ARTÍCULOS ESPECIALES

Nutrición temprana y enfermedades en laedad adulta: acerca de la "hipótesis de Barker"

Dr. Pablo Durán^*

*Subcomisión deEpidemiología. Sociedad Argentinade Pediatría. Montes de Oca 40.(1268) Buenos Aires, Argentina.

Palabras clave: Nutrición fetal; Peso al nacer; Enfermedades crónicas no transmisibles; Programación; Amplificación.

INTRODUCCIÓN

Las teorías e hipótesis son explícitamente o implícitamente relevantes, tanto en pediatría como en otras disciplinas médicas, en biología y en disciplinas científicas en general. En medicina en particular, ante cada diagnóstico, tratamos de confrontar los hechos observados con el conocimiento presente; cada diagnóstico diferencial implica la refutación o comprobación de una hipótesis diagnóstica. Igualmente, desde la investigación nos movemos entre teorías o hipótesis en pos de la identificación de una relación causal. Aun la bibliografía con la que nos nutrimos científicamente plantea teorías, hipótesis o conocimientos, ante los cualesdebemos discernir su confiabilidad paraaplicar en nuestra práctica. En tal sentido, Donald Schön¹ plantea que "en la variada topografía de la práctica profesional existen unas tierras altas y firmes desde lasque se divisa un pantano. En las tierras altas, los problemas fáciles de controlarse solucionan por medio de la aplicación de la teoría y la técnica basándose en la investigación. En las tierras bajas del pantano, los problemas confusos y poco claros se resisten a una solución técnica".
Como ejemplo de ello, la idea del origen fetal de las enfermedades de la edad adulta se ha presentado como una teoría controvertida, que merece análisis y discusión.
Durante los últimos años, Barker y sus colegas de la Universidad de Southampton, han publicado un número importante de trabajos científicos y textos planteando que el estado nutricional durante el período prenatal y durante la infancia, así como la exposición a infecciones durante la infancia temprana condicionan o influyen el desarrollo deenfermedades en la edad adulta.
Las ideas y mecanismos implicados, conocidos como la "hipótesis o teoría de Barker", han generado importante adhesión, al igual que críticas.
El presente trabajo tiene por objeto analizar la teoría de Barker, y a partir ello discutir y analizar la idea de causalidad.

Hipótesis de Barker

En el prefacio de su libro "Mothers, babies and health in later life",² Barker plantea que la nutrición durante el período intrauterino y la exposición a infecciones luego del nacimiento determinan la susceptibilidad a enfermar en la edad adulta.
La teoría planteada por Barker se inició a partir de la observación de correspondencia geográfica entre las tasas de mortalidad infantil y materna durante el período 1911/25 con las atribuidas a enfermedad cardiovascular en Inglaterra y Gales durante 1968-78.^3,4 El primer estudio publicado mostró que las regiones con elevada mortalidad por enfermedad isquémica en 1968-78 habían presentado elevadas tasas de mortalidad neonatal y posneonatal (más elevadas en relación con la primera) durante 1911/25. Del mismo modo, las tasas de mortalidad materna según el área geográfica mostraban una elevada correlación, tanto con la distribución geográfica de la enfermedad isquémica como con otras enfermedades crónicas.
En la misma línea, Osmond observó que la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) se asoció en mayor medida con el lugar de nacimiento que con el área de residencia al morir. Los autores se basaron en diferentes estudios desarrollados en Noruega,⁵ Finlandia⁶y Estados Unidos,⁷ que llegaron a conclusiones similares.
El marco conceptual en el que se plantean los postulados centrales de la teoría de Barker se resume en la Figura 1. En él pueden identificarse tres etapas: una inicial, caracterizada por trastornos en la nutrición fetal que desencadenan cambios estructurales y funcionales en diferentes órganos y sistemas; una segunda etapa, que se expresa por cambios bioquímicos y clínicos, que constituyen variables intermedias en la evolución de la ECV y en tercer lugar, la presencia de ECV propiamente dicha.

FIGURA 1. Marco conceptual de la teoría de Barker¹

Tales observaciones, surgidas (como se mencionó) de estudios ecológicos, llevaron al planteo del principio general de la teoría. Los autores incorporaron a su explicación dos conceptos establecidos previamente por Lucas, que ponen de manifiesto dos momentos del proceso: programación y amplificación.⁸
El primero de ellos implica que la desnutrición durante el período fetal provoca cambios estructurales, fisiológicos y metabólicos, "programando" así el desarrollo de ECV en la edad adulta. El concepto de programación definido por Lucas implica un proceso donde un estímulo o agresión en un período crítico del desarrollo tiene significación alargo plazo; se observan diferentes ejemplos de ello en los seres vivos.
Lucas postula tres mecanismos principales a partir de los cuales puede establecerse la "memoria" de mecanismos que conducen a cambios: expresión genética afectada por déficit de nutrientes particulares, reducción del número de células que conduce a limitaciones funcionales y selección de clones.
En relación con el segundo momento, la amplificación, se ha podido observar⁹ que en algunas de las variables como la tensión arterial (TA), por ejemplo, las diferencias observadas según peso al nacer (PN) o durante la infancia son menores que las observadas en la edad adulta, observación que condujo a postular que los procesos iniciados durante la gestación se amplifican a lo largo de la vida. Los mecanismos de iniciación y amplificación en relación con la hipertensión arterial habían sido postulados inicialmente por Folkow.¹⁰
Barker y col. han apoyado muchas de sus observaciones en resultados obtenidos en estudios a partir de modelos animales. Algunas de las observaciones a partir de tales modelos corresponden al desarrollo de hipertensión en ratas cuyas madres recibieron dieta hipoproteica, que perdura a lo largo de la vida extrauterina,¹¹ o la observación en cobayos en los que la ligadura unilateral de la arteria umbilical conduce a la reducción del peso al nacer e incremento de la tensión arterial en las crías. ¹²
Se ha observado, además, que la restricción proteica durante la gestación en ratas se asocia con cambios en el tamaño, la morfología y la funcionalidad hepática.^13,14 En forma similar, se ha observado reducción en la masa de células β y en la vascularización de los islotes de Langerhans en ratas nacidas de madres que recibieron dieta hipoproteica durante la gestación.^15,16 Del mismo modo, se ha observado en ratas que la restricción alimentaria durante el período de gestación y lactancia se asocia con una reducción permanente en la secreción de hormona de crecimiento,^17-19 al igual que de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF 1), regulado tanto por factores nutricionales como porla hormona de crecimiento.²⁰

Evidencia epidemiológicadel proceso de "programación"

Con posterioridad a la publicación de los estudios a partir de modelos ecológicos, el grupo de investigadores de Southampton desarrolló y publicó una serie de artículos en los que se analizaron diferentes variables relativas a salud y nutrición temprana en relación con variables de resultado referidas a ECV desde un enfoque epidemiológico, a partir de cohortes poblacionales nacidas en Preston, Hertfordshire, Farnborough o Sheffield.
A partir de la cohorte de Hertfordshire se observ ó que el peso al nacer se asoció en forma inversa con la mortalidad por enfermedad coronaria y enfermedad cerebro-vascular. La tasa estandarizada de mortalidad por enfermedad coronaria en el grupo de mujeres fue de 83 (IC 95% 31-181) en quienes presentaron bajo peso al nacer y 49(IC 95% 6-176) en las mujeres con peso al nacer mayor a 4.545 g (x² 4,3, p= 0,04).²¹ Por el contrario, esta tendencia no se observó al analizar el peso al nacer en función del resto de las causas de mortalidad, así como tampoco en relación con el peso al año de vida. Si bien se observaron resultados similares envarones, al analizar en forma conjunta el peso al nacer y al año de vida, el comportamiento fue diferente entre ambos sexos. En tanto que en las mujeres, la razón de mortalidad más elevada se presentó en el grupo de menor PN y mayor peso al año de vida, en los varones fue más elevada en quienes presentaron peso al nacer y peso al año de vida más bajos. Sin embargo, al analizar los datos de Sheffield,²² no se observaron resultados similares en relación con el peso al nacer y mortalidad por ECV.
Con diferentes resultados entre las poblaciones estudiadas, se observó asociación entre otras medidas corporales al nacer como talla, índice ponderal o peso placentario con la mortalidad por enfermedad cardiovascular. Martyn²³ analizó la mortalidad por enfermedad coronaria en relación con diversas medidas fetales en hombres nacidos en Hertfordshire y Sheffield entre 1907 y 1930. A pesar de la elevada correlación entre el peso al nacer y el perímetro cefálico (r= 0,6), no se observó asociación entre éste y la mortalidad por enfermedad cerebro vascular, aunque sí con la mortalidad de causa isquémica (tasa estandarizada de mortalidad 104 contra 88comparando los pacientes con perímetro cefálico mayor o menor a 35,5 cm). Al analizarlos en forma conjunta, se observó llamativamente que la mortalidad específica fue más elevada en los casos de bajo peso al nacer y perímetro cefálico mayor a 35,5 cm.
Si bien no se observó en esta cohorte una relación significativa con el tamaño placentario, la mortalidad por enfermedad cerebro-vascular presentó valores más elevados en el grupo con bajo peso placentario y elevado perímetro cefálico. En relación con la mortalidad por enfermedad coronaria, los resultados no fueron constantes entre los estudios considerados, ya que, por ejemplo, el tamaño placentario mostró asociación en Helsinki pero no en Sheffield.
La relación descripta entre medidas corporales al nacer y la enfermedad coronaria fue independiente de la edad gestacional en los diferentes estudios desarrollados en Sheffield, Uppsala y Helsinki.^24-26 Sin embargo, la relación entre duración de la gestación y enfermedad coronaria presenta valores más elevados en los grupos de edad gestacional (EG) menor a 37 semanas y mayor a 41.
De modo que las variables que se asocian en mayor medida con la mortalidad por ECV son el bajo perímetro cefálico, el bajo peso o talla al nacer y el bajo peso placentario. Con respecto a la enfermedad cerebro-vascular, las variables que mostraron mayor asociación fueron el bajo peso placentario y el peso al nacer en hombres.
En términos de morbilidad por ECV, en Hertfordshire²⁷ se observó que el peso al año de vida fue en promedio 454 g menor en los hombres con enfermedad coronaria (IC 95%45 - 817, p= 0,01), en tanto que no se observó relación con el peso al nacer (p= 0,9).
Entre las variables intermedias en el proceso de evolución hacia la ECV, se estudiaron la tensión arterial, así como las concentraciones de colesterol, lípidos plasmáticos y factores de coagulación. El peso al nacer²⁸mostró una relación inversa con la tensión sistólica en la edad adulta, observaciones que fueron corroboradas por Barker y su equipo,²⁹ al igual que por otros autores,³⁰mostrando un descenso de la TA de 2,8 mmHg por kg de peso al nacer (IC 4,1 - 1,4, p<0,0001).³¹ La TA sistólica fue más elevada en los niños que presentaron mayor peso a los 4 años de edad, incrementándose en 1,5 (IC95% 1,1-1,8) mm Hg por kg de diferencia en el peso a esa edad. Se ha observado, además,³² que la relación entre el peso al nacer y la TA se incrementa con la edad, independientemente del nivel socioeconómico (NSE) al momento de nacer o en la edad adulta.³³
La asociación entre bajo peso al nacer (BPN) e hipertensión se observó en niños pequeños para la edad gestacional más que en prematuros, observación confirmada por Leon en Uppsala.³⁴
En relación con el tamaño placentario, a partir de la cohorte nacida en Preston entre1935-1943 y residentes en la ciudad en el momento del análisis, se observó³⁵ que la tensión arterial en la edad adulta (46 a 54años) mostró una relación directa con el tamaño placentario e indirecta con el PN.
En el Hospital Universitario de Beijing,  a partir de los registros obstétricos de nacimientos asistidos entre 1948-51, se observaron similares resultados en términos de asociación entre la TA con el PN y el índice ponderal, pero no con talla al nacer, similar a lo observado en Salisbury (Inglaterra) y en Adelaida, Australia.⁵

Evidencia epidemiológica del proceso de amplificación

Entre los mecanismos involucrados en el proceso de amplificación se plantean la participación de crecimiento acelerado en niños con bajo peso al nacer,³⁶ influencias de diferentes trofinas como hormona de crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina I (ILGF-I), sistema renina angiotensina, insulina, actividad nerviosa simpática, catecolaminas y angiotensina II, que pueden determinar cambios en la pared de los vasos sanguíneos, lo que conduce al incremento de la TA.²⁴
Las concentraciones de colesterol total, LDL y apolipo proteína b tienden a ser mayores en hombres y mujeres que hubieran presentado bajo peso al nacer, aunque no en forma significativa. Sin embargo, en Hertfordshire,³⁷si bien las concentraciones de colesterol total y LDL no se asociaron con el peso al nacer, controlando por sexo y patrones de alimentación en la infancia, sí se observó asociación con HDL y TG. En mujeres, la concentración de HDL en quienes presentaron PN inferior a 2.500 g fue de 1,32 mmol/l, en tanto que el valor medio observado en el grupo con PN mayor a 4.300 g fue de 1,57 mmol/l.
Asimismo, se observó una relación inversa entre la concentración sérica de LDL, colesterol y apolipo proteína b con la circunferencia abdominal, con diferencias significativas luego de ajustar por edad, consumo de tabaco y alcohol. En Sheffield, HDL y TG no mostraron asociación con la circunferencia abdominal u otra medida al nacer.
La concentración de factores de coagulación guarda igualmente una estrecha relación con el desarrollo de ECV. Si bien no se observó asociación entre éstos y ECV en Hertfordshire,³⁸ los niveles de fibrinógeno fueron más elevados en hombres nacidos con BPN en Sheffield. En Hertfordshire, las concentraciones de fibrinógeno y factor VII fueron más elevadas en quienes presentaron bajo y alto peso al año de vida; las diferencias fueron estadísticamente significativas. El análisis de la relación entre factores de coagulación y ECV presenta resultados contradictorios. En la cohorte de Preston se observó en una muestra de varones, una relación inversa entre talla al nacer y concentración de fibrinógeno, en forma similar a lo observado en Sheffield. Finalmente, se observó una relación inversa entre circunferencia abdominal y niveles de fibrinógeno en esta última población. Estas observaciones fueron independientes del tabaquismo, clase social, consumo de alcohol o masa corporal en la edad adulta, al igual que al controlar patrones de alimentación durante la infancia y destete.
A modo de resumen se condensan en la Tabla 1 las principales observaciones presentadas a partir de los estudios epidemiológicos mencionados.

TABLA 1. Resumen de las principales observaciones a partir de estudios epidemiológicos en relación con la hipótesis de Barker.

DISCUSIÓN

Se han presentado en forma general los principales aspectos que fundamentan a la teoría o hipótesis de Barker. Según las palabras de Kramer,³⁹ si bien "la hipótesis, y el trabajo original y creativo diseminado han llevado aire fresco a la epidemiología perinatal y cardiovascular", del mismo modo se han oído cuestionamientos y, de hecho, la hipótesis no ha recibido amplia aceptación en las disciplinas antes mencionadas. Tales cuestionamientos se refieren fundamentalmente a limitaciones metodológicas. De modo que, en relación con los objetivos propuestos, se hace necesario analizar en qué medida la evidencia presentada por los autores permite sustentar los postulados considerados en la teoría.
Toda teoría debe sustentarse y, por lo tanto, requiere para su construcción, presentación y análisis, la definición de un marco conceptual que permita visualizar y conceptualizar lo que en ella se plantea. El marco conceptual presentado por Barker aún es global y con cierta vaguedad en algunos de los conceptos y relaciones planteadas.⁴⁰ Si bien los marcos conceptuales se utilizan más frecuentemente en investigaciones cualitativas,⁴¹ la identificación y planteamiento de los problemas no difiere entre estudios cualitativos o cuantitativos. La clara identificación de las variables participantes, su lugar en la cadena de relaciones y la dirección en la que se dan estas relaciones constituye la forma de plantear adecuadamente el problema a estudiar. La operacionalización de las variables, junto con los conceptos que subyacen en los indicadores utilizados (por ejemplo, ¿en qué medida el PN es expresión del estado nutricional durante la gestación?) limitan en cierto modo el marco teórico planteado.
Si se consideran los criterios definidos por Bradford Hill⁴² (véase la Tabla 2), la identificación de asociaciones estadísticamente significativas constituye un primer paso, necesario pero no suficiente, en el proceso de identificación de relaciones causales. Si bien bajos grados de asociación no necesariamente permiten descartar la presencia de una asociación causal, es más probable que ésta se presente ante grados de asociación elevados. Barker y sus colegas han presentado resultados en los que se observa asociación entre el peso al nacer y la mortalidad por ECV u otras variables intermedias. Sin embargo, la magnitud de tales asociaciones es variable en términos de significación estadística. Algunas de las relaciones muestran intervalos de confianza muy amplios para las estadísticas estimadas, o bien se observan diferencias pequeñas, como es el caso de la TA según el peso, observándose variaciones de entre 1,5 y 2,8 mm Hg por kg de peso.

TABLA 2: Criterios orientadores de relación causal

Si bien algunos de los resultados presentados coinciden con los observados en otras poblaciones,⁴³ varias de las observaciones no se replicaron en todos ellos.
La temporalidad en las relaciones causales (que los eventos postulados como causales se produzcan en el tiempo previamente a la aparición de las consecuencias) constituye un supuesto básico. Este criterio fue considerado, ya que se analizan eventos ocurridos al nacer o en los primeros años de vida con eventos que ocurren en la edad adulta. Sin embargo, en este caso, el tiempo "juega en contra" debido a la distancia entre los eventos analizados, que limita la identificación y el control de variables intervinientes durante el período intermedio, fundamentalmente en estudios retrospectivos. Diferentes autores presentan argumentos a favor y en contra del efecto de situaciones de de privación en el momento de inicio de los mecanismos planteados que continúan interviniendo a lo largo de la vida, y atribuyen a esta causa los resultados considerados^.44-49
Si bien muchas veces es difícil de juzgar, el concepto de plausibilidad biológica de la relación causal propuesta es igualmente importante en el camino de examinar relaciones causales. Si bien no fue un objetivo de este trabajo, los aspectos conceptuales planteados en la teoría han sido analizados ampliamente en la bibliografía, así como los mecanismos involucrados. Waterland y Garza⁵⁰ analizaron la teoría, fundamentalmente desde el punto de vista de los mecanismos planteados, con un extenso análisis de la bibliografía y postulando caminos para la adecuada identificación de los mecanismos involucrados; según ellos, si bien estos mecanismos son sugestivos, resta identificar mecanismos específicos que puedan explicar la persistencia del efecto temprano.
Barker y col. han planteado observaciones a partir de estudios ecológicos y epidemiológicos de tipo retrospectivo, apoyándose en algunos casos en estudios experimentales en modelos animales. En el caso de los estudios ecológicos, el principal aspecto a considerar se refiere a las limitaciones para realizar inferencias a nivel individual a partir de datos poblacionales. En el caso de los estudios retrospectivos desarrollados, podría remarcarse como limitación los sesgos inherentes a este tipo de diseño, donde los sesgos en la selección de los sujetos pueden ser importantes.⁵¹
La identificación y el tratamiento de los factores de confusión constituye un paso fundamental en la identificación de relaciones causales. En primer lugar, si los factores de confusión no se reconocen en la definición conceptual del modelo a estudiar, será imposible controlar su efecto en la etapa de análisis. Sin embargo, no es posible tener en cuenta la totalidad de los factores de confusión, de modo que su tratamiento implica el control de su efecto (mediante exclusión, análisis estratificado o métodos de análisis multivariado, etc.) junto con la aleatorización en los diseños experimentales. Los autores consideraron algunos de los posibles factores de confusión como tabaquismo, consumo de alcohol o patrones de alimentación temprana, aunque tal vez debería profundizarse su análisis y mejorarse su estimación, fundamentalmente a partir de estudios prospectivos. Kramer⁵¹ plantea como principales factores de confusión a considerar, el nivel socioeconómico -asociado con el crecimiento fetal como con la enfermedad en la edad adulta- y los factores como la hipertensión durante la gestación asociados con restricción en el crecimiento fetal. Igualmente, el autor plantea las limitaciones que puede significar un inadecuado control de variables concatenadas en la misma red causal, "inflando" de ese modo las asociaciones observadas.

CONCLUSIÓN

En síntesis, la hipótesis de Barker se presenta como un interesante y complejo modelo explicativo de la participación de condiciones de de privación durante la vida intrauterina en el desarrollo de obesidad, enfermedad cardiovascular y diabetes en la edad adulta.
La consideración y valoración del estado nutricional durante la gestación y los primeros años de vida es primordial, debido a sus implicancias a corto y a largo plazo. En este sentido, los aspectos involucrados en la teoría de Barker son de relevancia tanto para el médico obstetra como para el pediatra.
Sin embargo, debido a la observación de asociaciones no siempre constantes y en algunos casos con bajo nivel de significación, sumado a las dificultades metodológicas planteadas y a la falta de identificación de algunos de los mecanismos involucrados, es necesario continuar investigando en tal sentido, orientándose a profundizar el conocimiento de tales mecanismos, utilizando diseños metodológicos más adecuados.
En términos más generales, concluimos que la comprobación de hipótesis o teorías implica la definición de modelos conceptuales y analíticos, junto con un adecuado diseño metodológico que permita alcanzar los criterios de causalidad.

Agradecimiento
A los Dres. Enrique O. Abeyá Gilardon, Fernando Barros y Alberto Manterola por los interesantes comentarios y sugerencias brindados al manuscrito.

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