbamacepina, oxcarbazepina, fenobarbital, topiramato, o lamotrigina en este cuadro electroclínico deben evitarse o suspenderse pues induce el desarrollo de esta particular evolución1,7,17.
Los avances en técnicas de imágenes, particular mente de la resonancia nuclear magnética cerebral, nos ha permitido el reconocimiento de malformaciones del desarrollo cortical, tumores de crecimiento lento, y otros trastornos neurorradiológicos no reconocidos previamente a través de la tomografía computarizada18. También ha sido crucial el aporte de la video-EEG en el diagnóstico de las crisis y síndromes epilépticos y en la definición de los diagnósticos diferenciales.
Lactantes y niños pequeños con síndrome de West, frecuentemente tienen crisis FR. No obstante, hemos observado que pacientes con síndrome de West asocia dos a síndrome de Down, neurofibromatosis y parálisis cerebral con leucomalacia periventricular, tuvieron un buen pronóstico1,6,18.
Ciertos tipos de crisis se asocian con FR, como por ejemplo las crisis atónicas, tónica, espasmos infantiles y las crisis que ocurren agrupadas. Sin embargo, existen síndromes epilépticos familiares y no familiares en lactan tes que se manifiestan con crisis epilépticas agrupadas con buena evolución1,6. Otros patrones clínicos y EEG particulares como los espasmos epilépticos en salvas sin hipsarritmia y ausencias típicas de comienzo temprano antes de los tres primeros años de edad pueden ser indicadores de FR; en este último cuadro clínico-EEG debemos descartar la deficiencia de transportador de glucosa, en donde la dieta cetógenica es el tratamiento de elección6. El carácter de FR de una epilepsia puede ser determinado cuando uno o más de los factores men cionados en la Tabla 4 son encontrados.
En la Tabla 5 se mencionan los síndromes epilépticos que están asociados a pronóstico desfavorable en cuanto al control de las crisis epilépticas6,7. Vale destacar que en esta lista de síndromes epilépticos farmacorresistentes, el grupo más representativo corresponde a las encefalo patías epilépticas.
