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Una niña de 7 años se desplomó mientras corría por la playa. Su madre le realizó maniobras básicas de reanimación cardiopulmonar; fue trasladada a un hospital, donde según el informe médico ingresó sin vida.
Un mes después, los padres, una joven pareja no consanguínea que además tiene un hijo sano de 8 meses, consultaron a Cardiogenómica y a la Clínica de Cardiología Genómica de la Unidad de Arritmias y Electrofisiología Pediátrica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
La niña había nacido a término sin complicaciones, y no tenía antecedentes de hospitalizaciones, cirugías, enfermedades graves o problemas médicos crónicos. No tomaba ninguna medicación. Un año antes del episodio, le realizaron un examen cardiovascular predeportivo que incluyó un electrocardiograma que fue normal.
Cuando una persona joven (menor de 35 años) y aparentemente sana presenta una muerte súbita e inesperada, la autopsia revela que las causas cardiovasculares son las más frecuentes (70-80%), siendo la miocardiopatía hipertrófica (36%), las anomalías de implante de las arterias coronarias (17%), las miocarditis (6%) y la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (4%) las más importantes. Hasta en un 30% la autopsia se considera “negativa” cuando el corazón es estructural e histopatológicamente normal, no se identifican otras causas de muerte extracardíacas y el examen toxicológico es negativo; a estos casos se los denomina “síndrome de muerte súbita arrítmica”. 1
Como la muerte se produjo en vía pública, se realizó una autopsia completa por orden judicial, que fue “negativa”. Se conservaron muestras de tejido fijadas en parafina, y una muestra de sangre venosa periférica en un tubo con EDTA en un refrigerador, no congelada.
Tras una consulta de asesoramiento genético en cardiología con la comprensión y el consentimiento escrito de los padres, recuperamos la muestra de sangre para realizar un estudio genético (EG) posmortem, o autopsia molecular.
Solicitamos un panel completo para arritmias y miocardiopatías. (Figura 1).
El EG posmortem fue realizado mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Se identificaron una variante probablemente patogénica en el gen CALM1 (Calmodulina) que se confirmó mediante secuenciación por Sanger, y tres variantes de significado incierto en tres genes diferentes: EYA4 (Eyes Absent 4, un coactivador transcripcional y fosfatasa), MYH11(cadena pesada de miosina del músculo liso) y MYPN (miopaladina) (Figura 2).
Nuestro equipo de cardiología genómica definió la variante clasificada como probablemente patogénica en CALM1 como la única relevante y relacionada con la muerte súbita arrítmica de la niña por lo siguiente:
Variante en CALM1, exon 5, c.293A>G (p.N98S) heterocigota
El gen CALM1 está situado en el brazo largo del cromosoma 14q32.11. Otros dos genes homólogos (CALM2 y CALM3) están presentes en el genoma humano y parecen tener una función similar.
Este gen codifica una proteína llamada Calmodulina, uno de los principales sensores de las concentraciones del calcio intracelular y que, de acuerdo con las variaciones del mismo interactúa con un gran número de enzimas, canales iónicos y otras proteínas modulando su función, lo que se conoce como “calmodulación”. Una de sus interacciones más importantes es regular la función de algunos de los canales iónicos cardíacos, incluidos el canal de calcio regulado por voltaje que da lugar a las corrientes de calcio de tipo L (CaV1.2; CACNA1C), el canal de sodio cardíaco (NaV1.5; SCN5A) y la isoforma 2 del receptor de rianodina (RyR2).
En la muestra analizada se encontró un cambio en la secuencia de ADN del gen CALM1 en el exón 5 mediante el cual el nucleótido Adenina es reemplazado por el nucleótido Guanina en la posición correspondiente al nucleótido 293 (c.293A>G). Esta variación en la secuencia del ADN, implica un cambio en la proteína sintetizada, en el cual el aminoácido Asparagina (P) es sustituido por el aminoácido Serina (S) en el codón 98 de la proteína CALM1 (p.N98S).
Este tipo de cambio genético se denomina de “sentido erróneo” o “cambio de sentido”: son cambios de un solo nucleótido a nivel del ADN, que resultan
en una alteración de un solo aminoácido a nivel de la proteína.
La posición que ocupa en la proteína calmodulina el aminoácido Asparagina en el codón 98 está altamente conservada en humanos y en las especies de vertebrados relacionados, es decir, que en esa posición de la proteína siempre se observa Asparagina evolutivamente.
Es más, la proteína CALM1 tiene una secuencia de aminoácidos completamente conservada en todos los vertebrados. Dado este grado de conservación, durante mucho tiempo se pensó que las mutaciones en CALM1 eran incompatibles con la vida. 2
Entre los aminoácidos Asparagina y Serina existen diferencias fisicoquímicas moderadas.
Esta variante no está presente en las bases de datos de población de control étnicamente similares (1000Genomas sin frecuencia reportada).
Esta misma variante se encontró en un paciente con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) 3
El análisis de la estructura interna de la proteína CALM1 y los estudios funcionales experimentales han demostrado que esta variante de sentido erróneo atenuaría la unión al calcio de dicha proteína 4
De los 14 algoritmos computacionales desarrollados para predecir el efecto de este cambio genético en la estructura y función de la proteína, diez predicen que esta variante es patogénica y 4 benigna (Fuente: VarSome).
La paciente era portadora heterocigota de esta variante, lo cual significa que el cambio genético estaba presente en solo uno de los cromosomas (materno o paterno) mientras que el otro tenía una copia normal del gen CALM1.
Para evaluar el riesgo familiar recomendamos realizar un EG buscando la presencia o ausencia de la variante que asumimos como patogénica en CALM1 en los padres de la niña (estudio genético en cascada familiar). Ninguno de ellos es portador de este cambio genético.
Las guías actuales recomiendan que se realice un EG postmortem, “autopsia molecular”, a las víctimas jóvenes de muerte súbita en las que la autopsia sea negativa y se sospeche una arritmia. 5 A pesar de los consensos y la evidencia, los EG postmortem siguen sin incluirse de forma rutinaria.
Las mutaciones en CALM1 se han asociado con CPVT de herencia autosómica dominante y al síndrome de QT largo. 6
Sabemos por experiencia personal y por datos de la literatura que más del 50% de las mutaciones en CALM1 que causan CPVT son “de novo” (no heredadas de los progenitores).
En la consulta de asesoramiento post-EG, informamos a la familia que el riesgo para ellos, su hijo menor y el riesgo de recurrencia en futuros embarazos de presentar un cuadro similar es el mismo que el de la población general (casi cero).
Seis años después, la familia está muy bien, tienen otra hija con examen cardiovascular electrocardiograma y ecocardiograma normales.
La autopsia molecular es una poderosa herramienta para establecer un diagnóstico genético cuando la autopsia tradicional no es concluyente. La adecuada conservación de una muestra de sangre venosa en EDTA durante la autopsia permitió la identificación de la causa genética, y no sólo proporcionó a la familia una respuesta que permitió entender lo que le había ocurrido a su hija, sino que también nos ayudó como equipo médico a realizar una evaluación óptima del riesgo de recurrencia familiar a través del EG en cascada de los familiares supervivientes.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
(Véanse formularios de conflicto de intereses de los autores en la web/Material suplementario).
Consideraciones éticas No aplican.
