BIOQUÍMICA CLÍNICA

Efecto inotrópico positivo ejercido por el derivado de brucina en un modelo de corazón aislado de rata

Inotropic effect exerted by the brucine derivativein an isolated rat heart model

Efeito inotrópico exercida pelo derivado de brucinaem um modelo de corações isolados de ratos

 

Lauro Figueroa Valverde^1a, Francisco Díaz Cedillo^2b, Elodia García Cervera^3a, Eduardo Pool Gómez^3a, Marcela Rosas Nexticapa^4c, María López Ramos¹

¹ Dr. en Ciencias Biológicas.
² Dr. en Química Orgánica.
³ M. en C.
⁴ Dra. en Ciencias en Alimentos.
^a Laboratorio de Farmacoquímica de la Facultad de Ciencias Químico-Biológicas de la Universidad Autónoma de Campeche. Av. Agustín Melgar, Col Buenavista C.P.24039, Campeche Cam., México.
^b Prol. Carpio y Plan de Ayala s/n D.F. C.P. 11340. Col. Santo Tomás, México.
^c Facultad de Nutrición, Universidad Veracruzana. Médicos y Odontólogos s/n, 91010, Xalapa, Veracruz, México.

CORRESPONDENCIA DR. LAURO FIGUEROA VALVERDE Tel. (981) 8119800 Ext. 3070105. E-mail: lauro_1999@yahoo.com

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Resumen

Existen pocos datos con respecto a los efectos de la brucina y sus derivados en el aparato cardiovascular; además, el mecanismo molecular y su sitio de acción celular no son claros. Para proporcionar información adicional acerca de este fenómeno, en este trabajo fue evaluado el efecto inducido por un derivado de la brucina sobre la presión de perfusión, la resistencia vascular y la presión ventricular izquierda en corazón aislado de rata a flujo constante (modelo de Langendorff). Los resultados mostraron que; 1) el derivado brucina (1×10-9 mM) incrementa la presión de perfusión y la resistencia vascular en comparación con la brucina (1×10-9 mM) y las condiciones de control; 2) los efectos del derivado de brucina en dosis de 1×10-9 a 1×10-4 mM sobre la presión intraventricular no fueron inhibidos por metoprolol, prazosina o nifedipino a dosis de 1×10-6 mM; y 3) la furosemida a dosis de 1×10-6 mM bloquea los efectos ejercidos por el derivado de brucina (1×10-9 a 1×10-4 mM) sobre la presión intraventricular. En conclusión, la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, involucra inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa, lo que trae indirectamente cambios en los niveles de calcio intracelular y subsecuentemente un efecto inotrópico positivo.

Palabras clave: Brucina; Furosemida; Presión ventricular; Corazón; Nifedipino.

Summary

Few data exist with respect to the effects of brucine and its derivatives at a cardiovascular level; furthermore, the molecular mechanism and its site of cellular action are still unclear. In order to provide additional information about this phenomenon, the effect induced by a brucine derivative on perfusion pressure, vascular resistance and left ventricular pressure was evaluated in anisolated rat heart at constant flow (Langendorff model). The results showed that: 1) The brucine derivative [1×10-9 mM] increased perfusion pressure and vascular resistance in comparison with the brucine [1×10-9 mM] and the control conditions; 2) the effects of brucine derivative [1×10-9 to 1×10-4 mM] on intraventricular pressure were not inhibited by metoprolol, prazosin or nifedipine at a 1×10-6 mM dose; 3) furosemide [1×10-6 mM] blocked the effects exerted by the brucine derivative [1×10-9 a 1×10-4 mM] on intraventricular pressure. In conclusion, the activity exerted by the brucine derivative on perfusion pressure, vascular resistance and left ventricular pressure, involves inhibition of Na+/K+-ATPase, consequently resulting in indirect changes in intracellular calcium levels and subsequently inducing a positive inotropic effect.

Key words: Brucine; Furosemide; Ventricular pressure; Heart; Nifedipine.

Resumo

Existem poucos dados no que diz respeito aos efeitos da brucina e seus derivados no nível cardiovascular; além disso, o mecanismo molecular e seu local de ação celular não são claros. Para fornecer informações adicionais sobre este fenômeno, neste trabalho foi avaliado o efeito induzido por um derivado de brucina sobre a pressão de perfusão, a resistência vascular e a pressão ventricular esquerda em coração isolado de ratos em fluxo constante (modelo Langendorff). Os resultados mostraram que: 1) o derivado brucina (1×10-9 mM) aumenta a pressão de perfusão e a resistência vascular em comparação com a brucina (1×10-9 mM) e as condições de controle; 2) os efeitos do derivado de brucina em doses de 1×10-9 a 1×10-4 mM sobre a pressão intraventricular não foram inibidos por metoprolol, prazosina ou nifedipino em doses de 1×10-6 mM; e 3) a furosemida, em doses de 1×10-6 mM, bloqueia os efeitos exercidos pelo derivado de brucina (1×10-9 a 1×10-4 mM) sobre a pressão intraventricular. Em conclusão, a atividade exercida pelo derivado de brucina sobre a pressão ventricular esquerda, envolve a inibição da bomba de Na+/K+-ATPase, o que indiretamente traz alterações nos níveis de cálcio intracelular e, subsequentemente, um efeito inotrópico positivo.

Palavras-chave: Brucina; Furosemida; Pressão ventricular; Coração; Nifedipino.

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Introducción

Datos clínicos y epidemiológicos señalan que la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial ^(1-3). Es importante mencionar que existen varios fármacos con características inotrópicas positivas para el tratamiento de ICC ⁽⁴⁾⁽⁵⁾. Ejemplo de esto es el tratamiento con digoxina (inhibidor de la ATP-asa); sin embargo, su estrecho margen terapéutico hace que su uso sea cada vez menor al disponer de otras alternativas terapéuticas ^(6-8). Una de estas alternativas es el uso de dobutamina (agonista adrenérgico); sin embargo, su pobre biodisponibilidad oral trae como consecuencia que este fármaco sea administrado por vía intravenosa; además, se ha observado que su administración continua durante 24 a 72 horas conduce a la pérdida progresiva de su efectividad ⁽⁹⁾. Esto ha dado cabida a estudios donde se compara el efecto de la dobutamina con levosimendán (inotrópico positivo, sensibilizador de calcio); los resultados encontrados mostraron una mejoría en la función hemodinámica con levosimendán respecto al grupo tratado con dobutamina ⁽¹⁰⁾. Sin embargo, se ha observado que dosis altas de levosimendán en pacientes con episodios de infarto del miocardio, pueden inducir cambios en el efecto inotrópico por inhibir la actividad de algunas fosfodiesterasas ⁽¹¹⁾. En este último aspecto, es importante mencionar que existe otro tipo de fármacos con actividad inotrópica positiva, los cuales actúan inhibiendo a la isoenzima III de las fosfodiesterasas ^(12-14); ejemplo de esto es la milrinona que es usada en pacientes con ICC. Se ha observado que la milrinona a dosis de 0,75 μg/kg por minuto incrementa el gasto cardíaco y reduce la resistencia vascular sistémica ⁽¹⁵⁾; sin embargo, puede aumentar la incidencia de cardiopatía isquémica y arritmias ventriculares en una forma dependiente de la dosis ⁽¹⁶⁾, por lo que el manejo terapéutico de este tipo de fármacos condiciona su uso a gran escala. Por lo tanto, se han usado otras alternativas terapéuticas para la ICC, una de las cuales son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la espironolactona. Es importante mencionar que existen datos clínicos que indican que este tipo de fármacos reducen los efectos de cardiopatía isquémica y la recurrencia de infartos ^(17-20). Sin embargo, otros datos señalan que el abrupto incremento en la prescripción de espironolactona se asocia a un mayor número de hospitalizaciones de pacientes con hipercalcemia y una mayor morbimortalidad por esta causa ⁽²¹⁾. Todos estos datos, han dado lugar a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de la ICC; en este sentido, se han desarrollado nuevos fármacos con características inotrópicas positivas; ejemplo de esto son los fármacos JTV-519 ⁽²²⁾, el MC1-154 ⁽²³⁾ y el derivado carbamacepina-alquino ⁽²⁴⁾ los cuales tienen efectos benéficos sobre  la ICC. Analizando todos estos datos, el objetivo de este estudio fue evaluar el efecto inotrópico de un derivado de la brucina sobre la capacidad de los vasos coronarios y sobre la resistencia vascular, traducido por cambios en la presión de perfusión y la presión ventricular en un modelo de corazón aislado de rata. Además, para tratar de caracterizar el mecanismo molecular presente en el efecto ejercido por el derivado de la brucina se usaron como herramientas farmacológicas varias sustancias, entre las que se encuentran, ouabaina [inhibidor de la bomba Na+/K+-ATPasa] ⁽²⁵⁾, nifedipino[antagonista de canales de calcio de tipo-L] ⁽²⁶⁾, metoprolol [β1-bloqueador] ^[27], prazosin (α1-bloqueador) ⁽²⁸⁾ y furesemida (inhidor del cotransporte de Na+/K+/Cl-) ⁽²⁹⁾.

Materiales y Métodos

MATERIAL QUÍMICO
El derivado de la brucina (Fig. 1) fue sintetizado usando técnicas previamente descritas ⁽³⁰⁾. La brucina y los otros reactivos fueron obtenidos de Sigma-Aldrich Chemical Co.

Figura 1. Estructura de la brucina (1) y su derivado (2).

MATERIAL BIOLÓGICO
Todos los protocolos fueron aprobados por el Comité de Ética de la Universidad Autónoma de Campeche. Su aprobación se basó en la guía para cuidados y uso de animales de laboratorio, publicada por la National Academy of Sciences de los Estados Unidos en 1996 ⁽³¹⁾. La cepa que se utilizó fue de ratas Wistar (con un peso de 220 a 250 g); antes de ser utilizadas se mantuvieron a una temperatura de 22 °C y fueron alimentadas con una dieta balanceada a base de purina y agua para mantenerlas en condiciones deseables.

DISEÑO EXPERIMENTAL
La población de estudio fue de 54 ratas íntegras (machos, no castrados), a partir de las cuales se formaron seis grupos para evaluar el efecto inducido por los compuestos estudiados en un modelo de corazón aislado y perfundido a flujo constante (10 mL por minuto). Es importante mencionar que cada corazón fue su propio control, para cada serie de experimentos (el grupo estuvo compuesto por 9 animales).

MÉTODO DE LANGERDOFF
Los animales fueron anestesiados con pentobarbital por vía intraperitoneal (50 mg/kg). Después de la inducción de la anestesia, se extrajo el corazón del animal por medio de una laparatomía toraco-abdominal y se depositó en un vaso de precipitados que contenía solución de Krebs-Henseleit, la cual estaba compuesta por: NaCl (127 mM), KCl (6 mM), CaCl₂ (1,8 mM), NaH₂PO^₄ (1,2 mM), MgSO₄ (1,2 mM), NaHCO₃ (25 mM), dextrosa (5 mM) y ácido pirúvico (2 mM). Esta solución se ajustó a un pH de 7,4 (con NaHCO₃) y se dejó que formara burbujas con una mezcla de gases (5% CO₂ y 95% O₂) a una temperatura de 35 a 36 oC, regulada por un termostato. En este método, el corazón fue perfundido retrógradamente con la solución de Krebs-Henseleit a través de una cánula insertada en la aorta. Es importante mencionar que el tiempo de recuperación del corazón fluctúa entre 10 y 15 minutos. Después de este lapso, se hizo la evaluación farmacológica en tiempos no mayores de una hora.

PRESIÓN DE PERFUSIÓN
Los cambios en la presión de perfusión inducidos por la aplicación de la brucina y el derivado de brucina, en ausencia de las sustancias involucradas en este estudio y en presencia de ellas, fueron cuantificados mediante una derivación de la cánula, la cual estaba insertada en cada corazón, conectada a un transductor de presión (Statham®) que, a su vez, estaba acoplado a un sistema de captura de datos computarizado (Biopac®). Cabe mencionar que la presión de perfusión intraórtica descrita por otros investigadores ⁽³²⁾ es de 30/40 mm Hg en ratas.

INDUCCIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
La insuficiencia cardíaca se produjo mediante el método reportado por Mondragon et al. ⁽³³⁾. Este proceso involucra la administración de una dosis controlada de pentobarbital sódico (100 mg/kg en dosis única), la cual se administró a través de la cánula insertada en la aorta. Es importante mencionar que cada corazón tenía un peso aproximado de 2 a 3 g.

ACTIVIDAD INOTRÓPICA
La actividad inotrópica del derivado de brucina se determinó usando los valores obtenidos de la presión ventricular izquierda. Para obtener dichos valores, en este método se hizo una incisión a nivel de la orejuela de la aurícula izquierda, por donde se introdujo un balón de látex delgado hasta el ventrículo izquierdo y distensible unido a una cánula de polietileno (0,01 mm de diámetro), con el fin de medir la presión intraventricular izquierda, su primera derivada en relación con el tiempo (dP/dt). Antes de cada experimento se determinó la relación presión-volumen del balón, y sólo se utilizó el balón con un volumen mayor o igual a 0,3 mL y la presión es cero. El volumen de la pared del balón y del tubo dentro de él se midieron por desplazamiento de agua con el balón completamente vacío (este volumen era de alrededor de 0,2 mL). Es importante mencionar que el balón estaba ligado a una cánula, la cual, a su vez, fue conectada a un transductor de presión (Statham®) que, a su vez, estaba acoplado a un sistema de captura de datos computarizado (Biopac®).

EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Primera etapa. Evaluación del efecto inducido por la brucina y el derivado de brucina sobre la presión de perfusión coronaria: se registró la presión de perfusión coronaria en tiempos de 3 a 18 minutos en ausencia (control) y en presencia de la brucina y su derivado a dosis de 1×10-9 mM (dosis mínima). Los compuestos se disolvieron en metanol (1 mg/mL) y las diferentes concentraciones de trabajo se obtuvieron diluyendo esta solución concentrada con solución de K-H (0,01%, v/v).
Determinación del efecto ejercido por la brucina y su derivado sobre la resistencia vascular: se obtuvo el registro del efecto sobre la resistencia vascular coronaria en condiciones de control, en presencia de la brucina y su derivado, a una concentración de 1×10-9 mM (dosis mínima). Es importante mencionar que la brucina y su derivado fueron perfundidos en lapsos no mayores de 18 minutos. La resistencia vascular coronaria se calculó dividiendo la presión de perfusión inducida por el flujo coronario por el valor de flujo que la indujo (mm Hg/mL por minuto) ⁽³⁴⁾.
Segunda etapa. Evaluación del efecto inducido por el derivado de brucina sobre receptores α1-adrenérgicos sobre la presión ventricular izquierda: En estos experimentos se administraron diferentes dosis (1×10-9 a 1×10-4 mM) del derivado brucina y se registró la presión ventricular izquierda. La curva dosis-respuesta registrada (control) fue repetida bajo la perfusión continua de prazosin (1×10-6 mM) en el mismo experimento. La duración de la preincubación con prazosin fue de 10 minutos.
Determinación del efecto ejercido por el derivado de brucina a través de receptores β1-adrenérgicos sobre la presión ventricular izquierda: Se administraron diferentes dosis (1×10-9a 1×10-4 mM) del derivado de brucina y se registró la presión ventricular izquierda. La curva dosis-respuesta registrada (control) fue repetida bajo la perfusión continua de metoprolol (1×10-6 mM) en el mismo experimento. La preincubación con metoprolol fue de 10 minutos.
Efecto inducido por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda mediante canales de calcio de tipo-L: En estos experimentos se administraron diferentes dosis del derivado de brucina (1×10-9 a 1×10-4 mM) y se registró la presión ventricular izquierda. La curva dosis-respuesta (control) fue repetida bajo perfusión continua de nifedipino (1×10-6 mM) en el mismo experimento. La duración de la preincubación con nifedipino fue de 10 minutos.
Determinación del efecto ejercido por la ouabaina a través de la bomba Na+/K+-ATPasa sobre la presión ventricular izquierda: Se administraron diferentes dosis (1×10-9 a 1×10-4 mM) de ouabaina y se registró la presión ventricular izquierda. La curva dosis-respuesta registrada (control) fue repetida bajo la perfusión continua de furosemida (1×10-6 mM) en el mismo experimento. La preincubación con furosemida fue de 10 minutos.
Evaluación del efecto inducido por el derivado de brucina a través de la bomba Na+/K+-ATPasa sobre la presión ventricular izquierda: Se administraron diferentes dosis (1×10-9a 1×10-4 mM) del derivado de brucina y se registró la presión ventricular izquierda. La curva dosis-respuesta registrada (control) fue repetida bajo la perfusión continua de furosemida (1×10-6 mM) en el mismo experimento. La preincubación con furosemida fue de 10 minutos.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los valores obtenidos son expresados como media ± error estándar de la media y los datos obtenidos fueron sometidos a la prueba t de Student y análisis de varianza (ANOVA) con factor de corrección de Bonferroni (35). Las diferencias se consideraron significativas cuando p tenía un valor igual o menor de 0,05.

Resultados

Etapa I. Evaluación de la actividad biológica de la brucina y su derivado sobre la presión de perfusión coronaria. Los resultados obtenidos (Fig. 2) señalan que, con el incremento en el tiempo (3 a 18 minutos), en condiciones control no mostró cambios significativos (40,00 a 41,50 mmH) en la presión de perfusión.

Figura 2. Efecto ejercido por la brucina y su derivado sobre la presión de perfusión. En la gráfica se observan incrementos en el tiempo en condiciones de control y en presencia de brucina la presión de perfusión no varía; sin embargo, en presencia del derivado de brucina, se incrementa significativamente (p=0,05). Cada barra representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos.

Además, otros resultados muestran que la brucina (1×10-9 mM) no induce cambios en la presión de perfusión (41,00 a 42,78 mm Hg) a través del tiempo. Sin embargo, en presencia del derivado de brucina a una dosis de 1×10-9 mM la presión de perfusión coronaria se incrementó significativamente (49,00 a 56,49 mm Hg; p=0,05).
Por otro lado, los datos registrados de la evaluación del efecto del flujo coronario sobre la resistencia vascular coronaria (Fig. 3) en ausencia, así como en presencia de brucina y su derivado a una concentración de 1×10-9 mM, muestran que el derivado de brucina incrementa significativamente (p=0,06) la resistencia coronaria, en comparación con la brucina y las condiciones de control.

Figura 3. Actividad inducida por la brucina y su derivado sobre la resistencia vascular coronaria. Los resultados indican que el derivado de brucina incrementa significativamente (p=0,06) la resistencia vascular coronaria, en comparación con brucina y las condiciones control. Cada barra representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos.

Etapa II. Datos obtenidos en experimentos donde se evaluó el efecto del derivado de brucina en dosis de 1×10-9 a 1×10-4 mM (Fig. 4) sobre la presión ventricular izquierda, en ausencia y en presencia de metoprolol o prazosina(1×10-6 mM), mostraron que el derivado de brucina incrementa la presión de perfusión en forma dependiente de la dosis; sin embargo, en presencia de los antagonista α1 y β1-adrenérgicos, este efecto no es inhibido (Fig. 5).

Figura 4. Efecto ejercido por el derivado de brucina a diferentes dosis. En el gráfico se observa que el efecto inducido por el derivado de brucina es dependiente de la dosis [1×10-9 a 1×10-4 mM]. PVI = Presión ventricular izquierda.

Figura 5. Efecto inducido por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, en ausencia y en presencia de metoprololó prazosin. Los registros obtenidos muestran que el derivado de brucina incrementa la presión de perfusión dependiente de la dosis. Además, en la gráfica se observa que, en presencia del b1-bloqueador o el a1-antagonista este efecto no fue bloqueado. Cada punto representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos; PVI = Presión ventricular izquierda.Insuficiencia cardíaca congestiva y derivados de la brucina

Otros resultados obtenidos de experimentos alternativos en los cuales se evaluó el efecto inducido por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, en ausencia y en presencia de nifedipino a una dosis de 1×10-6 mM (Fig. 6), señalan que el efecto ejercido por el derivado de brucina (1×10-9 mM a 1×10-4 mM) sobre la presión ventricular izquierda, no es bloqueado por nifedipino.

Figura 6. Evaluación del efecto ejercido por el derivado de brucina sobre la presión intraventricular izquierda en ausencia y en presencia de nifedipino. Los registros obtenidos muestran que el derivado de brucina incrementa la presión de perfusión en una manera que depende de la dosis y que este efecto no es inhibido por nifedipino. Cada punto representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos; PVI = Presión ventricular izquierda

Además, otros datos mostraron que la actividad del derivado de brucina (1×10-9 mM a 1×10-4 mM) sobre la presión ventricular izquierda fue inhibido significativamente (p=0,05) por furosemida a una dosis de 1×10-6 mM (Fig. 8). Por último, los resultados obtenidos en experimentos adicionales donde se evaluó el efecto ejercido por la ouabaina sobre la presión ventricular izquierda en ausencia y en presencia de furosemida, mostraron que el efecto inducido por la ouabaina sobre la presión ventricular izquierda a dosis de 1×10-9 a 1×10-4 mM fue bloqueado significativamente (p=0,05) por furosemida a dosis de 1×10-6 mM (Fig. 7).

Figura 7. Evaluación del efecto ejercido por la ouabaina sobre la presión intraventricular izquierda en ausencia y en presencia de furosemida. Los resultados obtenidos muestran que la ouabaina incrementa la presión de perfusión en una manera que depende de la dosis y que este efecto es inhibido por furosemida (p=0,05). Cada punto representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos; PVI = Presión ventricular izquierda.

Figura 8. Efecto ejercido por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, en ausencia y en presencia de furosemida. Los registros obtenidos muestran que el derivado de brucina incrementa la presión de perfusión dependiente de la dosis. Además, en la gráfica se observa que, en presencia del furosemida este efecto fue bloqueado significativamente (p=0,05). Cada punto representa la media ± E.E.M. de nueve experimentos; PVI = Presión ventricular izquierda.

Discusión y Conclusiones

El objetivo de este estudio fue analizar el efecto inotrópico ejercido por la brucina y su derivado sobre la presión ventricular izquierda como una alternativa para la ICC. Para llevar a cabo este proceso, el trabajo se dividió en dos etapas. En la primera etapa se evaluó el efecto inducido por la brucina y su derivado sobre la capacidad de los vasos coronarios y sobre la resistencia coronaria; este fenómeno es traducido por cambios en la presión de perfusión coronaria ⁽²⁴⁾. Es importante mencionar que sólo se muestra la actividad ejercida por la brucina y su derivado a una concentración de 1×10-9 mM (dosis mínima efectiva). Los resultados obtenidos indican que la presión de perfusión coronaria en condiciones control y en presencia de brucina, no cambia con variaciones en el tiempo; sin embargo, en presencia del derivado de brucina se incrementa significativamente. Estos datos indican que el derivado de brucina ejerce mayor efecto sobre la presión de perfusión coronaria en comparación con la brucina, lo que podría traer como consecuencia modificaciones en el tono vascular coronario. Analizando estos datos, se evaluó el efecto inducido por la brucina y su derivado sobre la resistencia vascular coronaria. Los resultados obtenidos indican que la resistencia vascular se incrementa significativamente en presencia del derivado de brucina en comparación con las condiciones de control y la brucina. Este fenómeno puede estar condicionado por los diferentes mecanismos moleculares involucrados entre la brucina y su derivado.
Analizando la hipótesis anterior, así como datos reportados para otras sustancias las cuales incrementan la presión de perfusión y la resistencia vascular coronaria, lo que trae como consecuencia un efecto inotrópico positivo a través de la activación del sistema adrenérgico ^(24)(35)(36). En este estudio se realizaron experimentos en corazones con ICC para tratar de caracterizar el efecto inducido por el derivado de brucina a través de receptores adrenérgicos. Los resultados mostraron que la actividad sobre la presión ventricular izquierda inducida por el derivado de brucina no fue bloqueada por el metoprolol o prazosin; por lo tanto, estos datos indicaron que el mecanismo molecular involucrado en la actividad ejercida por el derivado de brucina no era vía β-adrenérgica.
En la búsqueda del mecanismo molecular por el cual el derivado de brucina induce su efecto sobre la presión ventricular izquierda fue analizada la actividad ejercida por otros fármacos ⁽³⁷⁾, los cuales actúan estimulando los depósitos intracelulares de calcio y la activación de la proteinacinasa C lo que trae como consecuencia indirecta un incremento en el flujo de calcio intracelular a través de canales de calcio de tipo L. Con base en esto, en este estudio se hicieron experimentos en los cuales se evaluó la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, en ausencia y presencia de nifedipino. Los resultados indicaron que la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda no fue inhibida por nifedipino. Estos resultados llevaron a analizar otro tipo de mecanismo involucrado en la actividad inotrópica de otros fármacos, como es el caso de la ouabaina ⁽³⁸⁾. Para evaluar esta premisa, se realizaron experimentos alternativos en los que se evaluó el efecto de la ouabaina sobre la presión ventricular izquierda en ausencia y en presencia de furosemida. Aquí cabe señalar que hay estudios los cuales sugieren que la ouabaina inhibe a la bomba Na+/K+-ATPasa trayendo como consecuencia acumulación de Nai+. Este fenómeno induce indirectamente cambios en la concentración de Cai+ lo que subsecuentemente se ve reflejado como incrementos en la presión sanguínea ^(39)(40). Los resultados mostraron que la ouabaina incrementa la presión ventricular izquierda en una forma dependiente de la dosis; sin embargo, este efecto es bloqueado por furosemida. Analizando estos datos, se realizaron experimentos donde se evalúo el efecto del derivado de brucina sobre la presión intraventricular izquierda en ausencia y en presencia de furosemida. Los resultados mostraron que el efecto del derivado de brucina sobre la presión intraventricular izquierda fue inhibido significativamente por furosemida. Estos resultados indican que la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda fue inhibida en forma similar que la ouabaina por furosemida. En conclusión, estos datos señalan que la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, involucra inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa, lo que trae como consecuencia indirecta cambios en los niveles de calcio intracelular y subsecuentemente un efecto inotrópico positivo. Todos estos datos indican que el derivado de brucina podría ser considerado como un buen fármaco para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva; sin embargo, es válido señalar que se deben hacer evaluaciones toxicológicas en posteriores etapa.

CONFLICTO DE INTERESES

No se tiene ningún conflicto de intereses con autoridades públicas o privadas para su publicación.

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Recibido: 4 de octubre de 2013.
Aceptado: 31 de enero de 2014.