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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de COVID-19 causada por el coronavirus SARS-CoV-2, séptimo en su tipo capaz de infectar la raza humana, 1 ha producido hasta la fecha más de 6,4 millones de muertes, con alrededor de 586 millones de casos en el mundo. 2 Las manifestaciones clínicas de la infección por COVID-19 abarcan desde síntomas respiratorios leves hasta afectación pulmonar y sistémica grave. 3 Los factores de riesgo cardiovascular, la edad avanzada y las enfermedades preexistentes han demostrado ser predictores de una peor evolución clínica, mayor admisión a unidades de cuidados intensivos (UCI) y mortalidad. 4) (5 A diferencia de otras infecciones virales respiratorias, la enfermedad por COVID-19 genera en su etapa de convalecencia gran incidencia de síntomas persistentes o secuelas, tanto respiratorias como cardíacas, neurológicas, o de otros órganos. 6 Si bien los reportes de prevalencia de este síndrome conocido como Post-COVID o “long COVID” son muy variables, algunas publicaciones reportaron hasta un 90% de síntomas persistentes hasta 6 meses posteriores a la etapa aguda de la infección. (7) El síndrome post-COVID está definido por el CDC como “signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección por COVID-19, que continúan por más de 4 semanas, y no se explican por otra causa”. 8 Numerosos estudios demostraron su capacidad de producir afección cardiovascular, tanto indirecta como directamente, aunque los mecanismos fisiopatológicos de esta última no son del todo claros. 9 Además de las complicaciones cardiovasculares en la etapa aguda, 10) (11 existe una clara mayor incidencia de injuria cardiovascular en la etapa de convalecencia o post-COVID. 12) (13 Por este motivo, en los últimos dos años las consultas para control post-COVID representaron una porción muy importante de la atención ambulatoria, lo cual obliga al cardiólogo a familiarizarse con esta nueva enfermedad. En un estudio publicado recientemente, nuestro grupo de trabajo demostró una prevalencia de injuria cardíaca post-COVID en nuestro medio del 4,8%. 14 Afortunadamente, desde el inicio de la vacunación masiva para el virus SARS-CoV-2 se ha observado una clara reducción tanto de la mortalidad como de las internaciones en UCI. 15) (16 No obstante, existe muy poca información disponible en la literatura hasta el momento sobre si esta reducción de eventos graves relacionados con la vacunación acompañó una reducción en la prevalencia de daño cardiovascular y de síntomas persistentes en la etapa post-COVID.
OBJETIVOS
El objetivo primario fue analizar la prevalencia de injuria cardíaca mediante ecocardiograma transtorácico (ETT) en la etapa de convalecencia de la infección por COVID-19 y su asociación con la gravedad del cuadro agudo y con los síntomas persistentes post-COVID. Como objetivo secundario se exploró la relación de dicha prevalencia de injuria con el inicio de la campaña de vacunación para COVID-19 en la República Argentina.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio analítico, observacional y prospectivo, desarrollado en un centro ambulatorio de cardiología en la provincia de Buenos Aires, Argentina.
Se incluyeron todos los pacientes consecutivos que consultaron para realizar una evaluación post-COVID, luego de al menos 15 días del alta de la enfermedad aguda. Se excluyeron los pacientes que presentaban otra causa conocida o posible de enfermedad cardíaca: miocardiopatía isquémico-necrótica, hipertrófica, restrictiva o dilatada, valvulopatías graves, o cualquier otra cardiopatía de relevancia.
Se realizó una anamnesis con pesquisa de los factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de relevancia, gravedad de la enfermedad aguda por COVID-19, y presencia de síntomas cardíacos persistentes en la etapa de convalecencia, considerando como tales disnea de esfuerzo, palpitaciones, molestia precordial y/o astenia, no referidos previamente. En todos los pacientes se realizó un ETT, además de un electrocardiograma (ECG) y laboratorio. En pacientes con sintomatología persistente o con hallazgos patológicos en estudios complementarios se recomendó agregar al laboratorio biomarcadores de daño miocárdico e inflamatorios, u otros estudios como ECG Holter de 24 h, prueba de esfuerzo o Resonancia magnética cardíaca (RMC) con gadolinio, acorde a la decisión del médico tratante.
Definiciones operativas
Para el diagnóstico de COVID-19 se utilizó la definición de caso del Ministerio de Salud de la República Argentina. 17
Se consideraron hallazgos compatibles con injuria cardíaca post-COVID a la presencia en el ETT de fracción de eyección del VI (FEVI) ≤52% en hombres o ≤54% en mujeres, trastornos regionales de motilidad parietal, o derrame pericárdico no conocidos previamente.
La infección por COVID-19 se consideró leve cuando se presentaron síntomas, pero sin evidencia de neumonía; moderada en aquellos pacientes con evidencia clínico-radiológica de neumonía con o sin necesidad de internación en sala general, y grave cuando hubo internación en UCI con o sin necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM).
Finalmente, para analizar la relación entre la prevalencia de hallazgos ecocardiográficos y el posible efecto de la vacunación, se consideró la fecha de inicio de la campaña de vacunación en la República Argentina (29/12/2020) como punto de corte para el análisis de los subgrupos pre y post vacunación.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DE), y las variables categóricas como porcentajes. La comparación de datos continuos entre dos grupos se realizó con la prueba de t o con la de Mann- Whitney-Wilcoxon, según la distribución de las variables. El análisis de los datos categóricos se realizó con la prueba de chi cuadrado o el test de Fisher.
La asociación entre la gravedad del COVID-19 y los hallazgos ecocardiográficos patológicos fue evaluada con análisis multivariado, con ajuste por las variables clínicas que en el análisis univariado mostraron diferencias significativas. Los pacientes con cuadros agudos de COVID-19 asintomáticos o leves fueron agrupados en un grupo, y los pacientes con COVID-19 moderados y graves en otro. No se realizó un análisis multivariado para analizar la asociación entre los síntomas persistentes y los hallazgos ecocardiográficos, ya que no hubo diferencias significativas en las variables ecocardiográficas de interés en el univariado.
Se realizó además una comparación de la prevalencia de hallazgos ecocardiográficos antes y después del inicio de la vacunación contra COVID-19 mediante análisis multivariado, nuevamente con ajuste por las variables clínicas que en el univariado resultaron significativas.
Se definió estadísticamente significativo un valor de p <0,05 (prueba de dos colas). Para el análisis estadístico se utilizó el programa STATA 13 (Stata Corp, College Station, TX).
Consideraciones éticas
El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité de ética de la institución. La investigación fue conducida en concordancia con la declaración de Helsinki. Todos los participantes del estudio otorgaron su consentimiento informado para participar del mismo, y su información se mantuvo en anonimato.
RESULTADOS
Se incluyeron los primeros 1000 pacientes que consultaron a nuestro centro de salud desde el 01/09/2020 al 01/09/2021 para realizar una evaluación post-COVID. La edad media fue de 42 ± 13,9 años, 48% fueron hombres. La mediana de tiempo entre el diagnóstico de COVID-19 y la consulta fue de 62 días (rango 16-330 días). Las características de la población se detallan en la Tabla 1. El 3,1% de los pacientes cursó un cuadro agudo de COVID-19 asintomático, 80,2% presentó cuadros leves, 14,8% moderados, y 1,8% graves, con 0,3% con requerimiento de ARM.
Tabla 1 Características basales de la población
| N = 1000 | |
|---|---|
| Edad, años, media (DE) | 42,02 (13,9) |
| Sexo masculino (%) | 48,1 |
| IMC, kg/m2, media (DE) | 26,2 (5) |
| Colesterol total, mg/dl, media (DE) | 194 (38,1) |
| Colesterol LDL, mg/dl, media (DE) | 116 (33,1) |
| Colesterol HDL, mg/dl, media (DE) | 54 (14,7) |
| TA sistólica, mmHg, media (DE) | 121 (14,9) |
| TA diastólica, mmHg, media (DE) | 73 (9,5) |
| Hipertensión arterial (%) | 18,7 |
| Diabetes (%) | 5,3 |
| Dislipidemia (%) | 21,1 |
| Tabaquismo activo (%) | 6,7 |
| Extabaquismo (%) | 10,3 |
| Obesidad (IMC >30) (%) | 16,8 |
| Uso de IECA/ARA II (%) | 10 |
| Uso de Aspirina (%) | 2,8 |
ARA II : Antagonistas de receptor de angiotensina II; DE: desviación estándar; IECA :Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; IMC : índice de masa corporal; TA : tensión arterial.
Treinta y nueve pacientes (3,9%) presentaron hallazgos patológicos en el ETT compatibles con injuria post-COVID, incluyendo disfunción ventricular izquierda (2,8%), derrame pericárdico (0,5%) y trastorno de motilidad parietal (0,6%), no conocidos previamente. Los pacientes que padecieron cuadros de COVID-19 agudo moderados o graves presentaron mayor prevalencia de trastornos de motilidad parietal (2,9% versus 0,3%, p = 0,001) y derrame pericárdico (2,9% versus 0,14%, p = 0,001) en comparación con aquellos con cuadros asintomáticos o leves (Figura 1), y esta asociación se mantuvo en el análisis multivariado al ajustar por factores de riesgo (diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial e índice de masa corporal) y edad (OR 6,7; IC95% 1,05-42,2, p = 0,04 y OR 25,1; IC95% 2,1-304,9, p = 0,01 respectivamente). Los datos clínicos y ecocardiográficos más relevantes en cada grupo se detallan en la Tabla 2.
Fig. 1 Prevalencia de hallazgos ecocardiográficos de injuria cardíaca. A) En relación con la gravedad del cuadro agudo. B) En relación a los síntomas persistentes post COVID-19.
Tabla 2 Hallazgos clínicos y ecocardiográficos según la gravedad de la infección aguda por COVID-19
| COVID asintomático-leve | COVID moderado-grave | p | |
|---|---|---|---|
| (N = 804) | (N = 196) | ||
| Edad, años, media (DE) | 40,1 (13,7) | 47,9 (13,9) | <0,001 |
| Sexo masculino (%) | 53 | 46 | 0,13 |
| IMC, media (DE) | 25,8 (4,8) | 28,7 (5,4) | <0,001 |
| Hipertensión Arterial (%) | 15,4 | 34,4 | <0,001 |
| Tabaquismo (%) | 7,1 | 3,7 | 0,3 |
| Diabetes (%) | 4,3 | 11,7 | 0,001 |
| Dislipidemia (%) | 18,4 | 35 | <0,001 |
| ECOCARDIOGRAFICOS | |||
| DD VI, mm, media (DE) | 46,0 (4,8) | 46,4 (4,7) | 0,370 |
| DS VI, mm, media (DE) | 27,8 (4,5) | 27,6 (4,9) | 0,621 |
| Fracción acortamiento, media (DE) | 0,40 (0,07) | 0,41 (0,08) | 0,131 |
| Septum, mm, media (DE) | 9,0 (1,6) | 10,0 (1,8) | <0,005 |
| Pared posterior, mm, media (DE) | 8,2 (1,3) | 8,6 (1,3) | 0,002 |
| Área aurícula izquierda, cm2, media (DE) | 16,8 (3,3) | 17,8 (3,2) | <0,005 |
| Fracción de eyección, %, media (DE) | 63,9 (5,4) | 64,0 (6,5) | 0,826 |
| Onda E mitral, m/s, media (DE) | 0,81 (0,19) | 0,71 (0,20) | <0,005 |
| Onda A mitral, m/s, media (DE) | 0,59 (0,16) | 0,69 (0,19) | <0,005 |
| S´ septal, cm/s, media (DE) | 9,8 (2,3) | 9,5 (1,5) | 0,387 |
| e´ septal, cm/s, media (DE) | 12,4 (3,7) | 10,8 (2,9) | <0,005 |
| a´ septal, cm/s, media (DE) | 9,2 (2,8) | 10,0 (2,7) | 0,064 |
| S´ lateral, cm/s, media (DE) | 11,8 (2,9) | 12,1 (2,6) | 0,534 |
| S´ anterior, cm/s, media (DE) | 10,7 (2,2) | 11,9 (2,6) | 0,021 |
| S´ inferior, cm/s, media (DE) | 9,8 (1,8) | 10,6 (1,7) | 0,075 |
| Relación E/e´, media (DE) | 7,2 (2,3) | 7,0 (2,5) | 0,561 |
| S´ del VD, cm/s, media (DE) | 14,4 (3,0) | 14,5 (2,8) | 0,761 |
| TAPSE, mm, media (DE) | 25,5 (3,7) | 24,6 (3,9) | 0,131 |
| DD VD, mm, media (DE) | 24,1 (5,2) | 24,1 (3,8) | 0,964 |
| Presión sistólica pulmonar, mm Hg, media (DE) | 21,2 (5,3) | 23,3 (5,0) | 0,006 |
| Índice de TEI del VD, media (DE) | 0,41 (0,06) | 0,48 (0,04) | 0,055 |
| FAC de área del VD, media (DE) | 0,48 (0,06) | 0,47 (0,06) | 0,501 |
| Insuficiencia aórtica, %, (n) | 5,3 (42) | 8,6 (16) | 0,238 |
| Insuficiencia mitral, %, (n) | 32,6 (262) | 41,7 (81) | 0,173 |
| Disfunción diastólica del VI, %, (n) | 4,08 (28) | 6,5 (9) | 0,202 |
| Derrame pericárdico, % (n) | 0,14 (1) | 2,9 (4) | 0,001 |
| Disfunción sistólica de VI, % (n) | 3,2 (22) | 4,3 (6) | 0,494 |
| Trastornos de motilidad parietal, %, (n) | 0,3 (2) | 2,9 (4) | 0,001 |
DD: diámetro diastólico; DS: diámetro sistólico; FAC: cambio de área fraccional; IMC: índice de masa corporal; TAPSE: excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.
El 19,3% de los pacientes refería síntomas persistentes al momento del control post-COVID, palpitaciones el 4,2%, disnea el 9,3%, astenia el 10,8% y molestia precordial el 2,7%. En los pacientes con sintomatología persistente post-COVID se observó mayor evidencia de disfunción ventricular izquierda (8,3% vs 2,4%, p<0,005) (Figura 1); no obstante, dicha asociación perdió significancia en el análisis multivariado.
Finalmente, respecto a la relación de la injuria cardíaca con el inicio de la vacunación, los 330 pacientes que se realizaron estudios post-COVID previamente al inicio de la campaña presentaron mayor prevalencia de hallazgos patológicos en el ETT que los 670 pacientes luego de esta fecha, (6,3% vs 2,7%, p = 0,006). Esta relación se mantuvo en el análisis multivariado (OR 0,35; IC95% 0,17-0,69) ajustado por edad, sexo y factores de riesgo cardiovascular (Figura 2).
DISCUSIÓN
El tropismo del virus SARS-COV-2 por el aparato cardiovascular fue ampliamente demostrado. 9) (10) (11) (12) (18) (19 Los mecanismos más descriptos son la citotoxicidad directa mediada por virus, la down-regulation de los receptores ACE 2, la hipercoagulabilidad, el daño endotelial y la inflamación inmunomediada, que pueden dar como resultado insuficiencia cardíaca, miocarditis, pericarditis, infartos secundarios a trombosis o hipoxia, disfunción autonómica, arritmias, entre otros. 20) (21 Estas manifestaciones cardiovasculares pueden ocurrir en la etapa aguda de la enfermedad o durante la fase de convalecencia post-COVID. Si bien los mecanismos y factores de riesgo para desarrollar la primera se encuentran más estudiados, por el contrario, aún no es claro qué pacientes son los que presentan mayor riesgo de desarrollar injuria cardíaca en la etapa de convalecencia, y por lo tanto, a quiénes se debe evaluar de forma más exhaustiva. Estudios iniciales demostraron posiblemente una sobrevalorada incidencia de compromiso cardiovascular post-COVID, con algunos reportes de hasta 78% de hallazgos en la RMC de control. 22 Más de dos años de experiencia y una clara menor prevalencia en la práctica diaria pusieron en discusión estos resultados iniciales. Estudios más recientes, como la revisión sistemática de Barssoum et al, han demostrado una prevalencia mucho menor de hallazgos patológicos, alrededor del 3 al 5%, y no siempre de carácter específico para miocarditis. 23 Estos resultados son similares a los hallados por nuestro grupo, tanto en el primer estudio previo al inicio de la campaña de vacunación (4,8% de injuria cardíaca) 14 como en este trabajo, donde el 3,9% de los pacientes presentaron hallazgos de injuria cardíaca, más frecuente en pacientes que cursaron cuadros agudos de COVID-19 más graves, independientemente de las características basales y del riesgo cardiovascular del paciente.
Por otro lado, si bien el 19,3% de los pacientes refirieron síntomas persistentes al momento de la consulta post-COVID, los mismos no guardan relación con la evidencia de injuria en el análisis multivariado. Esto plasma una de las principales dificultades a la hora de evaluar un paciente en el consultorio, ya que no existe una clara asociación entre la clínica y los hallazgos patológicos en estudios por imágenes. La definición del síndrome post-COVID justamente refiere a la persistencia de síntomas incluso independientemente de la evidencia de daño de órgano. 8 Se desconocen los mecanismos por los cuales se prolonga la recuperación en algunos pacientes, pero se sabe que esto no necesariamente guarda relación con la gravedad del cuadro inicial, sino principalmente con los factores de riesgo cardiovascular del paciente, el sexo y la edad, entre otros. 24) (25 Esto condice con los hallazgos de nuestro
estudio, en el cual pese a que el 83% de los cuadros de COVID iniciales fueron asintomáticos o leves, en contraste un alto porcentaje de pacientes refirió síntomas persistentes. Algunos de los mecanismos postulados son la viremia persistente debida a una respuesta de anticuerpos débil, recaída o reinfección viral, reacciones inflamatorias e inmunes, el desacondicionamiento, y el estrés postraumático. 24
La mayoría de los estudios publicados que utilizaron ETT para la evaluación de los pacientes postCOVID consideraron la etapa aguda de la enfermedad, o el seguimiento al alta de pacientes graves. En este contexto, un estudio a gran escala que evalúe de forma rutinaria y sin sesgos de selección a pacientes post-COVID mediante una herramienta mucho más disponible y menos costosa en la práctica clínica que la RMC, como es el ETT, resulta imperioso. 26 Si bien su sensibilidad es inferior, una publicación reportó que las alteraciones en el ETT resultan una de las mejores herramientas para seleccionar los pacientes que tendrán compromiso cardíaco en la RMC, con un OR de 37. 27 En nuestro estudio el ETT permitió, en el marco de una enfermedad con alta tasa de síntomas persistentes, identificar a aquellos que hay que investigar más profundamente, y con quienes ser más cautelosos al momento del reinicio de la actividad física intensa.
No obstante, si bien las sociedades científicas aún recomiendan realizar una evaluación clínica, electrocardiograma y ecocardiograma en la consulta ambulatoria post-COVID, 28) (29 actualmente es discutida la necesidad de continuar realizando estudios por imágenes de rutina, principalmente en el contexto de una aparente reducción de la prevalencia de compromiso cardíaco en los últimos meses, debido entre otros factores a la vacunación, la aparición de cepas menos virulentas, y el desarrollo de inmunidad natural. En nuestro estudio, los pacientes que se realizaron estudios de control post-COVID previamente al inicio de la campaña de vacunación presentaron mayor prevalencia de compromiso en el ecocardiograma, en comparación con los pacientes luego de esta fecha, y esta relación resulta independiente de otras características basales. Una revisión sistemática reciente, aunque con gran heterogeneidad, demostró una relación positiva entre la vacunación y la reducción de la prevalencia de síntomas post-COVID. 30 No obstante, otros estudios reportan ausencia de relación e incluso aumento de los síntomas luego de la vacunación. 31) (32 Por otro lado, un estudio retrospectivo multicéntrico a gran escala concluyó que la vacunación para COVID-19 resulta en una reducción de “eventos nuevos cardiovasculares”, refiriéndose a cualquier tipo de patología cardíaca, ya sea infarto o hipertensión, así como diabetes, enfermedad tiroidea, entre otros. 33 A nuestro entender, ningún estudio a la fecha ha relacionado directamente la vacunación con una reducción de hallazgos de injuria cardíaca por imágenes, que como fue señalado previamente, no guarda estricta relación con la presencia de síntomas. Finalmente, existe incluso cierta evidencia en el mundo real de miocarditis secundaria a la propia vacunación, pese a que este no fue un evento adverso reportado en los estudios randomizados pivotales de las vacunas respectivas. 34) (35) (36) (37 Estudios a gran escala han demostrado ya que la incidencia de miopericarditis secundaria a la infección por COVID-19 resulta más alta que la secundaria a la vacunación, 38 por lo que se entiende que los beneficios de esta exceden ampliamente a los riesgos.
Este es el primer estudio en nuestro medio en evaluar mediante ecocardiograma la relación de la injuria cardíaca post-COVID en el ámbito ambulatorio con la gravedad del cuadro agudo, los síntomas persistentes, y la vacunación.
Limitaciones
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar, dado el diseño observacional de nuestra investigación, sesgos y factores confundidores podrían estar presentes. En segundo lugar, por las características socioeconómicas de la población que acude habitualmente a nuestro centro, los pacientes podrían tener un mejor y más estrecho control de su salud, lo cual podría contribuir a seleccionar una población menos enferma.
Finalmente, cabe resaltar que, si bien elegimos como punto de corte para comparar los grupos pre y post vacunación a la fecha de inicio de la campaña de vacunación en Argentina con el fin de evitar incluir pacientes vacunados, aunque sea con una dosis en el grupo de no vacunados, es esperable que muchos de los pacientes del grupo vacunados no cuenten con lo que se entiende como un esquema de vacunación completo al momento del estudio. Asimismo, si bien el número es muy bajo, algunos pacientes que se enrolaron en protocolos de investigación de vacunas, los cuales recibieron alguna dosis antes del inicio de la campaña nacional, podrían ser erróneamente incluidos en el grupo de no vacunados.
CONCLUSIONES
La prevalencia de injuria cardíaca evaluada mediante ecocardiograma luego de la infección por COVID-19 fue de 3,9%. Se observó una asociación significativa entre cuadros iniciales de mayor gravedad y hallazgos de injuria, no así con los síntomas persistentes post-COVID. Los pacientes que consultaron luego del inicio de la campaña de vacunación presentaron menos prevalencia de injuria cardíaca en comparación con los pacientes de la primera ola pre vacunación. Esto podría implicar que realizar de manera rutinaria un ecocardiograma luego de la infección por COVID-19 es la mejor manera de seguir a estos pacientes para detectar compromiso cardíaco, independientemente de los síntomas, y particularmente en aquellos que presentaron cuadros agudos de mayor gravedad y no se encuentran vacunados.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
(Véanse formularios de conflicto de intereses de los autores en la web/Material suplementario).
