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Archivos argentinos de pediatría

versión On-line ISSN 1668-3501

Arch. argent. pediatr. v.107 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2009

 

Anemia hemolítica grave causada por hemoglobina Hammersmith

Severe hemotytic anemia due to hemoglobin Hammersmith

Bioq. Silvia J. Eandi Eberlea; Bioq. Nélida Noguerab,c, Bioq. Karina Calvob,c, Biotecnóloga María Ojedab, Bioq. Irma Bragósb; Bioq. Arianna Prattib, Bioq. Ángela Milanib, Dr. Héctor Targovnikc,d, Dra. Gabriela Sciuccatia, Dra. Lilian Díaza, Dra. Mariana Bonduela y Dra. Aurora Feliú Torresa

a. Servicio de Hematología - Oncología, Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan", Buenos Aires.
b. Cátedra de Hematología, Dpto. de Bioquímica Clínica, Facultad de Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional de Rosario, Santa Fe.
c. CONICET. Laboratorio de Biología Molecular, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
d. Cátedra de Genética y Biología Molecular, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia: Dra. Aurora Feliú Torres: afeliu@garrahan.gov.ar
Conflicto de intereses: Nada que declarar.

Recibido: 14-4-09
Aceptado: 29-5-09

RESUMEN
Las variantes estructurales de la hemoglobina resultan, en su mayoría, de sustituciones concretas de aminoácidos en una de las cadenas de globina. En muchos casos, estas hemoglobinopatías son inocuas, pero en otros determinan alteraciones de las propiedades físicas y químicas, cuyas manifestaciones clínicas son de gravedad variable.
En el caso de las hemoglobinas inestables, las alteraciones disminuyen la solubilidad y facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada (cuerpos de Heinz), que ocasionan el daño de la membrana y, finalmente, la destrucción prematura de los eritrocitos.
Hasta la actualidad se han descrito más de 150 hemoglobinas inestables diferentes, la mayoría ocasionan hemolisis crónica, exacerbada por infecciones o la ingesta de medicamentos. Presentamos un caso clínico de hemoglobina inestable (hemoglobina Hammersmith) en una niña con anemia hemolítica grave, esplenomegalia y requerimiento transfusional.

Palabras clave: Anemia hemolítica; Hemoglobina inestable; Hemoglobina anormal.

SUMMARY
Most of the hemoglobin variants are the result of single amino acid replacement in one of the globin chains. In many cases, these hemoglobinopathies are harmless, while in others they determine alterations in the physical and chemical properties, raising clínical manifestations of variable severity.
In the unstable hemoglobinopathies, the changes reduce solubility, inducing the formation of precipítales of denaturated hemoglobin (Heinz bodies), which damage the membrane and finally destroy the red blood cells prematurely.
Up to now, more than 150 different unstable hemoglobins have been described; most of them cause chronic hemolysis, increa-sed by infections or drugs.
We report the clinical presentation of an unstable hemoglobin (hemoglobin Hammersmith) in a girl with severe hemolytic anemia, splenomegaly and red blood cell requirement.

Key words: Hemolytic anemia; Unstable hemoglobin; Abnormal hemoglobin.

INTRODUCCIÓN
Las hemoglobinas inestables obedecen a sustituciones de aminoácidos en lugares críticos de la molécula que, al disminuir su solubilidad, facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada que reciben el nombre de cuerpos de Heinz. La inestabilidad molecular puede ser debida a: 1) sustituciones de aminoácidos en la cavidad del grupo hemo; 2) alteración de la estructura secundaria de la hemoglobina; 3) sustituciones de un aminoácido apolar por otro aminoácido polar, alterando la estructura terciaria; 4) alteración en la superficie de contacto a/ b que provoca disociación de las cadenas globínicas.1
El patrón de herencia es autosómico dominante, por lo que la enfermedad se manifiesta en el heteroágota y las formas homocigotas probablemente sean incompatibles con la vida. Cabe destacar que, dentro de las hemoglobinas inestables, las mutaciones espontáneas se han descrito con gran frecuencia.1
Se describen las características clínicas, hematológicas y moleculares en una niña con anemia hemolítica grave, secundaria a una hemoglobina inestable.

CASO CLÍNICO
Niña de 3 años de edad, con ascendencia española, derivada para asesoramiento terapéutico por planteo diagnóstico de talasemia mayor. Octava hija de un matrimonio no consanguíneo, nacida a término por vía vaginal, luego de un embarazo normal. No presentó anemia o ictericia durante el período perinatológico. A partir del 6to mes de vida comenzó con anemia con requerimiento transfusional mensual y exacerbaciones asociadas a procesos infecciosos. Al ingreso, el examen físico reveló palidez, ictericia y hepatoesplenomegalia.
El laboratorio inicial constató la presencia de una anemia hemolítica con anisocitosis marcada, macrocitosis, punteado basófilo prominente y policromatofilia.
La electroforesis de hemoglobina no evidenció bandas anómalas en la paciente y sus padres. La cuantificación de hemoglobina A2 y hemoglobina fetal fue normal en los padres, por lo que se descartó el diagnóstico de talasemia mayor. Dicha cuantificación, no se realizó en la paciente por ha­ber recibido transfusión de glóbulos rojos, treinta días antes de la consulta.
Las pruebas de inestabilidad (Carrel y Kay y termoestabilidad) y los cuerpos de Heinz fueron negativos.
A la edad de 3 años y 7 meses, y ante la persistencia de la anemia hemolítica grave y el requerimiento transfusional mensual, se realizó una esplenectomía laparoscópica, con la finalidad de
disminuir o anular dicho requerimiento, y se logró una remisión parcial del cuadro hemolítico.
A los ocho años, la niña fue reevaluada sin haber recibido transfusiones en el año previo al estudio.
La nueva evaluación hematológica mostró la presencia de cuerpos de Heinz y pruebas de inestabilidad positivas. Ante estos hallazgos y con el planteo diagnóstico de anemia hemolítica crónica secundaria a hemoglobina inestable, se procedió a realizar el estudio molecular de los genes alfa y beta.
La Tabla 1 muestra los resultados de laboratorio antes de la esplenectomía y después de ella.

tabla 1. Resultados de laboratorio

DISCUSIÓN
La hemoglobina Hammersmith fue descrita por primera vez por Dacie y col. en 19672 y, desde entonces, se ha comunicado en 13 pacientes que presentaron anemia hemolítica grave.3,4
La introducción de serina en la posición CD1 de la cadena de beta globina ocurre en la cavidad del grupo hemo, debilita la unión entre éste y la globina e incrementa su pérdida de las subunidades afectadas. Los grupos hemo libres inducen la desnaturalización y posterior precipitación de la molécula de hemoglobina, lo que resulta en el daño de la membrana y, finalmente, en la destrucción prematura de los eritrocitos. Estas características explican la grave inestabilidad de la molécula y las manifestaciones clínicas observadas en la paciente.5
La hemoglobina Hammersmith, segunda en frecuencia entre las hemoglobinas inestables, es una hemoglobina eléctricamente silente (no hay banda anómala en la electroforesis de hemoglobinas).
Las pruebas de inestabilidad (Carrel y Kay y termoestabilidad) y los cuerpos de Heinz son positivos, lo cual pone en evidencia la inestabilidad de la molécula de hemoglobina. Estas pruebas fueron inicialmente negativas en la paciente debido a la presencia del bazo y al hecho de haber sido previamente transfundida.
La caracterización definitiva de esta hemoglobinopatía depende del análisis molecular correspondiente.
Como ya fuera mencionado, las hemoglobinas inestables son, en su gran mayoría, el resultado de mutaciones espontáneas. En la paciente estudiada, esta mutación es de novo, dado que el estudio molecular realizado a los padres fue normal y la paternidad confirmada.
Las hemoglobinas inestables pueden presentar alteración de su afinidad por el oxígeno. En la paciente comunicada se observó el desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina hacia la derecha, lo que explicaría la tolerancia a niveles bajos de hemoglobina.6
Las complicaciones que pueden presentar los pacientes con hemoglobina Hammersmith son: exacerbación de la anemia secundaria a infecciones o ingesta de fármacos oxidantes, eritroblasto
penia secundaria a infección por parvovirus y/o litiasis vesicular.7
El tratamiento de estos pacientes requiere: la suplementación con ácido fólico, la recomendación de no ingerir fármacos oxidantes y los controles seriados de ecografía abdominal.
La esplenectomía sólo está indicada cuando existe alto requerimiento transfusional, a fin de reducirlo o anularlo.7
La hemoglobina Hammersmith, como toda hemoglobina inestable, debe ser sospechada en pacientes con anemia hemolítica crónica, con pruebas de Carrel y Kay y/o de termoestabilidad positivas y por la presencia de cuerpos de Heinz.8

BIBLIOGRAFÍA

1. Sans-Sabrafen J. Hematología clínica. 5a ed. España: Elsevier; 2006: Págs. 224-241.         [ Links ]

2. Dacie JV, Shinton NK, Gaffney PJ Jr, et al. Haemoglobin Hammersmith [b 42 (CD1) Phe->Ser]. Nature 1967; 216:663-665.         [ Links ]

3. Akiyama M, Murayama S, Yokoi K, et al. Hemoglobin Hammersmith [b 42 (CD1) Phe->Ser] causing severe hemolytic anemia in a Japanese girl. Pediatr Blood Cancer 2006;47:839- 841.        [ Links ]

4. Sonati MF, Kimura EM, Abreu CF, et al. Hemoglobin Hammersmith [b 42 (CD1) Phe->Ser] in a Brazilian girl withcongenital Heinz body hemolytic anemia. Pediatr Blood Cancer 2006;47:855-856.         [ Links ]

5. Tuohy AM, McKie VC, Sabio H, et al. Hb Hammersmith [b 42 (CD1) Phe->Ser]: occurrence as a de novo mutation in black monozygotic twins with multiple congenital anomalies. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20:563-566.         [ Links ]

6. Gillies IDS, White YS, White JM. Compensatory mechanisms for the severe anaemia caused by haemoglobin Hammersmith. Eur J Clin Invest 1976;6:213-220.         [ Links ]

7. Dacie J. The unstable haemoglobin haemolytic anaemias. The haemolytic anaemias. Third edition. Edimburgo: Churchill Livingstone; 1988: Págs. 322-383.         [ Links ]

8. Rahbar S, Feagler RJ, Beutler E. Hemmoglobin Hammersmith [b 42 (CD1) Phe->Ser] assodated with severe hemolytic anemia. Hemoglobin 1981;5:97-105.         [ Links ]

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