SECCIÓN PERMANENTE LATINOAMERICANA

Presença de hiper-homocisteinemia em pacientes portadores de três fatores de risco para doença cardiovascular: hipertensão, tabagismo e histórico familiar

The presence of homocysteinemia in patients carrying three risk factors for cardiovascular diseases: hypertension, smoking habit and family history

Nilton Rosini^1,2, Andreza Diegoli Rosini1, Donaida Maria Mousse^2,3,4, Maria de Lourdes Rovaris⁵, Marcos José Machado⁵

^1. Farmac.-Bioquímico do Laboratório de Análises Clínicas Verner Willrich, Brusque, SC.
^2. Mestrando do Programa de Pós-Graduação em Farmácia, CCS, UFSC, Florianópolis, SC.
^3. Farmac.-Bioquímico do HEMOSC, Joinville, SC.
^4. Professora do Curso de Farmácia da UNIVILLE, Joinville, SC.
^5. Professor Adjunto IV Departamento de Análises Clínicas, CCS, UFSC, Florianópolis, SC.

* Publicado en la Revista Brasileira de Analises Clínicas 2006; 38 (1): 43-5.

Resumen

A hiper-homocisteinemia é um fator de risco independente para desenvolvimento de doença cardiovascular e na presença de outros fatores de risco (FR) poderá acarretar em risco adicional para o surgimento do evento. Foram realizadas dosagens séricas de homocisteína e creatinina em 146 pacientes (51 homens e 95 mulheres) cadastrados no programa HIPERDIA/MS sendo todos portadores de três FR associados: hipertensão, tabagismo e histórico familiar para doença cardiovascular. A média geral foi de 14,48 µmol/L ± 5,98 (15,38 µmol/L ± 6,77 e 13,99 µmol/L ± 5,48, homens e mulheres respectivamente). A hiper-homocisteinemia esteve presente em 34,90% (39,20% e 32,60%, homens e mulheres respectivamente), de acordo com o intervalo de referência entre 5 - 15 µmol/L. Entretanto, segundo recomendações da DACH-LIGA Homocysteine, valores entre 12 - 30 µmol/L são considerados como moderada hiper-homocisteinemia. O estudo revelou que 60,30% (70,60% e 54,70%, homens e mulheres respectivamente) estavam acima de 12 µmol/L. Na avaliação do estudo, a dosagem de homocisteína sérica deve ser realizada em pacientes cadastrados no programa HIPERDIA/MS, pois além de hipertensos e/ou diabéticos, a presença de hiper-homocisteinemia pode ser um risco adicional para o desenvolvimento de doença cardiovascular.

Palavras-chave: Homocisteína; Hipertensão; Tabagismo; Histórico familiar para doença cardiovascular

Summary

Hiper-homocysteinemia is an independent risk factor in the development of cardiovascular diseases and in the presence of other risk factors (RF) may bring about an additional risk for the occurrence of the event. Serum dosages of homocysteine and creatinine in 146 patients (51 men and 95 women), registered at the HIPERDIA/MS Program, all presenting three associated RF's; hypertension, smoking habit and family history for cardiovascular diseases. The general average has been 14.48 µmol/L ± 5,98 (15,38 µmol/L ±6,77 and 13,99 µmol/L ± 5,48, for men and women respectively). Hiper-homocysteinemia had been present in 34.90% (39.20% and 32.60%, men and women, respectively), according to the reference interval between 5 - 15 µmol/L. Although, according to Homocysteine DACH-LIGA recommendations, values between 12 - 30 µmol/L are considered being a moderate hiper-homocysteinemia. The study has revealed that 60.30% (70.60% and 54.70%, men and women, respectively) had been above 12 µmol/L. In the evaluation of the study, the serum dosage of homocysteine has to be performed in patients registered at the HIPERDIA/MS Program for, besides being hypertense and/or diabetic, the presence of hiper-homocisteinemia may be an additional risk for the development of cardiovascular disease.

Keywords: Homocysteine; Hypertension; Smoking habit; Family history for cardiovascular disease

A homocisteína (ácido 2-amino-4 mercaptobutanóico) é um aminoácido sulfurado, produto da demetilação intracelular da metionina e sua elevação nos níveis sangüíneos é considerado fator de risco (FR) independente para o desenvolvimento de doença cardiovascular (DCV) (6)(7).
Estudos sugerem que a hiper-homocisteinemia (HHCY) promove a disfunção endotelial, sendo este o mecanismo de maior importância para o aumento da aterosclerose, acidente vascular cerebral (AVC), infarto agudo do miocárdio (IAM) e, possivelmente, doença de Alzheimer (5)(8)(9). A diminuição na produção de óxido nítrico (fator de relaxamento endotelial), pela produção de assimétrica dimetilarginina (ADMA) que diminui a atividade da óxido nítrico sintetase (eNOS) (3)(18) e o aumento do stress oxidativo com a inibição da produção ou função de enzimas anti-oxidantes como a superóxido desmutase, são conseqüências de HHCY (12)(22). O aumento na expressão e secreção de proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) e interleucina-8 (IL-8) pela HHCY altera a função das células endoteliais contribuindo na promoção da aterogênese (13).
A maioria dos eventos cardiovasculares tem como causa FR tradicionais, como a hipertensão, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicérides, diminuição de lipoproteína de alta densidade (HDL), tabagismo, no entanto um percentual significativo tem origem em outros FR entre eles a HCY, sendo merecedores de estudos (4).
O tabagismo está associado ao aumento de HCY sérica (4)(7), apesar do mecanismo continuar indefinido. A fumaça do cigarro induz efeito localizado em células, influenciando na concentração de HCY pela mudança no estado oxiredutivo do thiol (12), além de inibir a metionina sintase - uma das enzimas responsáveis pela remetilação da HCY (2).
A HHCY também está associada à hipertensão, especialmente à pressão sistólica, e o tratamento com ácido fólico tem contribuído para a diminuição da pressão arterial. A relação entre o aumento de HCY sérica e a hipertensão tem sido explicada pelo enrijecimento arterial, disfunção arterial em conseqüência da diminuição da bioviabilidade do NO, diminuição sérica de folato e resistência à insulina (20)^2.
Entre as causas de HHCY existem as de origem genética, por deficiências nutricionais e situações fisiopatológicas como enfermidade renal, hipotireoidismo, anemia perniciosa, neoplasias (17) ^dl.
No presente estudo, foi verificado o nível sérico de HCY em pacientes cadastrados no programa HIPERDIA/MS e que apresentavam três FR associados: hipertensão (previamente diagnosticada e em tratamento medicamentoso), tabagismo e histórico familiar para DCV.

MATERIAIS E MÉTODOS

O presente estudo foi aprovado pelo Conselho Municipal de Saúde - Brusque/SC, pelo Comitê de Ética do Hospital Arquidiocesano Cônsul Carlos Renaux, (local em que está instalado o Laboratório de Análises Clínicas Verner Willrich e realizadas as dosagens séricas) e pelo Comitê de Ética em Pesquisas com Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina. Todos os participantes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para participarem do estudo.
Foram coletadas e analisadas amostras sangüíneas de 146 pacientes (51 homens e 95 mulheres) com idade entre 30 - 92 anos, cuja média foi de 57,3 anos (58,8 e 56,6 anos, homens e mulheres, respectivamente). Todos cadastrados no Plano de Reorganização da Atenção à Hipertensão Arterial e ao Diabetes Mellitus - HIPERDIA/MS na Secretaria Municipal de Saúde - Brusque/SC e apresentavam três FR associados para DCV: hipertensão, tabagismo e histórico familiar.
A dosagem de HCY sérica foi realizada em equipamento IMX - ABBOTT, utilizando conjunto de reativo diagnóstico específico e a creatinina sérica em equipamento CCX - ABBOTT com conjunto reativo Creatinine FS (DiaSys).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Para verificar a função renal dos participantes, foi realizada a dosagem de creatinina sérica, e a média geral foi de 1,10 mg/dL ± 0,70 (1,28 mg/dL ± 1,15 e 0,99 mg/dL ± 0,18, homens e mulheres respectivamente). As médias permaneceram no intervalo de referência para a metodologia utilizada. O desvio padrão da média geral e entre os homens (0,70 e 1,15) foi elevado, pois um dos pacientes encontrava-se com insuficiência renal severa (creatinina = 9,21 mg/dL) e não estava ciente da patologia. A HCY sérica deste paciente foi de 18,65 µmol/L.
A média da dosagem sérica de HCY para o grupo foi de 14,48. µmol/L ± 5,98 (15,38 µmol/L ± 6,77 para os homens e 13,99 µmol/L ± 5,48 para as mulheres). No intervalo de referência de 5 - 15 µmol/L (11) a média geral e a média para os participantes do sexo feminino permaneceu de acordo com o referendado, enquanto nos homens foi superior. No entanto, consideradas elevadas quando comparadas ao estudo realizado por Riddel et al (1999), na Nova Zelândia, em população clinicamente hígida, cujos valores foram de 9,0 µmol/L ± 3,4 µmol/L e 7,8 ± 3,5, homens e mulheres, respectivamente (15). O mesmo foi verificado em estudo realizado por Rosini e Machado (2001), na Cidade de Brusque/SC, em pacientes normo e hipertensos. Os valores médios encontrados foram de 10,87. µmol/L e 13,61 µmol/L (homens) e 8,53 µmol/L e 10,74 µmol/L (mulheres), respectivamente (16).
Dos pacientes analisados 34,9% (n=51) apresentaram concentração sérica de HCY acima de 15 µmol/L, sendo 39,2% (n=20) nos homens e 32,6% (n=31) nas mulheres.
Valores entre 12 e 30 µmol/L, segundo a DACH-LIGA Homocystein (German, Austrian and Swiss Homocysteine Society), devem ser observados como moderada HHCY, considerados citotóxicos e com prevalência de 5-10% na população geral e 40% em população com doença vascular (17). Refsun et al (2004) salientam que em adultos com bom estilo de vida e ingestão adequada de vitaminas o limite superior de referência deva ser de 12. µmol/L (14). Considerando as recomendações da DACH-LIGA Homocystein, 60,3% (n=88) dos participantes estavam com valores acima de 12 µmol/L, sendo 70,6% (n=36) nos homens e 54,7% (n=52) nas mulheres.
Segundo Malinow (1999) em pacientes com história familiar precoce de DAC, diabéticos e portadores de múltiplos fatores de risco, os níveis séricos de HCY deveriam permanecer inferiores a 10,0 µmol/L (11). No estudo realizado 79,3% (n=116) dos participantes se encontravam com concentração sangüínea de HCY acima deste valor, sendo 84,3% (n=43) entre os homens e 76,8% (n=73) nas mulheres. O percentual de pacientes que apresentou valores de HCY sérica acima de 10, 12 e 15 µmol/L, está demonstrado na Figura 1 (todo o grupo) e na Figura 2 de acordo com o sexo.
A presença de HHCY em pacientes com FR adicionais (tabagismo, hipertensão, diabetes e hiperlipidemia) produz efeito sinérgico aumentando proporcionalmente o risco para desenvolvimento de DCV (17).
Alguns autores utilizando revisão sistemática aplicando técnicas metanalíticas (metanálise), calcularam o benefício na redução da HHCY sérica e verificaram que a diminuição em 3-5 µmol/L nos níveis séricos de HCY, pode reduzir a incidência de trombose venosa, AVC e DCV em 25% (19)(21).
A população estudada é hipertensa e em tratamento medicamentosa; a elevação de 5 µmol/L na concentração sérica de HCY está associada com aumento da pressão sistólica e diastólica, em 0,5 e 0,7 mmHg, respectivamente, em homens e 0,7 e 1,2 mmHg em mulheres e a utilização de Vit B6, Vit B12 e ácido fólico para diminuir a HHCY poderia ser uma terapia auxiliar para redução da hipertensão (10).
Segundo Refsun (2004), as indicações para determinação de HCY sérica deveriam seguir os seguintes critérios: a) diagnóstico de homocistinúria, b) identificação de indivíduos com risco para desenvolver deficiência em Vit B 12 e folato, c) avaliação da HCY como FR para DCV ou outras patologias (14). No estudo realizado, os participantes apresentavam pelo menos três FR para DCV: hipertensão, tabagismo e histórico familiar para doença cardiovascular. Outros FR poderiam estar associados, assim como, foi verificada a presença de HHCY, a qual aumenta o risco para o surgimento de doença cardiovascular, entre os participantes.

Figura 1. Percentual de pacientes com concentração sérica de HCY acima de 10, 12 e 15 µmol/L.

Figura 2. Percentual de pacientes com concentração sérica de HCY acima de 10, 12 e 15 µmol/L, separado por sexo.

CONCLUSÃO

Em conformidade com o estudo realizado, a dosagem sérica de HCY deveria ser realizada em pacientes cadastrados no programa HIPERDIA/MS, pois, além de hipertensos e/ou diabéticos a presença de HHCY, seria um risco adicional aos já existentes aumentando a possibilidade de desenvolvimento de DCV.

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