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INTRODUCCIÓN
Los pacientes en prevención secundaria de eventos cardiovasculares presentan un elevado riesgo de padecer un nuevo evento, superior al 10% a 10 años. 1 Dentro de los marcadores de mayor riesgo, sabemos que los valores elevados de colesterol LDL (C-LDL) lo aumentan de forma directa y, por lo tanto, representan uno de los principales objetivos terapéuticos. 2
Los agentes hipolipemiantes son piezas clave en la reducción del riesgo cardiovascular en prevención secundaria, con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas, como el principal exponente. Estos han demostrado reducciones significativas de eventos cardiovasculares mayores. 3 A su vez, el tratamiento con estatinas de alta intensidad es aún más efectivo para disminuir la incidencia de eventos. 4
Recientemente, los inhibidores de PCSK9 han generado un nuevo cambio de paradigma en el tratamiento hipolipemiante, dado que disminuyen aún más el riesgo cardiovascular al reducir el C-LDL a valores de hasta 30mg/dL en promedio en pacientes en tratamiento con estatinas. 5
A raíz de esta evidencia, las guías de práctica clínica tanto nacionales como internacionales recomiendan el uso de estatinas de alta intensidad en pacientes en prevención secundaria y marcan los objetivos terapéuticos, e insisten en que, a mayor reducción de C-LDL, es mayor la reducción del riesgo cardiovascular. 1,6
A pesar de la abundante evidencia a favor del tratamiento farmacológico hipolipemiante, su indicación escasa o inadecuada (inercia terapéutica), es frecuente, lo cual impide cumplir con las metas terapéuticas del nivel de C-LDL establecidas por las guías clínicas.
El objetivo primario del presente relevamiento de alcance nacional fue evaluar el estado del tratamiento hipolipemiante en los pacientes con alto riesgo cardiovascular en la Argentina, el cumplimiento de las metas terapéuticas y la potencial indicación de tratamiento con iPCSK9.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Desarrollamos un estudio de corte transversal de pacientes incluidos en forma prospectiva, consecutiva y multicéntrica en hospitales de la República Argentina que poseen sistema de Residencia Médica, afiliados al Consejo Argentino de Residentes de Cardiología (CONAREC). El registro se desarrolló durante los meses de marzo a agosto de 2020.
Objetivos primarios
Evaluar cuántos pacientes de alto riesgo cardiovascular bajo una estrategia de prevención secundaria reciben estatinas u otros tratamientos hipolipemiantes, y en qué dosis.
Evaluar el motivo por el cual no reciben tratamiento farmacológico hipolipemiante o bien lo reciben en forma inadecuada.
Evaluar cuántos cumplen con las metas terapéuticas de C-LDL establecidas por la Guía de la Sociedad Argentina de Cardiología de 2018, y la Guía de Dislipidemia de la ESC 2019.
Evaluar la cantidad de pacientes de alto riesgo cardiovascular que serían candidatos a tratamiento con iPCSK9 por no cumplir las metas a pesar del mejor tratamiento tolerado.
Los objetivos 1 y 2 fueron evaluados con la población total del estudio (n = 1000), mientras que los objetivos 3 y 4 fueron estudiados en la población que contaba con un perfil de C-LDL (n = 509).
Población
Criterios de inclusión:
Pacientes mayores de 18 años, que acepten participar voluntariamente, en prevención secundaria de eventos cardiovasculares por al menos uno de los siguientes:
Síndrome coronario agudo: Angina inestable, infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST (IAMSEST), IAM con elevación del segmento ST (IAMEST)
Angina crónica estable con prueba funcional (SPECT, ergometría, eco-estrés) con isquemia objetivable.
Revascularización coronaria con angioplastia percutánea (ATC) o cirugía de revascularización miocárdica (CRM) previa.
Presencia de lesiones coronarias epicárdicas severas no revascularizadas objetivadas por estudio invasivo (cinecoronariografía) o no invasivo (TC o RM)
ACV/AIT isquémico.
Enfermedad vascular periférica de miembros inferiores sintomática por claudicación intermitente o revascularización.
Estenosis carotídea mayor de 70% o revascularización carotídea (percutánea o quirúrgica) previa.
Implementación
Fuente de los pacientes y recolección de datos: la inclusión de pacientes se realizó mediante una entrevista personal o realización de un cuestionario en forma autoadministrada o heteroadministrada, ya sea estando internados o en una consulta ambulatoria. La carga de datos se realizó online a través de un formulario electrónico (SurveyMonkey) diseñado especialmente con acceso exclusivo a través de una clave individual. De manera automática e inmediata, los datos fueron incorporados a la base central.
Metas de C-LDL: El cumplimiento de las metas terapéuticas de C-LDL se realizó con base en los pacientes que disponían de un laboratorio en los últimos 6 meses con medición de C-LDL, C-HDL y triglicéridos.
Puntos finales
Para el primer objetivo se evaluó la prevalencia de los tipos de tratamiento farmacológico hipolipemiante y sus dosis.
Para el segundo objetivo, se definió como tratamiento inadecuado cuando el paciente en prevención secundaria no recibía dosis altas de estatinas (atorvastatina 40 mg u 80 mg, o rosuvastatina 20 mg o 40 mg). En relación con el motivo de no recibir tratamiento hipolipemiante, se consideró la decisión propia del paciente, los costos, los efectos adversos, la aversión a la toma de medicación, la decisión del médico tratante y otros.
-
Para el tercer objetivo se utilizaron las siguientes metas:
Para definir la potencial indicación de iPCSK9 según documento de posición de la Sociedad Argentina de Cardiología de 2017: (8) C-LDL mayor de 100 mg/dL a pesar de tratamiento con estatinas de alta intensidad en dosis máximas (atorvastatina 40 mg u 80 mg, rosuvastatina 20 mg o 40 mg) + ezetimibe, o incapacidad de recibir dosis adecuadas de estatinas por intolerancia a estas por efectos adversos.
Consideraciones éticas
Este estudio fue evaluado por el comité de ética de cada centro que ingresó pacientes al registro. El estudio se llevó a cabo en concordancia con las normas nacionales e internacionales de protección de sujetos en investigación como Declaración de Helsinki, Resolución del Ministerio de Salud Nacional 1480/2011, ley CABA (si aplica) 3301, resolución ANMAT 6677/10 y modificaciones 4008 y 4009.
Dado lo expuesto en la Ley de Protección de Datos Personales N° 25326, los datos obtenidos fueron tratados de forma confidencial y examinados de igual forma por el comité de ética en investigación de cada centro que ingrese pacientes al registro. Estos registros serán siempre mantenidos en forma confidencial.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresan con media y desviación estándar o mediana y rango intercuartilos, según su distribución. Su normalidad fue evaluada mediante herramientas gráficas (histogramas, gráficos de distribución normal, etc.) y la prueba de Shapiro-Wilk o de Kolmogorov-Smirnov según corresponda. Las variables categóricas se expresan mediante números y porcentajes y se comparan con prueba de chi cuadrado.
Para obtener intervalos de confianza del 95% (IC 95%) aceptablemente angostos, durante la fase del diseño, decidimos reclutar una muestra de 1000 pacientes.
RESULTADOS
Se incluyeron 1000 pacientes, provenientes de 24 centros de CABA y de 11 provincias: el 35,5% fue de la provincia de Buenos Aires; el 29,5%, de CABA; el 8,8%, de Santa Fe; el 6,8%, de Corrientes; el 6,4%, de Mendoza; el 5%, de Chaco; el 2,7%, de Río Negro; el 1,3%, de Santiago del Estero; el 1,2%, de Córdoba y Jujuy; el 1%, de Formosa; y el 0,6%, de Neuquén (Figura suplementaria 1). En la Tabla 2 del material suplementario se pueden ver también los centros participantes, y los subinvestigadores de cada centro pueden encontrarse en el material suplementario.
De la población total, 756 (75,6%) eran hombres, y la edad media fue de 68 (DE 12,6) años. La Tabla 1 muestra las características de la población del estudio; la hipertensión arterial fue la comorbilidad más prevalente (80%), seguida de la dislipidemia (55,6%) y la diabetes (33,7%). Las definiciones de los factores de riesgo pueden encontrarse en el material suplementario. En la misma Tabla, se puede observar la frecuencia de los criterios que permitieron la inclusión en este registro. La mayor parte de los participantes se encontraban revascularizados (42%), ya sea por CRM o por ATC. Porcentajes similares de pacientes con angina inestable, IAMSEST y IAMCEST fueron incluidos (21,7%, 21,5% y 21,7%, respectivamente). El 81% de los pacientes ingresaron por, al menos, un evento correspondiente a cardiopatía isquémica.
Tabla 1 Características basales
| % | |
|---|---|
| Edad (media y DE) años | 68,09 (DE 12,6) |
| Sexo masculino | 75,6% |
| HTA | 80% |
| Dislipemia | 55,6% |
| Diabetes tipo II no IR | 24,3% |
| Diabetes tipo II IR | 9,4% |
| Sedentarismo | 56,1% |
| Sobrepeso | 52,4% |
| Tabaquismo | 20,5% |
| Extabaquismo | 39,9% |
| Angina inestable | 21,7% |
| IAMSEST | 21,5% |
| IAMCEST | 21,7% |
| ACE | 7% |
| Revascularización | 42,1% |
| ACV/AIT | 10,8% |
| EVP | 16,1% |
| Enf carotídea | 5% |
IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. IAMCEST: Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. ACE: Angina crónica estable. ACV: Accidente cerebrovascular. AIT: Accidente isquémico transitorio. EVP: Enfermedad vascular periférica
Respecto de los tratamientos hipolipemiantes, el 85,9% se encontraba recibiendo estatinas; el 4,8% estaba tratado con ezetimibe; el 2,4%, con fibratos; y el 13% no recibía tratamiento al momento de su inclusión. De aquellos pacientes que se encontraban bajo tratamiento con estatinas, el 67% recibía dosis altas (58% del total de pacientes); la atorvastatina en dosis de 40-80 mg/d es la más utilizada, como se aprecia en la Tabla 2. A su vez, la atorvastatina fue la estatina más usada en estos pacientes, seguido de la rosuvastatina y de la simvastatina.
Tabla 2 Dosis de estatinas utilizadas
| 5 mg | 10 mg | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
|---|---|---|---|---|---|
| Atorvastatina (n = 469) | 0,4% | 8,5% | 25,1% | 52% | 14% |
| Rosuvastatina (n = 368) | 1,6% | 24,7% | 40,5% | 33,2% | - |
| Simvastatina (n = 23) | 4,3% | 47,8% | 39,1% | 8,8% | - |
Metas de C-LDL
Se obtuvo información sobre el perfil lipídico en el 50,9% de los participantes (n = 509). El promedio de los valores de lípidos puede observarse en la Figura 1. El promedio de C-LDL en este grupo de pacientes fue de 94,2 mg/dL (IC 95% 90,6-97,8).
Respecto al cumplimiento general de las metas de C-LDL, el 30% las cumplió según la guía SAC; y el 16%, según la guía ESC (Figura 2). De acuerdo con la indicación de estatinas de altas dosis versus no altas dosis, cumplió las metas SAC el 40,6% vs. el 24,6% respectivamente (p <0,001), y las metas ESC 20,5% vs. 13% (p = 0,03). No se encontraron diferencias en el cumplimiento de metas terapéuticas de las guías SAC ni ESC según diagnóstico de inclusión en el registro, ya sea tipo de SCA (angina inestable, síndrome coronario agudo con elevación del ST, síndrome coronario agudo sin elevación del ST), u otro diagnóstico de enfermedad vascular (angina crónica estable, ACV/AIT, enfermedad vascular periférica o enfermedad carotídea). En relación con los pacientes que sufrieron 2 eventos o más en los últimos 2 años (n = 83), solo el 5% cumplió con la meta ESC de C-LDL menor de 40 mg/dL.
En relación con el análisis de la potencial indicación de iPCSK9, un 37% presentaban C-LDL mayor de 100 mg/dL. En este último grupo, un 38% se encontraban bajo tratamiento con estatinas en altas dosis, y un 3% recibía, además, combinación con ezetimibe. Es decir, un 3% de los pacientes evaluados cumplirían criterios para recibir iPCSK9 según el documento de posición del uso de iPCSK9 de la SAC. Respecto al 62% restante, un 14% se encontraba submedicado (es decir, sin dosis altas de estatinas) por haber referido efectos adversos, principalmente miopatías, y, en el 48% restante, se repartía la falta de indicación de su médico, el rechazo a tomar medicación, el miedo a los efectos adversos de las estatinas, y el haberse quedado sin receta y no solicitar su renovación.
DISCUSIÓN
En nuestro registro nacional multicéntrico, de 1000 pacientes en prevención secundaria de eventos cardiovasculares, poco más de la mitad se encontraban con dosis alta de estatinas, y en un porcentaje muy bajo, asociadas a ezetimibe. El valor promedio de C-LDL en el subgrupo de pacientes en los que se contó con este dato, se encontraba por encima de cualquier meta terapéutica recomendada por las guías clínicas. En línea con estos hallazgos, apenas un 30% se encontraba cumpliendo metas terapéuticas según la guía de práctica clínica de la Sociedad Argentina de Cardiología ( C-LDL <70 mg/dL), y solo un 16% de la Sociedad Europea de Cardiología ( C-LDL <55 mg/dL). El cumplimiento de metas terapéuticas fue mayor en aquellos pacientes medicados con altas dosis de estatinas.
Adicionalmente, un 37% de los pacientes presentaban valores de C-LDL mayores de 100 mg/dL, aunque una minoría se encontraba bajo tratamiento máximo con estatinas asociado a ezetimibe. Este subgrupo de pacientes sería, por lo tanto, candidato a recibir iPCSK9 para mejorar los valores de C-LDL.
La enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido reconocida como la principal causa de muerte en Estados Unidos y en el mundo durante décadas. Aunque hubo una disminución del 31% en las muertes por ECV entre 2001 y 2011 en los Estados Unidos, las mismas todavía representan una de cada tres muertes. 7
El tratamiento hipolipemiante juega un rol crítico en el pronóstico de los pacientes en prevención secundaria. Sin embargo, un adecuado manejo de los niveles de colesterol C-LDL constituye el gran desafío de la prevención en pacientes de alto riesgo.
Hace tiempo existe evidencia de que los altos niveles de colesterol y la mortalidad cardiovascular tienen una relación directa en el desarrollo de la enfermedad coronaria, y que, a la inversa, la reducción de los niveles de C-LDL genera una disminución del riesgo de forma directa. 2 Ya en el estudio 4S (1994) se evidenció un descenso en la mortalidad del 30% en el seguimiento a 5,4 años cuando se comparó la administración de simvastatina en pacientes con IAM o enfermedad coronaria vs. placebo. 9 Dos años después, se publicó el estudio CARE (1996) en el que se evidenció una reducción significativa del 24% en el punto final primario muerte coronaria o (re)IAM en pacientes que habían presentado un IAM con el uso de pravastatina 40 mg. 10 El estudio IMPROVE-IT demostró que en pacientes pos-IAM el agregado de ezetimibe a simvastatina 40 mg produjo una reducción aún mayor del C-LDL, y se acompañó consecuentemente de una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. 11 Luego de la publicación de numerosos ensayos clínicos aleatorizados de gran escala, el metaanálisis realizado por el grupo CTT 4 demostró que, por cada 38,6 mg/ dL de descenso de los valores de colesterol C-LDL, la tasa de eventos cardiovasculares mayores se reduce en un 22%; la de eventos coronarios, un 23%; la muerte de origen coronario, un 20%; y la mortalidad total, un 10%. El uso de estatinas de alta intensidad también demostró ser superior, como se pudo observar en el estudio PROVE-IT, que demostró que la atorvastatina 80 mg redujo un 16% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en comparación con 40 mg, 12 o el estudio TNT, que demostró una reducción del 22% del riesgo de eventos al comparar la atorvastatina 80 mg con la de 10 mg. 13 Esto se confirmó nuevamente con un metaanálisis del CTT, 4 que demostró que el uso de estatinas de alta intensidad produce una reducción del 15% del riesgo de eventos cardiovasculares mayores comparado con estatinas de menor intensidad.
La aparición de los inhibidores de PCSK9 ha profundizado el concepto de que, a mayor reducción de C-LDL, mayor es la reducción de riesgo. Estas drogas disminuyen significativamente los valores de C-LDL e, inclusive, tienen mayor efecto en pacientes bajo tratamiento con estatinas, dado que estas últimas aumentan la expresión de PCSK9 circulante. En pacientes con dosis máxima tolerada de estatinas, los iPCSK9 reducen el C-LDL entre un 40 % y un 70% más comparado con placebo, y un 30% más comparado con ezetimibe. 14 Acompañado a esto, existe evidencia de alta calidad metodológica, de que los iPCSK9 reducen la incidencia de eventos cardiovasculares. En el estudio FOURIER, más de 27 000 pacientes con enfermedad cardiovascular, C-LDL mayor de 70 mg/dL y tratamiento con estatinas, fueron aleatorizados a recibir evolocumab o placebo. El valor promedio de C-LDL se redujo de un basal de 92 mg/dL a 30 mg/dL, y se redujo un 15% el riesgo de un combinado de eventos cardiovasculares que incluía muerte cardiovascular, IAM, ACV, angina inestable y revascularizaciones. 15 El estudio ODDYSEY Outcomes demostró una reducción de riesgo de la misma magnitud con el uso de alirocumab en pacientes con IAM o angina inestable reciente sobre un combinado de muerte cardiovascular, infarto no fatal, ACV, o angina inestable. 16
Ante tanta evidencia de que la reducción del colesterol C-LDL es sumamente beneficioso para la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes en prevención secundaria, las guías de práctica clínica, tanto nacionales como internacionales, proponen diferentes metas terapéuticas, que tienden a ser cada vez más ambiciosas y apuntan al uso de estatinas de alta intensidad en forma sostenida. Así, la Sociedad Argentina de Cardiología propuso en 2018 un valor de meta para pacientes en prevención secundaria de 70 mg/dL. 7 En cambio, un año después, la Sociedad Europea de Cardiología propuso una meta de 55 mg/ dL e, inclusive, aún menor, de 40 mg/dL, en pacientes con dos o más eventos en dos años. 1 En cuanto al uso de iPCSK9, dado el alto costo que presenta su empleo, se buscó identificar un grupo de pacientes de mayor riesgo, que serían los más beneficiados por estas drogas, y así mejorar el balance costo/beneficio. Por lo tanto, su indicación se recomienda en pacientes en prevención secundaria que tienen un valor de colesterol C-LDL mayor de 100 mg/dL, con dosis máxima tolerada de estatinas en combinación con ezetimibe, o con intolerancia claramente documentada. 8
Sin embargo, a pesar de la abundancia de evidencia y de guías exigentes, internacionalmente, el tratamiento hipolipemiante no alcanza en general estos altos estándares. Un estudio de 2008 en Estados Unidos que contó con 15 000 pacientes, demostró que la falta de adherencia a estatinas era del 26%, y que aquellos pacientes no adherentes tenían un mayor riesgo de mortalidad total y cardiovascular. 17 Otro estudio de 2013 de Estados Unidos buscó evaluar las causas detrás de la no adherencia a estatinas. Luego de un análisis multivariado, las variables más relacionadas fueron las mialgias, el no tener seguro médico e, interesantemente, la búsqueda por internet de los pacientes y la mala comunicación con el médico prescriptor. 18 El conocido efecto “nocebo” tiene un impacto extremadamente alto en la adherencia a estatinas. La popularización de la información de que las estatinas causan mialgias causó un aumento brusco del reporte de este efecto adverso, y en distintas series llegó hasta un 15%, cuando, en ensayos aleatorizados, doble ciego, como el HOPE-3, la incidencia apenas superaba el 5%, y era solo un 1% mayor que en el grupo placebo. 19 Otro efecto adverso inicialmente reportado es el deterioro cognitivo por disminución excesiva del LDL. 20 Sin embargo, el estudio EBBINGHAUS 21 no demostró una mayor incidencia de eventos neurocognitivos, utilizando la encuesta CANTAB en pacientes bajo tratamiento con iPCSK9, y un metaanálisis de Cochrane llegó a la misma conclusión en pacientes con estatinas. 22
En cuanto a las limitaciones de nuestro estudio, podemos citar que solo se sumaron pacientes de centros con sistema de residencia de cardiología, adheridos a CONAREC, lo cual puede generar un sesgo a la hora de analizar los datos. La mayoría de los pacientes incluidos se encontraban internados en unidad coronaria y, si bien también se incluyeron pacientes en el contexto ambulatorio, esto tal vez puede afectar la validez externa de los resultados. Otra posible limitación es que el reclutamiento de pacientes se realizó durante meses en los que existía una pandemia en Argentina y en el mundo, por lo cual existe la posibilidad de que esto haya cambiado las características del acceso al tratamiento médico de los pacientes e influenciar así los resultados obtenidos.
En conclusión, hemos observado que, en nuestro país, poco más de la mitad de los pacientes en prevención secundaria se encontraron bajo tratamiento con estatinas de alta intensidad. Consecuentemente, el cumplimiento de las metas terapéuticas es muy bajo, lo cual seguramente impacta de forma directa sobre el riesgo cardiovascular de los pacientes.
El correcto tratamiento hipolipemiante con estatinas de alta intensidad ha demostrado eficacia en este escenario, sin embargo, algunos mitos sobre efectos adversos y otras barreras asociadas, atentan contra el uso apropiado de estos agentes y con el cumplimiento de las metas terapéuticas recomendadas. Por lo tanto, creemos que es fundamental incentivar el uso correcto y sostenido de estatinas de alta intensidad, y el control estricto del colesterol C-LDL.
